ARV in fase acuta: cura funzionale? diminuisce il reservoir?

[nordsud]

A questo punto diventa lecito pensare che ci sia qualche fortunato "functional cured" anche se ha iniziato la terapia dopo molto tempo dal contagio. Scommettiamo che arriverà qualche notizia a proposito ? Avere un serbatoio latente di 1.000.000 di cellule o 100 milioni o un miliardo non cambia di molto secondo me.
Avranno sviluppato i giusti anticorpi per tenere a bada il virus. Altrimenti anche solo 10.000 celulle latenti basterebbero per ridare slancio alla reinfezione galoppante..

[Dora]

A questo punto diventa lecito pensare che ci sia qualche fortunato "functional cured" anche se ha iniziato la terapia dopo molto tempo dal contagio. Scommettiamo che arriverà qualche notizia a proposito ? Avere un serbatoio latente di 1.000.000 di cellule o 100 milioni o un miliardo non cambia di molto secondo me.
Avranno sviluppato i giusti anticorpi per tenere a bada il virus. Altrimenti anche solo 10.000 celulle latenti basterebbero per ridare slancio alla reinfezione galoppante..

Beh, che ci siano persone che quando interrompono la terapia riescono a mantenere la viremia bassissima per molto più tempo rispetto alla media (che, appunto, è una media), credo sia assodato: da un lato abbiamo il famigerato "paziente sfigato di Chun", con un reservoir microscopico e un rebound immediato; all'altro estremo ci possono essere molte gradazioni di post-treatment control. No?
Il problema è che a interruzione di terapia segue un rebound della viremia nella grandissima maggioranza dei casi, indipendentemente dal momento di inizio della ART e dalla sua durata.

Io credo - e con questo mi rivolgo anche al messaggio di Cesar di ieri sera - che vedremo nel prossimo futuro diversi tipi di cura "funzionale", per diverse tipologie di persone: ci sarà una piccola percentuale degli eterozigoti Delta 32 che potranno avere successo con un trapianto di CD4 "sangamizzati" (modello "Trenton patient"); ci saranno altri che avranno preso la ART prestissimo e diventeranno post-treatment controllers (modello "magnifici 14 della VISCONTI"); ci saranno altri che beneficeranno dell'aiuto di un vaccino terapeutico; forse qualcuno riuscirà addirittura ad eradicare il virus ... insomma, non è detto che la via della cura sia la stessa per tutti.

[Dora]

Il mese scorso si sono tenuti a Utrecht la 20th International HIV Dynamics & Evolution conference e a Parigi un incontro all'Institut Pasteur per commemorare i 30 anni dalla scoperta dell'HIV (Montagnier, pur invitato, non si è saggiamente fatto vedere). Ad entrambi questi incontri ha partecipato Asier Sáez-Cirión, portando un aggiornamento sulla coorte VISCONTI. Ha infatti raccontato che - dopo la pubblicazione a marzo del suo articolo - è stato contattato da molti ricercatori da Nord e Sud America, India ed Europa e ha così scoperto altri 20 casi di post-treatment controllers (e così siamo a 34 persone "functionally cured" dopo essere state messe in terapia in fase acuta).

Poiché è assai probabile che di simili casi ce ne siano altri, verrà creata una coorte internazionale per raccogliere i casi in giro per il mondo e la notizia verrà data in modo ufficiale a Kuala Lumpur, durante IAS 2013.

Durante la discussione in Olanda, John Coffin gli ha proposto di raccogliere le sequenze delle varianti di HIV che si rinvengono nella VISCONTI, così da determinare se si ha evoluzione virale (e dunque replicazione di basso livello). Questo permetterebbe di capire se queste persone sono più simili agli elite controllers naturali, in cui si ha una evoluzione del virus, oppure alle persone in ART, in cui il virus cessa di evolversi.



