"KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

[Dora]

Ah forse vuol dire half1 e half2, cioè prima e seconda metà del 2015...

Sì!
Q1, Q2, Q3, Q4 - trimestri
H1, H2 - semestri

Grazie a J.Levin, posso postare i grafici sui dati e la slide sugli effetti collaterali tratti dal poster. Per quel che riesco a capire, mentre - al di là della significatività statistica (p=0,03) - sarà tutta da vedere la portata biologica di quegli aumenti di 2-4 volte di HIV RNA associato alle cellule (cosa in parte già vista con altri HDACi), l'aumento di RNA nel sangue è davvero significativo ed è la prima volta che lo vediamo.
Il paziente #3 (quello verdolino) della penultima figura, che aveva l'HIV DNA praticamente a "zero", mi sembra quello che ne ha prodotto di più. Ma, in realtà, il reservoir di nessuno di quei 6 sembra essere stato intaccato dall'azione della romidepsina.
Non so se sono io a voler vedere a tutti i costi i lati negativi, ma è la stessa cosa accaduta sia con il vorinostat, sia con il panobinostat. Ed è un problema.

[alfaa]

Queste 3 sostanze scritte nell'ultima parte del tuo ultimo mex sono le uniche 3 sostanze antilatenza che si stanno studiando o ce ne sarebbero altre conosciute attualmente ?

[Dora]

Queste 3 sostanze scritte nell'ultima parte del tuo ultimo mex sono le uniche 3 sostanze antilatenza che si stanno studiando o ce ne sarebbero altre conosciute attualmente ?

Vorinostat, panobinostat e romidepsina sono 3 inibitori della deacetilasi istonica sperimentati come sostanze anti-latenza in fase clinica (c'è anche l'acido valproico, ma ha fatto schifo fin da subito e credo che nessuno ci pensi più).
Ti riporto uno schemino sulle ricerche sulla cura che stiamo seguendo qui.

Dal thread AIDS Cure Study Table - i trial clinici sulla cura:

• Anticorpi monoclonali ampiamente neutralizzanti (mbNAbs):
  

  • Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura
    IMMUNOTOSSINE + anticorpi monoclonali (+ ART, naturalmente)

  
  
  ACE inibitori: ACE inibitori contro fibrosi del tessuto linfoide
  
  EraMune02: 2012 [2013]_Il punto su reservoir, latenza ed eradicazione
  
  Interleuchina-7: La proliferazione omeostatica non riattiva bene il reservoir
  
  SB-728-T: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN II
  
  Vacc-4x + lenalidomide: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide
  
  Calimmune (Cal-1): Cal-1: trapianto di CD4 e staminali modificati (Calimmune)
  
  Vorinostat (SAHA): Trial su HDACi per eradicazione_Lewin/Margolis vs Clements 2
  
  Disulfiram (Antabuse): [STUDI] Siliciano: chinoline, disulfiram, reazioni CTL
  
  Panobinostat: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat
  
  Romidepsina:
  

  • Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: romidepsina
    "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

  
  
  Trapianti di staminali:
  

  • [SUCCESSI] Il paziente tedesco II
    Boston Patients: successo in riduzione del reservoir nei CD4
    [CROI 2012]J.Mellors_Reservoirs & cure research (TRAPIANTI)
    [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in topi 2
    [Interviste] G. Lambertenghi su trapianti, staminali e altro

  
  
  Peg-Interferon-a2b: Interferone-A per cura funzionale e perfino sterilizzante?
  
  CHERUB 001-003-RIVER: The RIVER Trial (CHERUB)
  
  AGS-004: AGS-004 (Argos): candidato vaccino terapeutico
  
  MVA-B: Vaccino MVA-B
  
  Disulfiram + MVA-B: Disulfiram+vaccino terapeutico MVA-B: un matrimonio da fare?
  (aggiunto il 19/03/2014)
  
  VAC-3S: VAC-3S (InnaVirVax): vaccino terapeutico in fase clinica
  
  Poly-ICLC: Poly-ICLC (Hiltonol®): un immunostimolante anti-latenza?
  (aggiunto il 02/04/2014)
  
