Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmune)

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmune)

Messaggio da Dora » mercoledì 12 dicembre 2012, 12:54

Sta per partire un trial clinico "interventional", non randomizzato, in aperto, di fase 1/2 - sponsorizzato da Calimmune (cioè David Baltimore) e diretto da Ronald Mitsuyasu (UCLA) - che promette di essere molto interessante e di fare concorrenza a Sangamo: Safety Study of a Dual Anti-HIV Gene Transfer Construct to Treat HIV-1 Infection.

Si tratta, infatti, di uno studio di fattibilità e sicurezza della modificazione di CD4 e di cellule staminali/progenitrici ematopoietiche mediante Cal-1 (LVsh5/C46), che è una sostanza sperimentale di trasferimento genetico costruita per impedire l'infezione delle cellule modificate da parte dell'HIV attraverso due meccanismi:

- la rimozione del CCR5 (LVsh5);
- la produzione della proteina C46, un inibitore della fusione dell'HIV-1 che impedisce al virus di fondersi con la cellula ospite.


Questo Cal-1 è un vettore lentivirale che si auto-disattiva una volta che la cellula è stata modificata.

L'obiettivo primario è quello di studiare gli eventi avversi di questa procedura di modificazione delle cellule in persone con HIV-1 precedentemente trattate con antiretrovirali, che hanno sospeso la ART da almeno 6 mesi, hanno HIV RNA ≥ 5,000 copie/mL e ≤ 100,000 copie/ml e CD4 ≥ 500 cellule/µl.

L'obiettivo secondario è quello di capire i benefici che un condizionamento con busulfano può avere sull'efficacia di Cal-1 nel controllare l'infezione da HIV-1 in un tempo di 48 settimane.

Verranno dunque misurati HIV RNA, CD4 (valori assoluti e percentuali), rapporto CD4/CD8, espressione di Cal-1 su CD4 e HSPC e timopoiesi subito prima del trattamento e poi ogni settimana.
Inoltre, per capire la fattibilità e la sicurezza della procedura, verranno valutati:
- il numero di cellule modificate effettivamente infuse e la loro presenza nel sangue periferico, l'HIV RNA nel sangue e i CD4;
- il profilo di integrazione di CD4 e HPSC;
- le colonie di HSPC e le sottopopolazioni nel sangue periferico.

Sono previsti tre bracci:

- uno che non riceve pre-condizionamento con busulfano;
- uno che riceve 1 x 4mg/kg di busulfano;
- uno che riceve 2 x 4mg/kg di busulfano.

A tutti i partecipanti al trial verranno infusi sia CD4 sia staminali/progenitrici modificati.

Le persone che si prevede di arruolare sono 12 e un aspetto che rende questo studio diverso da quello previsto da Sangamo/Cannon sulle staminali e da quelli già fatti da Rossi e Zaia è che nessuno dei partecipanti deve avere linfomi, leucemie o altre disgrazie oncoematologiche (e anzi una buona situazione sia ematologica, sia biochimica, niente virus X4-tropico, nessuna co-infezione con HBV, HCV, virus del Nilo occidentale, HTLV-1 o TBC. In generale: persone in ottima salute).


***********************************

Riprendo due slides dalla presentazione che Gero Hütter fece all'ICAR 2012 (Transplantation of CCR5 deficient stem cells; vedere anche questo post), che descrivono l'approccio di Baltimore alla distruzione del CCR5 su CD4 e staminali:


Immagine

Immagine



Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmun

Messaggio da Dora » mercoledì 12 dicembre 2012, 22:30

Una lezione semplice e introduttiva di David Baltimore alla terapia genica nell'infezione da HIV.
Dal minuto 24:24 la descrizione dell'uso della RNA interference come metodo per distruggere il gene che codifica per il CCR5.