Fonte: IAVI Report 17(2) - Summer2013

[Dora]

Ed eccone un altro: l'"Hamburger Patient".
Un uomo di 67 anni entrato in terapia a tre mesi dal contagio e a un mese dalla sieroconversione. È rimasto in terapia per 5,5 anni poi nel 2004 l'ha sospesa e da allora non ha dovuto riprenderla: HIV RNA < 20 c/ml, CD4 stabilmente sui 900-1000.

Functional cure after long term HAART initiated during early HIV infection - a case study

J. van Lunzen1,2, J. Schulze zur Wiesch1,2, U. Schuhmacher3, I. Hauber2, J. Hauber2

1University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Infectious Diseases Unit, Hamburg, Germany, 2Heinrich Pette Institute, Leibniz Institute for Experimental Virology, Hamburg, Germany, 3University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Dept. of Anatomy, Hamburg, Germany

Background: Early initiation of cART during acute HIV infection can lead to control of viral replication after cessation of therapy in a rare subgroup of patients termed post treatment controllers (PTC). We set out to define immunological and virological correlates of post treatment control and to assess the potential of eradication vs. functional cure.

Methods: A 67 yrs. old male was treated with cART 3 months after HIV exposure and 1 month after seroconversion for a total of 5,5 yrs.; cART was stopped in May 2004 and the patient remained BLOD (< 20 c/ml) and shows normal T cell counts and distribution without ART since 9 years. We performed comprehensive analyses to assess the immuno-virological correlates of PTC including a humanized mouse model in this patient.

Results: CD4 count is stable between 900-1000 cells/µl, the homozygous CCR5 promoter variant A59029G but no delta 32 deletion was detected, HLA-I subtype was A 01, 02 B: 44, 52; no viral RNA or DNA was detected using ultrasensitive techniques (single copy assay, viral co-culture, DNA-PCR) in plasma, PBMC and CSF. No p24 antigen or HIV-RNA was detected in gut biopsies by immunohistochemistry or in situ hybridisation. ELISPOT revealed strong polyfunctional CTL responses against gag and nef epitopes and polyfunctional HIV specific CD4 responses and a normal distribution of TEM and TCM comparable to a control group of nine elite controllers (EC) was shown. The frequency of peripheral Treg and Th17 cells was comparable to normal controls and EC. Virus could be recovered in vivo in a humanized mouse model after transplantation of purified donor CD4 T cells and anti CD3/CD28 stimulation indicating the persistence of replication competent virus.

Conclusion: The data obtained in this unique case suggest a functional cure of this patient rather than viral eradication after early onset cART. The presence of strong HIV specific T cell responses, normal frequency of regulatory T cells and animal data suggest a strong role of preserved adaptive immune responses as a correlate of viral control in this patient arguing for adjuvant immunotherapeutic interventions (e.g. therapeutic vaccination, Il-7) in this setting.


Le slides - su cortesia di Jules Levin - sono state rielaborate da me.

[Dora]

Alain Lafeuillade ci introduce al [divbox]Toulon Patient[/divbox], un uomo che Lafeuillade definisce "funzionalmente curato" da ormai 14 anni, dopo essere stato trattato in fase acuta con 4 antiretrovirali e diversi corsi di IL-2 e idrossiurea, un farmaco chemioterapico.
Lo comunica al mondo durante un congresso? No! (...eppure ha gestito lui l'Isheid solo due mesi e mezzo fa ...)
In un articolo o una lettera a qualche rivista scientifica? Neppure!
Lo fa tramite due post su facebook - uno ieri pomeriggio e uno poco fa - in cui rimanda a due monologhi di lui medesimo su youtube. E lo cinguetta tramite Twitter.
Stiamo assistendo all'evolversi della comunicazione scientifica e non sono sicura che questa evoluzione mi piaccia.

Anche il primo "Berlin Patient" - in cura con il Dr. Heiko Jessen - fu trattato con ART in fase acuta e idrossiurea (ma c'erano problemi di tossicità non da poco, di interazioni con gli antiretrovirali degli anni '90, e si trattarono così pochi casi sporadici): http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 208#p38208.

