"KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

[uffa2]

Sinceramente non capisco. Non capisco se, data la sostanziale riduzione dei partecipanti allo studio rispetto al disegno originario e la non sconvolgente evidenza dei risultati, gli Autori abbiano paura d’esporsi, oppure se stiano già vendendo più di quel che potrebbero.
Certo che veder tutto ridurre a una «initial proof of concept to support a role for therapeutic HIV vaccines» è deprimente.
Spero che la tua lettura, più accurata, offra qualche considerazione meno “di pancia” delle mie.

[Dora]

Ecco le informazioni relative al Vacc-4x, il vaccino terapeutico che - all'interno della strategia di Bionor - ha il compito di KILLER delle cellule infette: su The Lancet Infectious Diseases escono oggi i risultati dello studio di scurezza ed efficacia su 135 pazienti, di fase II, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo.

Questo l'abstract: Safety and efficacy of the peptide-based therapeutic vaccine for HIV-1, Vacc-4x: a phase 2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
E questo il comunicato stampa: Bionor Pharma’s Phase II Vacc-4x Data Published in The Lancet Infectious Diseases.

Sinceramente non capisco. Non capisco se, data la sostanziale riduzione dei partecipanti allo studio rispetto al disegno originario e la non sconvolgente evidenza dei risultati, gli Autori abbiano paura d’esporsi, oppure se stiano già vendendo più di quel che potrebbero.
Certo che veder tutto ridurre a una «initial proof of concept to support a role for therapeutic HIV vaccines» è deprimente.
Spero che la tua lettura, più accurata, offra qualche considerazione meno “di pancia” delle mie.

Premessa: oltre all’articolo sul vacc-4x citato nel mio post precedente, su Lancet Infectious Diseases è uscito un commento ad opera di Merlin Robbe e Jerome King del US Military HIV Research Program, Walter Reed Army Institute of Research: Shot in the HAART: vaccine therapy for HIV – utile, perché conferma alcune delle perplessità sintetizzate di pancia da Uffa.

L’articolo di Richard Pollard e colleghi, se non ci descrive una situazione idilliaca, ha però a mio avviso il merito di essere accurato ed onesto.
La descrizione della sperimentazione potrà essere vista dalle figure e tabelle postate sotto, ma quello che mi preme dire subito è che questa sperimentazione è partita con un handicap non di poco conto, che gli autori dell’articolo ammettono potrebbe avere introdotto un “pregiudizio di selezione”, che rischia di rendere migliori di quanto non siano i risultati ottenuti – i quali sono dunque da intendere come parziali e puramente esplorativi.
Il protocollo iniziale prevedeva infatti l’arruolamento di 345 pazienti, ma non si trovavano volontari, così alla fine si è deciso di arruolarne solo 137 – cioè poco più di un terzo – di 147 che corrispondevano ai criteri di inclusione fissati.
Ora, è vero che in ogni caso questo rimane uno dei trial controllati più grandi fatti finora su un vaccino terapeutico, ma è stato necessario ridefinire – in accordo con gli enti regolatori – lo studio come “esplorativo”. Di qui le cautele notate da Uffa nelle considerazioni conclusive.

Perché mi sto dilungando sulla difficoltà di arruolare volontari? Perché indica un problema nel quale temo ci imbatteremo spesso nei prossimi tempi e che è adombrato nell'articolo di Pollard e invece messo bene in luce nel commento di Robbe e King: per sapere se un trattamento ha qualche speranza di diventare una cura è necessario, a un certo punto, sospendere la ART. Non se ne può fare a meno. Ma da dopo lo studio SMART si sa che sospendere la ART può fare più male che bene, i pazienti lo sanno e di persone disposte a tentare una sospensione terapeutica non perché dei farmaci non ne possono più, ma per amor di scienza e spirito di servizio se ne trovano poche.
Fra l’altro, in questa sperimentazione del vacc-4x, che pure è stato ben tollerato, si è avuto un morto per infarto e non è stato possibile escludere che la sospensione della terapia abbia avuto un ruolo (i marker di infiammazione – IL-6 e hs-CRP - erano buoni, ma ciò nonostante sulle sospensioni della ART grava un sospetto assai pesante e liberarsene è difficile).
L’altro effetto avverso di rilievo che si è visto possibilmente legato al vaccino è stato il riacutizzarsi dei sintomi della sclerosi multipla di un paziente.