Da http://ibioseminars.org/lectures/global ... art-2.html



cesar78
Messaggi: 360
Iscritto il: mercoledì 11 luglio 2012, 9:14

Re: Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmun

Messaggio da cesar78 » mercoledì 23 gennaio 2013, 21:46

E' partito l'arruolamento per la fase I di Cal-1.
Qui l'articolo.
Con una piccola nota riferita alla Sangamo, che riporto nelthread dedicato.



Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmun

Messaggio da Dora » giovedì 20 giugno 2013, 8:15

Terminata la fase di arruolamento, il trial è pronto a partire: luglio, la data prevista.

David Baltimore definisce questo trial un Hail Mary pass - nel football americano, un passaggio in avanti temerario e con scarse probabilità di successo, fatto allo scadere del tempo. Forse non è proprio questo lo spirito con cui ci piacerebbe che una sperimentazione tanto attesa avesse inizio, ma almeno Baltimore ci evita i toni trionfalistici con cui molti suoi colleghi ammantano ricerche che poi si impantanano davanti alla prima difficoltà.

Ciò che spinge Calimmune alla cautela è il fatto che per modificare CD4 e staminali (distruggendo un gene e inserendone un altro) verranno utilizzati dei vettori virali, con tutte le ben note preoccupazioni che questi destano.




Fonte Bioscience Technology: HIV Trial to Create New Immune Systems.

**************************

Lo stato del progetto secondo il CIRM (che lo finanzia per circa 10 milioni di dollari):

HPSC based therapy for HIV disease using RNAi to CCR5

Year 1
Our overall goal is to file an IND within 4 years for a hematopoietic stem cell based genetic therapy for HIV-1 disease. The concept is that introducing anti-HIV gene therapeutics into hematopoietic stem cells will produce a protected population of T lymphocytes and monocyte/macrophages (the cells specifically infected by HIV) in individuals to decrease viral load and maintain stable T lymphocyte counts. Hemapoietic stem cells are unique in that they are multipotent stem cells that give rise to all the types of blood cells, including T cells and monocytes/macrophages. During the first year we have met each of our key milestones and made significant progress in identifying and testing genetic reagents combined in the context of a lentiviral vector for stable delivery into hematopoietic stem cells. The vector candidates include combinations of gene therapeutics aimed at different stages of HIV replication namely: i) binding to the CCR5 HIV co-receptor (RNA interference to down-regulate CCR5), ii) fusion of the HIV virion to the cell surface (fusion inhibitor), iii) a restriction factor inhibiting translocation of the HIV genomic material from the cell surface to the nucleus (restriction factor) and, iv) inhibition of HIV expression within the cell (RNA interference directed to a key portion of HIV that drives its expression). We are presently identifying the optimal combination and vector/target ratio. We have also tested several reagents designed to increase transduction efficiency of hematopoietic stem cells and have validated assays to examine potential toxicity including genotoxicity of therapeutic vectors. Thus far, we have not seen any general vector-induced toxicity. In order for this gene transfer to be applied to patients, the hemapoietic progenitor stem cell transduction must be scaled up significantly. Experiments are currently in progress maximizing transduction of hemapoietic progenitor stem cells at sufficiently high cell numbers for future therapeutic analysis.

Year 2
HIV-1 therapy requires combinations of reagents in order to effectively suppress HIV-1 replication. We have created several combinations of anti-HIV reagents through genetic engineering, which will eventually be delivered to humans through adult blood stem cells. We have compared the effectiveness and safety of these genetic “vectors” in cell culture and in an advanced mouse model, which allows human blood cells to grow in tissues. In addition, this mouse model allows one to investigate HIV-1 infection within the animals. Through these tests, we narrowed combinations down to those that seem to be the most effective based upon showing no toxicity and possessing the ability to be maintained within human blood cells in the mouse, and resist multiple strains of HIV-1 infection both in cell culture and in the humanized mice.



Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmun

Messaggio da Dora » mercoledì 10 luglio 2013, 6:32

Abbiamo la data ufficiale dell'inizio del trial: in un comunicato stampa, Calimmune ha annunciato che ieri - 9/7/2013 - il primo dei 12 pazienti ha iniziato il trattamento.
Lo studio avrà luogo in tre diverse cliniche di Los Angeles e San Francisco sotto la direzione di Ron Mitsayasu, UCLA e Jay Lalezari, Quest Clinical Research.

Poiché il trial è in buona parte finanziato dal CIRM (California Institute for Regenerative Medicine), ecco un post scritto ieri sul loro blog.


Clinical trial testing innovative HIV/AIDS stem cell therapy gets under way

TUESDAY, JULY 9, 2013

The first time you try something new, particularly in the world of science, it is often a time of both optimism and caution. That’s particularly true when it’s the first time a project you have funded is starting a clinical trial, moving out of the lab and the world of theory and into people and the real world. So while we are delighted to be able to announce that Calimmune has begun a clinical trial using its innovative approach to HIV, we are also very mindful that this is just the first step on what could be a long road.

In this trial Calimmune is using an innovative gene-based stem cell therapy to help protect individuals with HIV from the effects of the AIDS virus. It employs a two-pronged approach using a gene medicine called Cal-1. This medicine is a combination of the individual’s own T cells (which help direct the body’s immune defense system) and a blood forming stem cell that has been genetically modified to block CCR5, a protein known to play a key role in helping the AIDS virus infect cells. By blocking CCR5 it is hoped this approach can stop the virus from entering and damaging cells. The therapy also uses a second mechanism to reduce the likelihood that the virus will develop resistance to this procedure.

Our President, Alan Trounson, PhD, says the trial is an important one for several reasons:
  • “CIRM funding of this Phase l/ll trial is an important milestone for us,” says Alan Trounson, PhD, President of the stem cell agency. “One of our goals is to support research that moves the most promising science out of the lab and into clinical trials in people. To be able to do that with a disease as devastating as HIV/AIDS highlights the importance of our funding and the potential impact it could have on the health of people around the world.”
Calimmune CEO Louis Breton echoed those feelings in our news release:
  • “This study is an early but important step in an emerging area of scientific exploration, representing the culmination of more than a decade of research and development. We are optimistic that what we learn from this study may bring us closer to the day when a one-time or infrequent treatment could lessen, delay or provide an alternative to a lifetime of antiretroviral therapy.”
Altogether 12 patients will be enrolled in this phase of the trial, which will be carried out at clinical sites in San Francisco and Los Angeles, the company announced. The goal, as with all early stage trials, is to test the safety and measure any preliminary indicators of the effectiveness of the therapy. If it is successful the impact on our ability to treat HIV/AIDS could be enormous. But that’s a long way away.

This is not the only research we are funding that is combining stem cells and gene modification to try and ‘disable’ the CCR5 protein. A team from USC and the Beckman Research Institute at the City of Hope are taking a slightly different approach to achieve the same goal. You can read about their work here. There's also more information on our website about all the HIV/AIDS projects we've funded.

Kevin McCormack



nordsud
Messaggi: 497
Iscritto il: giovedì 24 maggio 2007, 17:07

Re: Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmun

Messaggio da nordsud » mercoledì 10 luglio 2013, 7:12

La mia semplice impressione, dopo aver letto le recenti notizie dei functional cured, è la seguente: Nessuno dei "miracolati" è stato salvato attraverso la manipolazione genetica ( anche se Timothy ha subito un trapianto non si può certamente parlare di manipolazione genetica ) ed essendo consapevole che essa richiederà tempistiche nell'ordine dei decenni ( sarò anche poco moderno ma solo l'idea di giocare con il DNA mi mette i brividi ) preferirei che soldi e sforzi fossero concentrati sui farmaci, come il Panobinostat, che possono avere qualche chance di stimolare il virus latente coadiuvati da qualche vaccino per aumentare la risposta immunitaria una volta risvegliati i serbatoi. Se le rose dovranno fiorire lungo la strada della sperimentazione farmacologica lo faranno molto prima rispetto a quelle lungo la strada della sperimentazione genetica ( sempre che non crepino prima ).
Ultima modifica di nordsud il mercoledì 10 luglio 2013, 7:20, modificato 1 volta in totale.



nordsud
Messaggi: 497
Iscritto il: giovedì 24 maggio 2007, 17:07

Re: Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmun

Messaggio da nordsud » mercoledì 10 luglio 2013, 7:18

..



