PEP005 e JQ1 contro la latenza di HIV

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Keanu
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PEP005 e JQ1 contro la latenza di HIV

Messaggio da Keanu » giovedì 30 luglio 2015, 23:03

I ricercatori della UC Davis hanno individuato un composto che attiva HIV latente, offrendo la possibilità allettante che il virus può essere espulso dai serbatoi silenziosi e completamente curato. Ancora meglio, il composto (PEP005) è già stato approvato dalla FDA. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista PLoS Pathogens.
"Siamo entusiasti di aver identificato un eccellente candidato per la riattivazione di HIV e la sua eradicazione, che è stato già approvato e viene utilizzato nei pazienti", ha detto l'autore Satya Dandekar, che presiede il Dipartimento di Microbiologia Medica e Immunologia. "Questa molecola ha un grande potenziale per avanzare in studi traslazionali e clinici."
"Abbiamo fatto grandi progressi, ma alla fine della giornata si hanno ancora più di 30 milioni di persone in giro con l'HIV", ha detto Dandekar. "Senza la terapia, il virus può tornare allo stesso livello minaccioso per i pazienti. Sradicare HIV è estremamente critico."
Eradicazione significa attivare virus latente e distruggerlo, una strategia chiamata "colpisci e uccidi." I ricercatori di tutto il mondo hanno lavorato su questo approccio, ma trovare i composti giusti è stato impegnativo. Una molecola di successo deve proprio avere come bersaglio proteine ​​associate con una latenza di HIV senza stimolare eccessivamente il sistema immunitario o arbitrariamente l'attivazione dell'interruttore(?) di proteine, come NF-kB. In entrambi i casi il risultato può generare gravi effetti collaterali.
Il team UC Davis potrebbe esserci riuscito con PEP005, il principio attivo del farmaco anti-cancro Picato che FDA ha approvato , il quale ha aumentato l' attivazione di HIV nei campioni di sangue di pazienti e ha dimostrato bassa tossicità.
Tuttavia, l'HIV è un virus complicato e, come i ricercatori clinici hanno sperimentato con la HAART, deve essere trattato attraverso molteplici mezzi. Oltre a PEP005, i ricercatori hanno testato altri composti capaci di riattivare HIV attraverso diverse vie. Questo faticoso processo ha individuato un'altra molecola, JQ1, che lavora in sinergia con PEP005 per massimizzare l'attivazione di HIV. PEP005 quando combinato con JQ1 aumentata attivazione HIV fino a 15 volte.
Anche se questi risultati sono promettenti, i ricercatori sono consapevoli che lo "shock" funziona solo quando è seguito dal "kill".
"In primo luogo, abbiamo bisogno di identificare la migliore combinazione di agenti anti-latenza", ha detto Dandekar. «Poi, dobbiamo aiutare i pazienti a cancellare queste cellule riattivate. Riattivare il virus HIV dalla latenza non sarà sufficiente."
Dandekar rileva che molti pazienti affetti da HIV che ricevono una terapia HAART presentano risposte immunitarie robuste, che andrà un lungo cammino verso la compensazione il virus. Crede anche vaccini contro l'HIV in fase di sviluppo potrebbero offrire ai pazienti un vantaggio supplementare. Anche un vaccino che non è al 100 per cento efficace nel prevenire la trasmissione potrebbe aumentare la capacità del paziente di distruggere il virus riattivato.
Tuttavia, identificando PEP005 e JQ1 come potenti HIV-attivatori è un passo fondamentale nella giusta direzione.
"E 'davvero entusiasmante che la molecola Picato è già approvata e possa essere utilizzata nei pazienti", ha detto Dandekar. "Oltre ad essere molto efficace nel riattivare HIV, funziona anche perfettamente con altri agenti di riattivazione di latenza, è meno citotossico e non causa una maggiore risposta immunitaria."

Nota personale: Cara Dandekar, non entusiasmarti troppo, sei ancora alla fase in vitro. Vediamo ex vivo che succede prima di sparare i fuochi d'artificio?