  Sirolimus: SIROLIMUS: immunosoppressore contro la persistenza dell'HIV
  (aggiunto il 12/04/2014)
  
  Dolutegravir in monoterapia: Protocol Zero: Mark Wainberg e il Dolutegravir (Tivicay)
  (aggiunto il 22/07/2014)
  
  __________________________________________________________________
  
  Auranofin:

  • [I.] Savarino, macachi e ... colpo di teatro!
    [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

  
  
  Anti-PD-1 e anti-PD-L1: Anticancro che blocca PD-1 e PD-L1 rinforza sistema immune
  

[alfaa]

http://www.corriere.it/salute/14_luglio ... 8c47.shtml

Questa sostanza sta dando buoni risultati quindi come sostanza anti latenza?

[Dora]

Post del 22 luglio scorso:

Proprio adesso mi è arrivato il comunicato stampa di Bionor. Non sto a tradurlo, perché le cose rilevanti le ho già scritte nel post precedente.
Riporto invece la parte dedicata al nuovo trial, la fase B dello studio REDUC:

• The objective of the ongoing part B of the REDUC trial is to investigate whether combination treatment with Bionor Pharma’s therapeutic vaccine candidate Vacc-4x followed by romidepsin infusion impacts the latent HIV reservoir. Researchers refer to this approach as a “Kick-kill” strategy, where the HDACi is used to “kick” the virus out of reservoirs making the HIV infected cells visible to the immune system. This should allow the immune response generated by Vacc-4x to attack and eliminate the infected cells. Conventional HIV medication, cART is unable to eliminate the virus residing in latently infected cells.
  
  Enrollment of patients for part B started in Q2 2014 and reservoir data is expected in H1 2015 whereas topline results are expected in H2 2015.

Mi colpisce la rapidità con cui stanno procedendo queste sperimentazioni. Non propriamente una velocità pontina ...

Aggiornamento da Bionor sul

trial REDUC, parte B (Vacc-4x + romidepsina)

:

• - tutto procede secondo la tabella di marcia e sono stati raccolti i 52,9 milioni di corone norvegesi (poco meno di 6,2 milioni di euro) che servivano (compreso un finanziamento pubblico di quasi 17 milioni di NOK - quasi 20 milioni di euro - in tre anni, da parte di GLOBVAC, che è un organismo dedicato ai vaccini appartenente a quello che credo sia l'equivalente norvegese del CNR);
  - è stato completato l'arruolamento dei pazienti;
  - i risultati sugli effetti dell'azione combinata di Vacc-4x + romidepsina sul reservoir di HIV sono attesi per la prima metà del 2015;
  - i risultati sulle viremie dopo l'interruzione della ART sono attesi per la seconda metà del 2015.

Anche lo studio

IMiD (lenalinomide - immune modulator) + Vacc-4x

procede secondo i piani e i risultati arriveranno a fine 2014.

[nordsud]

Oggi sono in vena di elargire una perla di saggezza funerea.

- Non ponete nessuna speranza sui vaccini perché non ci sarà mai un vaccino che possa prevenire o curare dall'infezione hiv -.

Se in moltissimi anni il corpo umano. nonostante la presenza del virus, non riesce ad elaborare una risposta completa contro il virus, sicuramente non ci sarà mai nessun vaccino che potrà riuscire nell'impresa.

Come possiamo credere che qualcosa di diverso dall'hiv possa "insegnare" al corpo umano come produrre una risposta completa contro l'hiv stesso ?

PS.. è risaputo da sempre che la sfida del virus HIV è oltre a tutto quello che conosciamo sull'immunità.

Non facciamoci prendere dalle false illusioni di macachi e macache protetti o curati con i più disparati vaccini..

[nordsud]

Proposta?

Tagliare tutti i finanziamenti per i vaccini contro l'hiv in tutto il mondo e destinare i soldi per concentrarsi sulle sostanze anti latenza e farmaci migliori.

[skydrake]

Se in moltissimi anni il corpo umano. nonostante la presenza del virus, non riesce ad elaborare una risposta completa contro il virus, sicuramente non ci sarà mai nessun vaccino che potrà riuscire nell'impresa.