Tarek
Messaggi: 1053
Iscritto il: sabato 25 luglio 2009, 18:07

Re: Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmun

Messaggio da Tarek » mercoledì 10 luglio 2013, 9:24

( sarò anche poco moderno ma solo l'idea di giocare con il DNA mi mette i brividi ) preferirei che soldi e sforzi fossero concentrati sui farmaci, come il Panobinostat,
ahah No, a me NO e, anzi, se mi rigenerassero tutto sarai felicissimo :lol: :lol: e per i soldi , siccome non sono né miei né tuoi ma penso privati o di istituzioni americane, che si indirizzino dove c'é interesse di chi li dona; la genetica è la scienza che più interessa e perciò raccoglie più fondi di altre ricerche, sperando che non venga manipolata per altri fini, però, non possiamo sempre prevenire e perciò bloccarla per lo spauracchio della manipolazione edonistica; sono rischi che si corrono ma l'importante è risanare gli ammalati e sarà sopratutto un beneficio sociale. Puoi immaginarti ottuagenari attivi socialmente senza pensione? Ché risparmio per uno Stato in declino demografico e sovrapopolato di anziani!



nordsud
Messaggi: 497
Iscritto il: giovedì 24 maggio 2007, 17:07

Re: Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmun

Messaggio da nordsud » mercoledì 10 luglio 2013, 10:57

Tarek ha scritto:
( sarò anche poco moderno ma solo l'idea di giocare con il DNA mi mette i brividi ) preferirei che soldi e sforzi fossero concentrati sui farmaci, come il Panobinostat,
ahah No, a me NO e, anzi, se mi rigenerassero tutto sarai felicissimo :lol: :lol: e per i soldi , siccome non sono né miei né tuoi ma penso privati o di istituzioni americane, che si indirizzino dove c'é interesse di chi li dona; la genetica è la scienza che più interessa e perciò raccoglie più fondi di altre ricerche, sperando che non venga manipolata per altri fini, però, non possiamo sempre prevenire e perciò bloccarla per lo spauracchio della manipolazione edonistica; sono rischi che si corrono ma l'importante è risanare gli ammalati e sarà sopratutto un beneficio sociale. Puoi immaginarti ottuagenari attivi socialmente senza pensione? Ché risparmio per uno Stato in declino demografico e sovrapopolato di anziani!
Ovviamente non ho la sfera di cristallo per sapere quello che capiterà in futuro. Ovviamente sono consapevole che la scienza non potrà far altro che progredire. Ovviamente sono consapevole che la genetica manipolata fino adesso non ha salvato nessuna vita umana ( spero di sbagliarmi ). Ovviamente avere fede sconfinata nella scienza non è un male di per sé .. anzi.
Certamente la genetica potrà riservarci molte sorprese in futuro.... anche brutte. Non sarei sorpreso se tra qualche anno qualcuno ci dicesse: Ragazzi! .. con la genetica gettiamo la spugna perchè non ci abbiamo capito niente. :shock:



Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmun

Messaggio da Dora » venerdì 19 luglio 2013, 8:06

L'amministratore delegato di Calimmune, Louis Breton, e il direttore scientifico, Geoff Simonds, raccontano il trial al board della California's Stem Cell Agency (CIRM), uno dei principali finanziatori del progetto. Fra tre mesi sapremo già qualcosa sul primo paziente.






Rispondi