Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » lunedì 15 aprile 2013, 14:00

Dopo l’acido valproico e il vorinostat, negli ultimissimi anni un sempre maggior numero di inibitori dell’iston-deacetilasi è stato testato in diversi modelli per analizzare la loro capacità di riattivare l’espressione dell’HIV nelle cellule latentemente infette. Tre HDACi, che sono già in sperimentazione clinica per altre patologie, si sono rivelati più potenti sia del debole acido valproico, sia del ben più forte vorinostat: il givinostat, il belinostat e il panobinostat.

Fra questi, è il panobinostat quello che dà più speranze sul fronte dell’eradicazione e che è da poco sperimentato in un trial clinico in Danimarca (sponsor l’Università di Aarhus, ma sono coinvolti anche il Massachusetts General Hospital, la Monash University, il Karolinska Institutet e la Novartis): si tratta di uno studio “interventional”, in aperto, di 8 settimane di cicli di somministrazione di panobinostat a pazienti con viremia soppressa dalla ART da almeno 2 anni per capire – anzitutto - se si verificano dei cambiamenti a livello di unspliced HIV RNA associato alle cellule. E - in secondo luogo – misurare le variazioni del reservoir di HIV latente contando le copie di DNA provirale su 1 milione di CD4. Il protocollo, che naturalmente studierà qualsiasi effetto avverso dovesse verificarsi, prevede anche un’eventuale interruzione della ART per vedere dopo quanto tempo la viremia supera le 1000 copie/ml e quanto tempo ci vuole perché la ripresa della terapia diventi necessaria.


In una ricerca in vitro da poco pubblicata su Human Vaccines & Immunotherapeutics dai responsabili del trial, è stata messa a confronto la capacità di diversi HDACi di risvegliare l’HIV in due differenti tipi di linee di cellule latentemente infette e – quel che più conta - in linfociti T primari e si è visto che il panobinostat riesce a stimolare l’espressione del virus a concentrazioni terapeutiche, molto più basse rispetto agli altri HDACi testati (8-32 nM, concentrazioni davvero bassissime, ben al di sotto del dosaggio orale che viene sperimentato per i pazienti oncologici).

Questa è la classifica:

  • panobinostat > givinostat ≈belinostat > vorinostat > acido valproico



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Dai dati emersi, pare proprio che il panobinostat sia il più potente fra i pan-inibitori dell’iston-deacetilasi attualmente in sviluppo clinico e ha anche un’altra caratteristica interessante: il tempo in cui viene eliminato è notevolmente più lungo rispetto a quello degli altri HDACi, e ciò permette di ridurre le dosi o di impostare un dosaggio intermittente, che potrebbe rendere meno probabile il rischio di trombocitopenia, che tutti gli HDACi comportano.

Un altro studio sul panobinostat aveva fatto sorgere delle preoccupazioni che l’uso in vivo di questa sostanza possa essere limitato dalla tossicità che è stata riscontrata nei modelli cellulari. Ma Thomas Rasmussen e colleghi hanno testato il panobinostat su cellule mononucleate del sangue periferico appena isolate e di tossicità non ne hanno trovate. Ritengono che questa discrepanza possa in parte essere spiegata dal fatto che il panobinostat è specificamente citotossico nei confronti delle cellule cancerose, mentre tende a risparmiare le cellule sane.

Altre preoccupazioni sono connesse agli effetti non HIV-specifici degli HDACi: in teoria, infatti, questi farmaci potrebbero causare l’attivazione di retrovirus endogeni e/o di virus a DNA, come il CMV, l’HBV, il JC virus. D'altra parte, fino ad oggi non ci sono mai state prove che l’uso clinico degli HDACi abbia causato queste riattivazioni. Inoltre, in pazienti trattati con panobinostat per il linfoma cutaneo delle cellule T, l’analisi approfondita di campioni di cellule cancerose ha dimostrato che circa il 5% dei geni presentavano un’espressione alterata, mentre la maggior parte erano repressi. In tutti i pazienti testati, quei geni modificati hanno causato delle risposte immuni. Tuttavia, poiché le cellule tumorali sono molto più sensibili delle cellule immunitarie sane all’azione degli HDACi, e poiché gli effetti anti-tumore prevalgono sugli effetti immunomodulanti quando entrambi i tipi di cellule sono presenti in vivo, è molto più probabile che la modulazione dell’espressione genica causata dal panobinostat si verifichi nelle cellule tumorali piuttosto che nei tessuti sani.

Infine, gli effetti off-target del vorinostat nei CD4 si sono dimostrati così modesti da consentire il passaggio in fase clinica di questo farmaco per tentare di riattivare la replicazione dell’HIV latente. Si può ritenere che per il panobinostat valga la stessa cosa.