Dora
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Re: PEP005 e JQ1 contro la latenza di HIV

Messaggio da Dora » venerdì 31 luglio 2015, 6:38

Keanu ha scritto:Nota personale: Cara Dandekar, non entusiasmarti troppo, sei ancora alla fase in vitro. Vediamo ex vivo che succede prima di sparare i fuochi d'artificio?
Keanu, a me pare che Satya Dandekar sia stata molto sobria nel parlare della sua ricerca. Temo che siamo abituati a vedere tali e tante esagerazioni nei comunicati stampa che la nostra soglia di sensibilità si è abbassata un po' troppo.
Non ho ancora letto l'articolo su PLoS PATHOGENS (che non è PLoS ONE che prende la qualunque) e devo rimandare ogni discorso a dopo le vacanze. Però vorrei ricordarvi che
  • - le due sostanze usate in sinergia - Ingenol mebutato e JQ1 - sono, fra i nuovi composti antilatenza, fra quelli considerati più interessanti;
    - mettere insieme due o più sostanze, che sfruttino meccanismi diversi (in questo caso, la stimolazione del meccanismo dell'NF-kB e la regolazione del P-TEFb) per riattivare la trascrizione del virus latente, è considerata al momento la via obbligata per potere almeno sperare nell'eradicazione;
    - sarà interessante vedere se nell'articolo si mettono a confronto sullo stesso modello di latenza i risultati della riattivazione di HIV con PEP005 e JQ1 e quelli con altre combinazioni di sostanze antilatenza - altrimenti speriamo che questo confronto lo faccia presto qualcun altro;
    - Dandekar è comunque uno degli scienziati al top nella ricerca di una cura dell'infezione da HIV.

Per chi avesse voglia di vederselo, l'articolo è questo: Synergistic Reactivation of Latent HIV Expression by Ingenol-3-Angelate, PEP005, Targeted NF-kB Signaling in Combination with JQ1 Induced p-TEFb Activation.



Keanu
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Re: PEP005 e JQ1 contro la latenza di HIV

Messaggio da Keanu » venerdì 31 luglio 2015, 10:21

Dora ha scritto:Keanu, a me pare che Satya Dandekar sia stata molto sobria nel parlare della sua ricerca. Temo che siamo abituati a vedere tali e tante esagerazioni nei comunicati stampa che la nostra soglia di sensibilità si è abbassata un po' troppo.
Dora non mi riferisco a lei, non metto in dubbio la sua professionalità, e, sfiducia a parte spesso creata dalla stampa, mi riferisco alle tante delusioni che si sono collezionate ex vivo, quando invece in vitro le cose andavano benissimo.
  • - le due sostanze usate in sinergia - Ingenol mebutato e JQ1 - sono, fra i nuovi composti antilatenza, fra quelli considerati più interessanti;
    - mettere insieme due o più sostanze, che sfruttino meccanismi diversi (in questo caso, la stimolazione del meccanismo dell'NF-kB e la regolazione del P-TEFb) per riattivare la trascrizione del virus latente, è considerata al momento la via obbligata per potere almeno sperare nell'eradicazione;
    - sarà interessante vedere se nell'articolo si mettono a confronto sullo stesso modello di latenza i risultati della riattivazione di HIV con PEP005 e JQ1 e quelli con altre combinazioni di sostanze antilatenza - altrimenti speriamo che questo confronto lo faccia presto qualcun altro;
Stando a quel che dice la Dandekar, le sostanze antilatenza non basteranno,ma si dovrà trovare un modo per eliminare le cellule latentemente infette. Mi spieghi una cosa Dora? Le sostanze anti-latenza stimolano con meccanismi diversi l'HIV quiescente ad uscire dalla cellula infetta e l'espulsione provocherebbe la morte della cellula stessa grazie agli effetti citotossici del virus? E' questo il meccanismo? E se la cellula non muore così si dovrà provocare apoptosi cellulare in altro modo?