E con questo passiamo a tre figure che descrivono l’impostazione del trial e le caratteristiche dei partecipanti e poi a una breve analisi dei risultati.







[divbox]C’erano due obiettivi primari:

• 1. La durata massima della sospensione terapeutica doveva dimostrarsi maggiore in chi aveva ricevuto il vaccino rispetto a chi aveva ricevuto il placebo – FALLITO: si era stabilito che la ART dovesse essere ricominciata subito se i CD4 scendevano a meno di 350, o si dimezzavano rispetto al numero di partenza, oppure se la viremia saliva a più di 300.000 copie. La proporzione dei pazienti che ha ricominciato la ART come previsto alla 52° settimana (dopo averla interrotta alla 28°) è stata praticamente identica in chi aveva ricevuto il vaccino e in chi aveva ricevuto il placebo (34,1% vacc-4x e 28,9% placebo – differenza statisticamente NON significativa: p=0,89).
  Similmente, non ci sono state differenze nel tempo mediano di ritorno alla ART (198 giorni vacc-4x e 175 giorni placebo - differenza statisticamente NON significativa: p=0,77).
  
  2. Il cambiamento nel numero dei CD4 durante la sospensione terapeutica in chi aveva ricevuto il vaccino doveva essere maggiore rispetto a chi aveva ricevuto il placebo – FALLITO: il cambiamento percentuale nel numero dei CD4 fra i due gruppi dalla 28° settimana fino alla ripresa della ART è stato in media di -5,71% - differenza statisticamente NON significativa: p=0,12).

[/divbox]

Conclusione: lo studio ha fallito entrambi gli obiettivi primari. Meglio, tuttavia, è andata con i secondari.

[divbox]C’erano tre obiettivi secondari:

• 1. La sicurezza – VERIFICATA: il vacc-4x si è dimostrato sicuro e ben tollerato e gli eventi avversi, a parte i due casi menzionati prima, sono stati di scarso rilievo.
  
  2. Le viremie – VERIFICATE: si è vista una differenza statisticamente significativa nella mediana delle viremie di chi aveva ricevuto il vaccino e chi il placebo, sia a 48 settimane (23.100 copie/mL vacc-4x e 71.800 placebo, p=0,025), sia a 52 settimane (19.550 copie/mL vacc-4x e 51.000 placebo, p=0,041).
  Le persone che hanno completato un’interruzione della ART di 6 mesi e avevano ricevuto il vaccino hanno avuto una riduzione mediana del set point virale del 64% (0,44 log) maggiore rispetto a quelle che avevano ricevuto il placebo (22.300 copie/mL vacc-4x e 61.900 placebo, p=0,04).
  
  • 
  
  
  3. L’immunogenicità del vaccino – VERIFICATA: nelle persone che hanno completato i 6 mesi di interruzione terapeutica, le risposte proliferative agli antigeni del vacc-4x sono aumentate nel tempo, sia nella popolazione dei CD4, sia in quella dei CD8 e la differenza rispetto a chi ha ricevuto il placebo è stata statisticamente significativa.

[/divbox]

Sappiamo che Bionor ha in atto un altro trial, di “re-boosting” del vacc-4x su 33 pazienti che hanno partecipato a questo trial. Vedremo se, intensificando l’immunizzazione, le viremie risulteranno ulteriormente ridotte dopo una seconda interruzione della ART.
Nell’articolo si fa solo cenno a un marker che sarebbe stato individuato nei pazienti che hanno risposto meglio: si tratterebbe della pre-esistenza di alti livelli di anticorpi anti-C5 prima della vaccinazione con vacc-4x. Vedremo quando daranno più informazioni.

In sostanza, l’assenza di differenze statisticamente significative fra vaccino e placebo riguardo agli obiettivi primari è bella pesante da digerire. È vero che c’è stata una riduzione di quasi mezzo log nelle viremie di chi ha ricevuto il vaccino rispetto a chi ha ricevuto il placebo; ed è vero che il vaccino ha indotto una risposta proliferativa sia dei CD4, sia dei CD8 come risultato del rebound virale dopo la sospensione della ART.
Ma è anche ovvio che Bionor non ha ancora in mano un vaccino terapeutico che possa funzionare a dovere all’interno della strategia “kick, kill & boost”.