Mentre all’inizio gli HDACi sono stati utilizzati in campo oncologico perché esercitano un’azione che favorisce l’apoptosi e blocca il ciclo cellulare delle cellule tumorali, è solo di recente che vengono indagati anche per i loro effetti anti-infiammatori. Studi clinici e sperimentali hanno identificato una serie di effetti immuno-modulanti di queste sostanze, che riguardano sia meccanismi infiammatori specifici (per esempio, la regolazione dell’NF-kB), sia meccanismi epigenetici.
Nel contesto dell’infezione da HIV, l’azione degli HDACi sui linfociti T e sui Treg è particolarmente interessante. La terapia con un pan-HDACi (tipo vorinostat o panobinostat) può stimolare la produzione di Treg da parte del timo, promuovere la trasformazione dei linfociti T in Treg e migliorare la funzione immuno-soppressiva dei Treg. Ne segue che la soppressione immunitaria indotta da un HDACi mediante i Treg potrebbe influenzare il corso dell’infezione da HIV e causare immunosenescenza e morbidità nelle persone in terapia antiretrovirale.
Questo è un campo estremamente complesso, in cui entrano in gioco meccanismi sia epigenetici, sia non-epigenetici.

Nel caso dell’eradicazione dell’HIV, le conseguenze di un’espansione e/o di un maggiore funzionamento dei Treg causati da un HDACi potrebbero comportare un beneficio, sopprimento l’attivazione generalizzata dei linfociti T, oppure un danno, indebolendo le risposte HIV-specifiche e ostacolando la distruzione immuno-mediata dei CD4 latentemente infetti riattivati.

Il problema è che nessuno al momento è in grado di predire gli effetti anti- o pro-infiammatori in vivo dei diversi HDACi. Bisogna però dire che negli studi oncologici si è visto più volte che gli HDACi miglioravano gli effetti anti-tumore, stimolando l’attività dei linfociti T e delle cellule APC [cellule che presentano l’antigene]. Si può dunque ipotizzare che gli effetti anti-infiammatori degli HDACi in vivo tendano a colpire le risposte infiammatorie patologiche, proprio nel momento in cui risparmiano il funzionamento delle cellule immunitarie normali.

Lo studio di Siliciano e Shan dell’anno scorso ha dimostrato in vitro che le risposte CTL [dei linfociti T citotossici] HIV-specifiche sono insufficienti ad eliminare le cellule infette dopo che il virus è stato riattivato, ma che una specifica stimolazione antigenica delle risposte CTL dei CD8 porta a una distruzione efficace di queste cellule. Questo ha indotto i ricercatori a ritenere che servano delle strategie per rinforzare la funzione immunitaria prima di tentare di riattivare l’espressione dell’HIV nelle cellule latentemente infette.
Bisogna dunque esplorare diverse combinazioni di HDACi e identificare possibili effetti sinergici. Se tutto questo non presentasse eccessive tossicità, potrebbe indurre in vivo la produzione di virus a dei livelli tali da poter essere individuati dai linfociti T citotossici, che potrebbero così distruggere le cellule che contengono il virus riattivato.





FONTI



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Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da uffa2 » lunedì 15 aprile 2013, 14:10

mmm... io qualche dubbio sull'efficacia del belin-o-stat lo nutrirei :mrgreen:


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Dora
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Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » lunedì 15 aprile 2013, 14:13

uffa2 ha scritto:mmm... io qualche dubbio sull'efficacia del belin-o-stat lo nutrirei :mrgreen:
Soprattutto tenendo conto che viene sviluppato da una società biotecnologica che si chiama Topo Target ... :lol:



uffa2
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Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da uffa2 » lunedì 15 aprile 2013, 14:17

mi sa che sono i titolari del brevetto della bio-wash-ball :mrgreen:


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Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » lunedì 15 aprile 2013, 14:39

Al di là degli scherzi, e per tornare al panobinostat, questo è uno schema dei trial che Novartis ha in atto su questo HDACi in campo onco-ematologico (leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e mielomamultiplo - il trial sul MM è molto avanti e sta per arrivare alla richiesta di registrazione del farmaco):

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Da http://www.novartisoncology.com/researc ... peline.jsp



Dora
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Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » domenica 28 aprile 2013, 14:09

È uscito sul Telegraph di ieri un articolo intitolato Scientists on brink of HIV cure - Researchers believe that there will be a breakthrough in finding a cure for HIV “within months”, che oggi è stato subito segnalato da Aidsmap e ripreso da numerosi siti (ed è questa la ragione per cui ne parlo, perché probabilmente comincerà a girare).

Ecco, io vi prego di considerarlo come la spazzatura mediatica che purtroppo è, perché in questo articolo si raccolgono le dichiarazioni molto confuse di Ole Søgaard, uno dei ricercatori dell'Aarhus University Hospital, che fantastica di avere una cura eradicante a basso prezzo nel giro di qualche mese.

Ma la sperimentazione sul panobinostat è appena iniziata e, se tutto andrà come tutti ci auguriamo, darà i suoi frutti fra molto, molto più che qualche mese.