In ogni caso, questi sono i monologhi di Alain:

[Dora]

Dopo youtube, facebook e twitter, ecco ieri il comunicato stampa, in cui Alain Lafeuillade racconta la storia del Toulon Patient.

Diagnosticato in fase acuta nel 1998, con WB indeterminato ma alta viremia, è stato trattato immediatamente con d4T, ddI, Saquinavir e Ritonavir + una settimana al mese di idrossiurea + due serie di iniezioni di IL-2. Il tutto per 2 anni e all'interno di un trial pilota approvato dal General Hospital di Tolone.
Nel 2000 tutti i farmaci sono stati sospesi, ma non si è verificato un rebound della viremia. Nel 2003 l'HIV RNA continuava ad essere < 1 copie/mL di sangue. Negli anni anche il DNA provirale associato ai linfociti T è divenuto irrilevabile.
L'HIV è irrilevabile anche nello sperma e i marker di attivazione nel sangue sono normali.
La settimana scorsa è stata fatta una biopsia rettale e nelle cellule linfoidi esaminate non è stato trovato né RNA, né DNA virale.
Il numero dei CD4 è normale, il rapporto CD4/CD8 > 1.
Il paziente ha ancora anticorpi anti-HIV, quindi risulta ancora sieropositivo e ciò significa che da qualche parte ci sono ancora tracce di virus.
Nessun marker HLA lo predisponeva a diventare un elite controller.
Il Toulon Patient viene definito "curato funzionalmente" da 14 anni.

La conclusione del comunicato stampa è in puro Lafeuillade style e mi sembra del tutto onirica:

• Questo approccio è in grado di produrre una rivoluzione per i 34 milioni di persone infettate dall'HIV, portandole a una cura.

[skydrake]

La conclusione del comunicato stampa é in puro Lafeuillade style e mi sembra del tutto onirica:

• Questo approccio è in grado di produrre una rivoluzione per i 34 milioni di persone infettate dall'HIV, portandole a una cura.

Ma tale frase é frutto di un errore di traduzione (un "è in grado" al posto di "era in grado"), o un sassolino tolto dalla scarpa (della serie:"Ve l'avevo detto che sarebbe stato meglio far iniziare subito le ART!") oppure quel "onirica" é un eufemismo per "presa per i fondelli"?

[Dora]

La conclusione del comunicato stampa é in puro Lafeuillade style e mi sembra del tutto onirica:

• Questo approccio è in grado di produrre una rivoluzione per i 34 milioni di persone infettate dall'HIV, portandole a una cura.

Ma tale frase é frutto di un errore di traduzione (un "è in grado" al posto di "era in grado"), o un sassolino tolto dalla scarpa (della serie:"Ve l'avevo detto che sarebbe stato meglio far iniziare subito le ART!") oppure quel "onirica" é un eufemismo per "presa per i fondelli"?

Skydrake, mio caro, la frase del dr Çaçaçaça che io ho tradotto, nell'originale suona così:

• This approach is able to produce a revolution for the 34 millions of individuals infected with HIV worldwide, [divbox]by bringing them[/divbox] HIV cure.

Ti pare che ritenerla frutto di un sogno o di una rêverie sia malizioso - da parte mia?
Avrei dovuto essere più esplicita e dire che - a mio parere - stava delirando nel momento in cui ha scritto quel comunicato stampa?
O forse avrei dovuto dire che il suo modo di autopromuoversi è piuttosto rivoltante? (Io non gli ho mai perdonato quello che ha fatto a Timothy, ma anche questa sua ultima trovata mi pare di un narcisismo ai limiti del patologico.)
A me dei sassolini nella scarpa che Lafeuillade può avere o non avere importa molto poco. Questo signore non solo ha annunciato in modo piuttosto irrituale la "cura funzionale" del suo paziente, ma ha pure avuto l'impudenza di dire che quel tipo di trattamento potrebbe aprire le porte della guarigione a 34 milioni di persone che sono cronicamente infettate dal virus.
A pensarci bene, forse avrei dovuto dargli del buffonemanipolatoredell'opinionepubblica - n'est pas?