Di qui il tono assai dimesso delle conclusioni e l’ammissione che quel che hanno in mano, per adesso, è soltanto una proof of concept iniziale a supporto di un generico ruolo dei vaccini terapeutici nell’integrazione dei regimi di ART per migliorare o sostenere risposte immuni HIV-specifiche e controllo delle viremie.
Sia che venga usato per migliorare la ART, sia che lo si tenti in una strategia di cura, un vaccino terapeutico dovrà comportare maggiori e più durature riduzioni delle viremie rispetto a quelle viste finora.

[uffa2]

ci sono delle volte in cui non è bello, non è proprio bello sentirsi dare ragione

[admeto]

Come sappiamo Bionor ha un progetto di cura molto complesso e, se i programmi saranno rispettati, entro breve dovrebbero uscire i risultati di altri due trial. Per capire l'impatto di questa sperimentazione: i risultati sono stati così deludenti che potrebbero bloccare tutto il progetto? Voglio dire, il vacc 4x si è dimostrato così al di sotto delle aspettative che non vale nemmeno la pena di provare ad usarlo assieme al lenilidomide e al resto?

[Dora]

i risultati sono stati così deludenti che potrebbero bloccare tutto il progetto?

No, non credo proprio, perché comunque un certo controllo sulle viremie si è visto e il nuovo set point è stato più basso rispetto a quello di prima dell'inizio della ART. E poi che il vaccino riesca a stimolare risposte dei linfociti T l'hanno dimostrato. Insomma, gli endpoint secondari raggiunti fanno sì che il trial non possa affatto essere considerato un fallimento.
Mi pare di capire che loro contino molto sul trial di reboosting. Inoltre, questo marker che dicono di avere individuato può servire per capire chi può trarre maggiori benefici dal vacc-4x (e magari anche stimolare i livelli di anticorpi anti-C5 negli altri?).
Certo, i toni non esaltati delle conclusioni dell'articolo ti dicono che quelli di Bionor sono delusi. Ma ti dicono anche che non sono Caruso.

[Dora]

Completato il

trial di "reboosting" del Vacc-4x

, che doveva capire l'utilità di un richiamo del vaccino terapeutico e che si è basato su alcuni dei pazienti che avevano partecipato al più ampio trial di fase II del 2010.

Tramite un comunicato stampa, Bionor fa sapere che

• - si è vista un'ulteriore riduzione della viremia media rispetto al set point osservato nel trial del 2010, ma non tale da raggiungere la significatività statistica;
  - si è avuta conferma che i pazienti rispondono in modo diverso al vaccino, alcuni hanno una sostanziale riduzione delle viremie, altri no.

Sulla base di questi risultati, Bionor ha concluso che non è possibile stabilire se la strategia di rivaccinare i pazienti abbia senso, oppure no.

Il vaccino è stato comunque sicuro e ben tollerato. Ci sono stati solo tre eventi avversi seri, ma non connessi alla vaccinazione.

Bionor dice che continueranno a studiare per capire meglio le risposte immuni dei pazienti, in particolare se il marker che credono di aver individuato (gli anticorpi anti-C5) sia predittivo di una migliore risposta al vaccino.

Si ricorda infine che lo studio in cui il Vacc-4x è combinato con l'immunostimolante lenalidomide continua e che a breve comincerà il trial Vacc-4x + romidepsina.

[Dora]

Si ricorda infine che (...) a breve comincerà il trial Vacc-4x + romidepsina.

Il trial sulla romidepsina è stato infatti iscritto in ClinicalTrials.gov e sta iniziando a reclutare volontari.


Safety and Efficacy of the Histone Deacetylase Inhibitor Romidepsin and the Therapeutic Vaccine Vacc-4x for Reduction of the Latent HIV‐1 Reservoir (REDUC)

Il trial REDUC è non-randomizzato, in aperto e con un solo gruppo, prevede l'arruolamento di 26 persone in ART da almeno un anno, con viremia soppressa da almeno un anno e ≥500 CD4 e dovrebbe terminare a dicembre 2015 (con la valutazione dei risultati parziali a giugno 2015).