Dora
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Re: PEP005 e JQ1 contro la latenza di HIV

Messaggio da Dora » venerdì 31 luglio 2015, 12:17

Keanu ha scritto:Le sostanze anti-latenza stimolano con meccanismi diversi l'HIV quiescente ad uscire dalla cellula infetta e l'espulsione provocherebbe la morte della cellula stessa grazie agli effetti citotossici del virus? E' questo il meccanismo? E se la cellula non muore così si dovrà provocare apoptosi cellulare in altro modo?
No. Una volta che il virus ha inserito il suo genoma nel genoma della cellula, ci resta - a meno che con qualche tecnica supersofisticata di ingegneria genetica (vedi CRISPR o Ricombinasi Tre) tu riesca a distruggere i suoi geni, lasciando intatti tutti quelli circostanti.
Le sostanze anti-latenza spingono il virus latente a ricominciare a trascriversi. Ma dato che non riattivano la cellula quiescente, perché altrimenti avresti una produzione di citochine infiammatorie enorme, che intossicherebbe l'organismo intero, la cellula infetta non muore, ma diventa una fabbrica di virus.
Ecco perché si deve trovare il modo di far morire quella cellula, che continua per un tempo indefinito ad essere quiescente, ma al tempo stesso produce virioni che reinnescano cicli di infezione.


Leggete questo altro articolo, uscito su PLoS PATHOGENS insieme a quello della UC Davis. Permette di valutare meglio il lavoro di Dandekar e colleghi:
Poi, se volete, ne parliamo quando torno dalle vacanze.



skydrake
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Re: PEP005 e JQ1 contro la latenza di HIV

Messaggio da skydrake » venerdì 31 luglio 2015, 22:18

Ne parla anche la BBC, tra l'altro pubblicando l'articolo quasi in cima nella sua Home page:
http://www.bbc.com/news/health-33720325



Keanu
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Re: PEP005 e JQ1 contro la latenza di HIV

Messaggio da Keanu » venerdì 31 luglio 2015, 22:49

Dora ha scritto:No. Una volta che il virus ha inserito il suo genoma nel genoma della cellula, ci resta - a meno che con qualche tecnica supersofisticata di ingegneria genetica (vedi CRISPR o Ricombinasi Tre) tu riesca a distruggere i suoi geni, lasciando intatti tutti quelli circostanti.
Le sostanze anti-latenza spingono il virus latente a ricominciare a trascriversi. Ma dato che non riattivano la cellula quiescente, perché altrimenti avresti una produzione di citochine infiammatorie enorme, che intossicherebbe l'organismo intero, la cellula infetta non muore, ma diventa una fabbrica di virus.
Ecco perché si deve trovare il modo di far morire quella cellula, che continua per un tempo indefinito ad essere quiescente, ma al tempo stesso produce virioni che reinnescano cicli di infezione.
Grazie per la spiegazione,ed era proprio qui che volevo arrivare. A che serve spingere il virus latente a trascriversi se in realtà ciò che bisogna eliminare è la cellula che, riattivata, lo produce? o al limite,eliminare la sequenza di genoma virale che si è sovrapposta alla sequenza di genoma cellulare, come si sta tentando di fare con le forbici molecolari che dici tu? Se le sostanze anti-latenza non svuotano "la fabbrica" cellulare, non ne capisco l'utilità.Cioè spingi il virus latente a venire allo scoperto,ma ci sarà sempre quel gruppo di cellule che continueranno a produrre altri virioni e l'eradicazione non sarà possibile.
Va be', intanto leggo quello che hai postato, poi ne riparliamo, ora goditi le tue vacanze...e grazie di essere sempre presente qui con noi anche dalle ferie ;) !



alfaa
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Re: PEP005 e JQ1 contro la latenza di HIV

Messaggio da alfaa » sabato 1 agosto 2015, 19:39

Il fatto che si tratta di un farmaco già approvato per l'uomo renderà le 3 fasi cliniche molto piu veloci?



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