Beh, ogni tanto, molto molto raramente, capita che si inneschi una risposta anticorpale capace di neutralizzare il virus.
http://www.nature.com/icb/journal/v78/n ... 0081a.html

Per capire se sia possibile innescarla e, in tal caso, se sia utile nei pazienti già infetti, serve appunto fare ricerca.
Quello che invece che trovo un intestardirsi è l'approccio tradizionale che si è tenuto a lungo per cercare di mettere a punto questi vaccini; fin troppi ricercatori sono partiti dagli antigeni (cercati per creare una forte risposta immunitaria sotto forma di molti anticorpi) e non dagli anticorpi monoclonali altamente neutralizzanti che hanno finora individuato e capire come convincere l'organismo a produrli (qui il discorso è lungo).

[Dora]

A neanche due settimane dall'annuncio di Bionor sul trial di fase II (esplorativo, in doppio cieco, controllato con placebo) sull'immunogenicità del trattamento con lenalinomide + Vacc-4x confrontato con il solo Vacc-4x in persone in ART ...

Anche lo studio

IMiD (lenalinomide - immune modulator) + Vacc-4x

procede secondo i piani e i risultati arriveranno a fine 2014.

... arriva un nuovo comunicato stampa, in cui si annuncia che la combinazione di Vacc-4x + Revlimid® è stata ben tollerata e ha comportato un aumento dei CD4. C'è anche una conference call in corso questa mattina per illustrare i risultati, che nella sostanza sono:

• - il trattamento con Vacc-4x + Revlimid (lenalidomide) è stato ben tollerato;
  - in entrambi i gruppi di è osservato un aumento del numero dei CD4, ma nel gruppo Vacc-4x + Revlimid gli aumenti sono stati maggiori;
  - le analisi qualitative delle risposte immuni supportano i risultati quantitativi.

Commento di Anker Lundemose, CEO di Bionor: "I risultati di oggi sono incoraggianti, perché dimostrano che gli effetti del Vacc-4x possono essere incrementati dalla lenalidomide. Questo ci permetterà di aggiungere il 'Boost and Kill' alla strategia che abbiamo attualmente in sviluppo di 'Kick and Kill' per arrivare a una cura funzionale dell'HIV".

L'analisi completa dei dati è in corso e verrà prossimamente presentata a qualche congresso importante. Inoltre, i risultati verranno discussi con FDA e EMA.

• [...] The study’s principal objective was to assess the combination of Vacc-4x + Revlimid in people living with HIV on ART but who have not regained a healthy CD4 level. Twenty four patients were randomized into two groups where one group received Vacc-4x + placebo and one group received Vacc-4x + Revlimid. Patients received six cycles of Vacc-4x vaccination with Revlimid or placebo over a 13 week period. Key endpoints were observed at week 13 and at week 26 (study end).
  
  CD4 counts, the key primary efficacy endpoint increased in both groups. The largest increase was in the Vacc-4x + Revlimid group where CD4 count increased by 30% (p=0.009) from baseline. In the Vacc-4x + placebo group the CD4 count increased with 17% (p=0.10). However, this was an exploratory study, with a limited number of patients and no statistical difference was observed between the two groups.
  
  The three other primary endpoints investigating immune response were T-cell response to Vacc-4x, antibody titer to Vacc-4x peptides and p24, and assessment of antibody titers to a commonly used tetanus toxoid. These immune markers supported the quantitative findings of the CD4 cells.
  
  Only one serious adverse event was observed and deemed unrelated to treatment and overall both Vacc-4x and the combination treatment of Vacc-4x + Revlimid were well tolerated.
  
  “Study results announced today point to a novel step in the clinical research of a functional cure for HIV infection and these findings deserve to be further studied and confirmed as a part of a larger clinical trial” said Prof. Dr. Jan Van Lunzen University of Hamburg, Principal Investigator of the study
  
  “This trial demonstrated that Revlimid combined with Vacc-4x in people living with HIV were well tolerated. The results of this trial confirm our hypothesis that Revlimid may enhance the effects of Vacc-4x.” said, Jerome B. Zeldis MD, PhD, CMO Celgene Inc, CEO Celgene Global Health and Bionor Pharma ASA Board member. [...]

[Faxtor]

Dora, tu cosa ne pensi?