È un trial "di fase I/II per valutare la sicurezza e l'effetto dell'immunizzazione terapeutica con Vacc-4x + rhuGM-CSF [e dopo vediamo che è] e la riattivazione dell'HIV-1 mediante romidepsina sul reservoir virale di adulti con HIV-1 in cART e virologicamente soppressi".

La sperimentazione prevede due parti:

• - la parte A serve a confermare (ma forse sarebbe meglio dire "trovare") una dose di romidepsina che sia sicura, ben tollerata ed efficace su una piccola coorte di pazienti (6) [NON è specificato QUANTA romidepsina verrà data, né per quanto tempo - a me questa sembra una cosa un po' strana];
  - la parte B serve a valutare sicurezza e tollerabilità del Vacc-4x + rhuGM-CSF come terapia da aggiungere alla romidepsina e a stabilire l'impatto sul reservoir latente e la capacità di controllo della viremia durante un'interruzione analitica del trattamento (su 20 persone) [NON sono specificati i termini della sospensione della terapia: quanto tempo dopo la somministrazione dell'HDACi? Quale è la durata prevista della sospensione? Quali sono le condizioni in base alle quali si deciderà di ricominciare la ART? - anche la vaghezza su un aspetto tanto rilevante del trial mi pare un po' strana].

Il trial si svolgerà in Danimarca, presso l'Aarhus University Hospital, ed è diretto da Lars Østergaard (lo stesso del panobinostat).

Intanto, la novità: il rhuGM-CSF (Leukine®) è un antitumorale che ha la funzione di stimolare i macrofagi. Per esempio, viene dato a pazienti che hanno subito un trapianto di staminali per aiutarli a ricostituire il midollo.
Per quanto ne so, di rhuGM-CSF Bionor non aveva mai parlato. Il suo ruolo nello stimolare la produzione dei macrofagi è intuitivamente chiaro, ma non so in che modo debba interagire con il vaccino (proverò a rivedere l'articolo su Lancet, magari ne hanno parlato allora).

Veniamo ora agli obiettivi dello studio.

OBIETTIVI PRIMARI:

• 1. sicurezza e tollerabilità (valutazione di reazioni ed eventi avversi) - a 12 e a 41 settimane;
  
  2. dimensioni del reservoir dei CD4 a 41 settimane:
  • - copie di HIV RNA su 1 milione di CD4 quiescenti (misurate mediante viral outgrowth assay);
    - copie di HIV DNA integrato valutate su 1 milione di CD4 quiescenti;
    - copie di HIV DNA totale valutate su 1 milione di CD4 quiescenti.

OBIETTIVI SECONDARI:

• 1. a 12 settimane:
  • - trascrizione dell'HIV misurata mediante le copie di unspliced HIV RNA associato alle cellule (sempre su 1 milione di CD4 quiescenti);
    - trascrizione dell'HIV misurata mediante le copie di HIV RNA nel plasma;
    - acetilazione istonica H3 nei linfociti;
  2. a 41 settimane:
  • - dimensioni del reservoir di HIV latente (misurate nei soliti tre modi: produzione di HIV RNA su 1 milione di CD4 quiescenti valutato mediante viral outgrowth assay, HIV DNA integrato e totale);
    - durata della sospensione della ART;
    - durata del periodo di viremia irrilevabile in assenza di ART;
    - rivalutazione di tutti gli obiettivi valutati a 12 settimane;
    - valutazione della viremia plasmatica, delle risposte HIV-specifiche dei linfociti T, del numero e dei fenotipo dei linfociti T, degli anticorpi sviluppati contro i peptidi contenuti nel Vacc-4x.

[Dora]

Comunicato stampa di Bionor sul completamento della parte A dello studio REDUC: a quanto pare, 5mg/m2 di romidepsina sono riusciti a stanare l'HIV dai reservoir di 6 pazienti con viremia soppressa dalla ART (fase di "kick") - il tutto senza effetti collaterali di rilievo (solo eventi avversi di grado 1-2).
Si sono infatti avuti aumenti sia dell'HIV RNA unspliced associato alle cellule, sia dell'RNA virale extracellulare.
I dati saranno presentati a Melbourne a fine luglio.
La seconda fase del trial, con la somministrazione del Vacc-4x e di romidepsina una volta a settimana per tre settimane, seguite da un'interruzione della ART di 18 settimane, arruolerà pazienti nella seconda metà dell'anno.