[skydrake]

La conclusione del comunicato stampa é in puro Lafeuillade style e mi sembra del tutto onirica:

• Questo approccio è in grado di produrre una rivoluzione per i 34 milioni di persone infettate dall'HIV, portandole a una cura.

Ma tale frase é frutto di un errore di traduzione (un "è in grado" al posto di "era in grado"), o un sassolino tolto dalla scarpa (della serie:"Ve l'avevo detto che sarebbe stato meglio far iniziare subito le ART!") oppure quel "onirica" é un eufemismo per "presa per i fondelli"?

Skydrake, mio caro, la frase del dr Çaçaçaça che io ho tradotto, nell'originale suona così:

• This approach is able to produce a revolution for the 34 millions of individuals infected with HIV worldwide, [divbox]by bringing them[/divbox] HIV cure.

Ti pare che ritenerla frutto di un sogno o di una rêverie sia malizioso - da parte mia?
Avrei dovuto essere più esplicita e dire che - a mio parere - stava delirando nel momento in cui ha scritto quel comunicato stampa?
O forse avrei dovuto dire che il suo modo di autopromuoversi è piuttosto rivoltante? (Io non gli ho mai perdonato quello che ha fatto a Timothy, ma anche questa sua ultima trovata mi pare di un narcisismo ai limiti del patologico.)
A me dei sassolini nella scarpa che Lafeuillade può avere o non avere importa molto poco. Questo signore non solo ha annunciato in modo piuttosto irrituale la "cura funzionale" del suo paziente, ma ha pure avuto l'impudenza di dire che quel tipo di trattamento potrebbe aprire le porte della guarigione a 34 milioni di persone che sono cronicamente infettate dal virus.
A pensarci bene, forse avrei dovuto dargli del buffonemanipolatoredell'opinionepubblica - n'est pas?

Mai messo in dubbio le qualità delle tue traduzioni, casomai la qualità delle trascrizioni delle tue fonti, che, sebbene tu vada a selezionarli sempre con cura, tale cura non sempre la presta Lafeuillade nel scegliersi i mezzi di comunicazione, in particolare questa volta, che appare leggermente irrituale.

Ok, classifico la sua dichiarazione sotto la mia terza ipotesi.

Qu'est ce que tu en penses?

[Dora]

Qu'est ce que tu en penses?

Je pense que c'est peut-être vrai, que le patient de Toulon est fonctionnellement guéri. Mais je pense aussi que une hirondelle ne fait pas le printemps (non so neanche se il proverbio ha senso in francese ...).
Fuor di metafora o di proverbio, come ho detto ieri mi pare un caso simile a quello del primo Berlin Patient, curato in fase acuta con antiretrovirali e idrossiurea e che negli anni ha avuto qualche sporadico blip, ma in sostanza ha controllato benissimo la viremia da solo.
Franco Lori (ché Leon mi perdoni se anche soltanto lo nomino) potrebbe avere qualcosa da dire sull'idrossiurea, visto che fu lui a parlarne negli anni '90 e c'è lui dietro il paziente di Jessen (Sky, l'hai letto il libro della Nathalia Holt sui due Berlin Patients - Cured? È un po' un romanzetto e lei il primo lo dà per eradicato mentre i suoi stessi medici dicono di no, ma è comunque interessante). Vedremo se interverrà sul paziente di Çaçaçaça.
Sul ruolo avuto dall'IL-2 c'è molto da capire, dal momento che, attivando le cellue, non so se abbia peggiorato o migliorato le cose. Forse ha permesso all'idrossiurea di distruggere meglio i reservoir? I diversi trial fatti in questi anni hanno portato ad escludere l'uso di questa interleuchina in persone con HIV perché causa eccesso di attivazione. Magari invece nel caso del Toulon Patient attivare le cellule era proprio quel che serviva per permettere al chemioterapico di spazzarle via meglio.