Leon, scusa il ritardo, ma non sono riuscita a riprendere in mano l'articolo di Poli fino ad oggi. Ricapitolando:
- (1) L'HDAC4 è differente dalle altre HDAC? In particolare, viene inibita da HDACi tipo VPA o SAHA?
(2) Riattivare il provirus dell'HIV dalle cellule latentemente infette mediante inibizione dell'HDAC4 può comportare la riattivazione di qualche altra bestiàccia (*), tipo retrovirus esogeni che si sono integrati nel nostro DNA generazioni e generazioni fa?
Come ricordavi, la grande famiglia delle iston-deacetilasi comprende quattro classi:
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I (HDAC 1, 2, 3 e 8);
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IIa (HDAC 4, 5, 7 e 9);
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IIb (HDAC 6 e 10);
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IV (HDAC 11).
A parte stanno le due HDAC di classe
III, che vengono chiamate
sirtuine e, a differenza di tutti gli altri enzimi della famiglia, non sono zinco-dipendenti.
Per chi desiderasse approfondire le differenze fra questi enzimi, Poli cita una bella review uscita pochi anni fa e dedicata espressamente a spiegare i loro diversi ruoli nella fisiologia umana e le loro implicazioni - a livello sia di patologia, sia di terapia - studiati a partire da modelli di topi privi delle singole HDAC:
The many roles of histone deacetylases in development and physiology: implications for disease and therapy.
Per esempio, la
HDAC4 ha un ruolo centrale nella formazione dello scheletro e si è visto che i topini umanizzati nati senza
gene per la HDAC4 muoiono nella prima settimana di vita, per una sorta di “eccesso di ossa”. D’altra parte, se la HDAC4 è sovra-espressa, di ossa non se ne formano.
Ma questo stesso enzima si esprime anche nel cervello, nel cuore e nelle cartilagini (nei
condrociti).
Invece, per rimanere nella stessa classe IIa, le HDAC 5 e 9 contribuiscono alla crescita e al funzionamento del cuore.
Da quanto scrive Poli nel suo articolo, si ritiene in generale che questa classe IIa di HDAC non eserciti una sua propria attività di acetilazione istonica, ma controlli la trascrizione dei geni o agendo come
”impalcature” per i complessi che contengono HDAC di classe I, che sono attive dal punto di vista catalitico, oppure interagendo con le
nucleoporine e così modificando il legame fra cromatina e membrana nucleare.
Tuttavia, dalla ricerca di Poli emerge che la sottoregolazione di HDAC della I classe non riproduce l’inattivazione dell’HDAC4. Di qui l’ipotesi di Poli che l’HDAC4 abbia una sua propria attività catalitica, che permetta di mantenere il silenziamento dei transgeni.
C’è però una possibilità alternativa, che Poli ritiene più probabile: che l’inibizione farmacologica dell’HDAC4 comporti l’effettivo dislocamento di
interattori.
Quindi, se non sto fraintendendo tutto, mi par di capire che la risposta alla prima parte della tua domanda sia:
- - sì, per quanto la sua azione sia ancora compresa solo parzialmente, l’HDAC4 è diversa dagli altri enzimi di questa grande famiglia.
Quanto alla seconda parte,
il SAHA è un panHDACi, cioè inibisce tutte le iston-deacetilasi, quindi anche l’HDAC4; invece il
VPA inibisce solo quelle della classe I.
Nella ricerca di Poli, per inibire l’HDAC4 è stato utilizzato l’
MC1568, che è un inibitore selettivo della classe II delle HDAC.
Questo ha comportato un aumento significativo dell’HIV-1 mRNA in tutte le fasi dell’esperimento, con un picco di un aumento di 60 volte dopo 24 ore di incubazione.
Dal momento che la cinetica dell’accumulazione di RNA virale indotta da questo inibitore dell’HDAC4 è stata simile a quella osservata quando l’HDAC4 è stata sotto-regolata togliendole amminoacidi, questo ha confermato l’ipotesi che questi due percorsi siano in forte correlazione.
Risultati simili sono stati ottenuti usando l’
MC1575, che è un altro inibitore delle HDAC di classe II.
Veniamo alla seconda domanda.
La classe II delle HDAC, e in particolare la HDAC4, svolge un ruolo cruciale nel mantenimento del silenziamento dei transgeni esogeni, così come del provirus dell’HIV. Ne segue che, se si provoca deprivazione proteica o si inibisce l’HDAC4, si attiva un processo che può portare alla trascrizione dei transgeni e del DNA virale silenziati.
Quindi temo che la risposta alla seconda domanda sia
- - sì, se si riattiva l’HIV latente mediante inibizione dell’HDAC4, il rischio di risvegliare qualche “strange thing”- o HERVs - c’è. D'altra parte, come spiegato nell'articolo di Poli e come spero di aver fatto capire nel mio messaggio precedente, in questo sta anche l'utilità della procedura.
A parzialissima consolazione, vorrei ricordarti che molte di queste “strange things” sono integrate nel nostro genoma da così tanto tempo da avere non solo perso la capacità di farci male, ma anzi da essere divenute parte fondamentale di noi e dei nostri processi fisiologici (vedi un bellissimo recente post su
Discover Magazine di quell’ottimo divulgatore che è Carl Zimmer -
We Are Viral From the Beginning – in cui si spiega come, senza “strange things”, niente placenta, quindi niente embrioni, quindi niente “noi”).
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(*) Caro Uffa, aver imposto una censura automatica su un temine innocente quale BESTIÀCCIA fa di te una bestiàccia peggiore di ogni immaginabile HERV.