Un mese e mezzo e già rendono noti i risultati. È vero che hanno lavorato solo su 6 pazienti, ma sono ugualmente ammirata dalla rapidità con cui si sono mossi.


Bionor Pharma Announces Successful Completion of Part A of REDUC Study; First Evidence that Romidepsin “Kicks” HIV out of Reservoirs

• • HDAC inhibitor (HDACi) Istodax® (romidepsin) successfully reactivated (“kick”) HIV in patients
  • Treatment of Istodax® was safe and well tolerated
  • Part B of the REDUC study to enroll patients in Q2 2014

(Oslo, Norway, 12 May 2014) Bionor Pharma ASA (OSE: BIONOR) announces that the part A of the REDUC study has successfully completed. The objective of part A of the study was to establish the optimal dose of the HDACi Istodax® (romidepsin) based on safety and the effect on HIV reactivation. Treatment with 5mg/m2 of romidepsin was successfully able to reactivate HIV in 6 patients while on conventional HIV medication cART. Both cell-associated un-spliced HIV RNA as well as extracellular HIV RNA were significantly increased as a result of romidepsin infusion. The treatment was safe and most adverse events (AEs) were of grade 1. Two grade II AEs in one individual were observed. No serious adverse events were observed.

Data from part A of the study will be submitted to the upcoming international AIDS society (IAS) conference meeting.

The objective of part B of the REDUC trial is to investigate the effect on the HIV latent reservoir and viral load by combining Vacc-4x vaccination with romidepsin reactivation of HIV. Researchers refer to this approach as a “Kick-kill” strategy, where the HDACi is used to “kick” the virus out of reservoirs making the HIV infected cells visible to the immune system; the immune response generated by Vacc-4x will be able to attack and eliminate the infected cells. Conventional HIV medication, cART is shown not to be able to address the virus in reservoirs and sanctuary regions.

Enrollment of patients for part B is expected to start in Q2 2014.

"As predicted by pre-clinical work, it is comforting to know that romidepsin can reactivate latent HIV reservoirs in patients,” said Professor Lars Østergaard, Aarhus University Hospital, the Principal Investigator of this trial. “We are pleased with today’s results, and this looks very promising for the key objective of the trial exploring the potential reduction of the latent HIV reservoirs by Vacc-4x vaccination following by romidepsin activation,” continued Professor Lars Østergaard. “Especially the significant detection of HIV RNA in plasma by a standardized and routine RT-PCR assay indicates a strong ability of romidepsin to activate the reservoir.”

About the REDUC trial
The REDUC trial will study the combination of the HDAC inhibitor Istodax® and Vacc-4x in HIV patients on combination antiretroviral therapy (cART). The first phase of the study established the optimal dose of Istodax® based on safety and the effect on latent reservoirs. The second phase will include vaccination with Vacc-4x followed by treatment with Istodax® once a week for three weeks. Patients will then have a protocol specified cART treatment interruption for 18 weeks. During this period without cART the control of HIV replication will be evaluated to see if the viral load continues to be suppressed by the immune system. Bionor Pharma is the study sponsor. The Department of Infectious Diseases, Aarhus University Hospital, Denmark with Lead investigator Professor Lars Østergaard will be conducting the study. Enrollment of patients into the study is planned for Q2 2014.

[Dora]

Un articolo uscito un mese fa su PLoS PATHOGENS sembrava, in effetti, ribaltare la sentenza di Siliciano sugli HDACi e dimostrare che la romidepsina è in grado di causare produzione virale in CD4 latentemente infetti non solo in vitro, ma anche ex vivo.
Il post che gli ho dedicato è nell'altro thread sulla romidepsina e può essere letto qui: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 567#p39567.

[admeto]

BIONOR ha già dimostrato di riuscire a rispettare le tempistiche che si era data fin qui. Questa nuova notizia fa sperare che riusciranno anche a rendere noti i dati sul trial con la lenilidomide entro fine anno, come programmato. E forse si avranno gli esiti di questo trial con la romidepsina già l'anno prossimo. Finora il vacc-4x non si è dimostrato molto promettente, ma almeno non dovremo aspettare dei lustri x averne la certezza. E speriamo che questa fuga in avanti da parte di una casa farmaceutica (che non so se già produca degli antiretrovirali) si porti dietro anche le altre...