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Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da uffa2 » domenica 28 aprile 2013, 17:57

vuol dire che di qui a qualche giorno, sui nostri profili di facebook appariranno i post dei soliti bimbiminkia: "scoperta la cura dell'AIDS (che non esiste) ma Big Pharma ve la vuole nascondere"...
vado ad affilare l'accetta :twisted:


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Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » domenica 28 aprile 2013, 20:58

uffa2 ha scritto:vuol dire che di qui a qualche giorno, sui nostri profili di facebook appariranno i post dei soliti bimbiminkia: "scoperta la cura dell'AIDS (che non esiste) ma Big Pharma ve la vuole nascondere"...
vado ad affilare l'accetta :twisted:
Sai una cosa, Uffa? Davanti a questi strònzi, che si fanno belli con la stampa avendo in mano solo dei risultati di laboratorio, è più facile capire i negazionisti, i complottisti e i bimbiminkia al seguito.
Se i ricercatori e gli scienziati non capiscono che i mass media usano le loro incaute dichiarazioni per fare titoli come questi
come possono ritenersi innocenti?

Come è possibile che queste persone non capiscano il danno che fanno sia ai pazienti, sia alla credibilità della ricerca?


Mi spiace che sul sito del Telegraph, che ha fatto partire tutta questa storia, sia impossibile lasciare commenti, perché avevo in mente una serie di insulti molto coloriti per il dottor Søgaard e per il signor Jake Wallis Simons che ha scritto l'articolo.



nordsud
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Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da nordsud » lunedì 29 aprile 2013, 6:48

Dora ha scritto:
Ma la sperimentazione sul panobinostat è appena iniziata e, se tutto andrà come tutti ci auguriamo, darà i suoi frutti fra molto, molto più che qualche mese.[/size][/color][/b]
E questo il punto. Se questo farmaco, non nuovo, dovesse avere qualchè possibilità nell'eradicare lo si dovrebbe sapere nel giro di qualche mese e non di anni.
A naso ritengo che non servano studi clinici di anni per verificare la capacità di agire sui reservoirs di un farmaco.
Credo sia invece spregiudicato propagandare qualcosa che potrebbe benissimo risultare inutile per una cura dell' infezione. Ma santi numi !... cosa servono i trial clinici pubblicizzati con le trombe per testare un farmaco già conosciuto anche sè è ancora in fase finale di sperimentazione ? ( la fase 2 è iniziata nel 2008 su pazienti con il cancro ).
Ultima modifica di nordsud il lunedì 29 aprile 2013, 7:00, modificato 1 volta in totale.



Dora
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Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » lunedì 29 aprile 2013, 6:56

nordsud ha scritto:
Dora ha scritto:Ma la sperimentazione sul panobinostat è appena iniziata e, se tutto andrà come tutti ci auguriamo, darà i suoi frutti fra molto, molto più che qualche mese.
E questo il punto. Se questo farmaco, non nuovo, dovesse avere qualchè possibilità nell'eradicare lo si dovrebbe sapere nel giro di qualche mese e non di anni.
A naso ritengo che non servano studi clinici di anni per verificare la capacità di agire sui reservoirs di un farmaco.
Ma il panobinostat non è ancora stato approvato e le sperimentazioni contro il cancro sono in fase 3 solo per il mieloma multiplo.
Inoltre, se anche riuscisse a risvegliare l'HIV dalla latenza in vivo come fa in vitro, bisognerebbe aspettare per capire di quanto riduce il reservoir e per quanto tempo questa riduzione dura, capire che accade quando sospendi la ART.
Parlare di pochi mesi quando si hanno in mano solo studi sulle cellule e con tutte le controindicazioni che possono avere gli HDACi è da irresponsabili.

Questo solo per ricordare in che cosa consiste il trial danese che sta iniziando adesso (inoltre - non l'ho specificato nel primo post per non appesantire con i dettagli - ma credo che faranno come si fa normalmente in questi casi: un paziente dopo l'altro e non tutti insieme):
Dora ha scritto:si tratta di uno studio “interventional”, in aperto, di 8 settimane di cicli di somministrazione di panobinostat a pazienti con viremia soppressa dalla ART da almeno 2 anni per capire – anzitutto - se si verificano dei cambiamenti a livello di unspliced HIV RNA associato alle cellule. E - in secondo luogo – misurare le variazioni del reservoir di HIV latente contando le copie di DNA provirale su 1 milione di CD4. Il protocollo, che naturalmente studierà qualsiasi effetto avverso dovesse verificarsi, prevede anche un’eventuale interruzione della ART per vedere dopo quanto tempo la viremia supera le 1000 copie/ml e quanto tempo ci vuole perché la ripresa della terapia diventi necessaria.
(...)
- Trial: Safety and Effect of The HDAC Inhibitor Panobinostat on HIV-1 Expression in Patients on Suppressive HAART (CLEAR).



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