[STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN II

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Leon
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Leon » domenica 25 settembre 2011, 16:22

friendless ha scritto:
Leon ha scritto: perché non siamo poi così diversi dai suoi leucemici, che sono anzi i nostri veri "cugini di disgrazia" - altro che diabetici
Leon, spiegami questa. E' un argomento che un domani potrebbe venire utile e potrei aver bisogno di utilizzare ed è importante che sappia argomentarlo. Grazie
Caro Super,

essendo anche tu "vecchio" (anzi, non so se possiamo ancora concederci le virgolette), molto probabilmente ricorderai che, prima che il Gatto-Montagnier e la Volpe-Gallo si mettessero d'accordo sulla scoperta del virus (e soprattutto sulla spartizione della torta gigantesca delle royalties derivanti dai relativi test diagnostici!) e lo ribattezzassero di comune accordo HIV, lo stesso virus si chiamava (in America) HTLV-III (perché l'HTLV-I e l'HTLV-II già erano noti, anche se non da molto).

Bene, questa sigla "HTLV" sta per "Human T-cell Leukemia Virus", cioè "virus della leucemia umana a cellule T", in quanto era già stato dimostrato che l'I e il II causavano leucemie e linfomi di tale natura, e il fatto che l'HIV fosse stato battezzato come "il terzo della serie" dipendeva dalle forti somiglianze che, dal punto di vista virologico, presentava con i precedenti due.

Facciamo finta di considerarla una semplice "curiosità", anche se tale ovviamente non è, e passiamo a qualcosa di più sostanzioso (e sostanziale).

Mi spiego con una storiella. Immaginiamo che io fossi in grado di eliminare dal tuo organismo:

- TUTTO l'HIV libero (cosa che, a meno che si creda veramente a mai ben precisati "santuari" dove i farmaci non arrivano e della cui produzione virale non si trova tuttavia la minima traccia nel sangue periferico - il famoso problema della "sottorappresentazione" - già riesce a fare la HAART)

- TUTTE le cellule PRODUTTIVAMENTE infettate dall'HIV

- TUTTE le cellule *MATURE* (occhio al trucco!!!) LATENTEMENTE infettate dall'HIV (cioè i famigerati "reservoirs").

Ti avrei guarito?

Purtroppo NO, perché rimarrebbero comunque le cellule staminali ematopoietiche (che NON sono cellule mature - ecco il trucco!) e che "nascono" GIA' INFETTE, perché si riproducono per clonazione e la loro "mamma" ha GIA', integrato nel suo genoma, il provirus dell'HIV, cioè l'"ordine", per le "figlie", una volta che si saranno differenziate verso certi tipi cellulari, di produrre appunto HIV.

Quindi, la più terribile delle "fabbriche di HIV" è DENTRO DI NOI che più dentro non si può, è ALLA RADICE che più alla radice non si può, proprio perché si trova in queste cellule staminali ematopoietiche, da cui derivano tutte le cellule del sangue, comprese quelle che "si accasano" nei tessuti: linfociti, monociti/macrofagi, globuli rossi, piastrine e chi più ne ha più ne metta.

E' questo il motivo per cui l'infezione da HIV mi pare in un certo senso assimilabile a una malattia genetica (ancorché acquisita a causa di un virus e non congenita): perché altera il genoma di alcune nostre (fondamentalissime e immortali) cellule. E questo genoma alterato in tali cellule (alludo sempre alle staminali ematopoietiche) è alla radice ANCHE della leucemia (anche se credo che lo sconquasso che si osserva nel genoma di una cellula leucemica sia ben superiore a quello che presenta una cellula infettata dall'HIV).

Se ancora non bastasse, passiamo all'argomento terapia (terapia VERA, mica la HAART!) della malattia da HIV. Come è stato trattato l'UNICO paziente con infezione da HIV che è mai stato guarito (alludo, ovviamente, al "paziente tedesco", alias Timothy Brown)? E' stato guarito praticandogli il trattamento di elezione per la cura delle leucemie, cioè un trapianto di midollo eterologo con annessi e connessi (lascia stare che poi lui la leucemia l'aveva davvero - questa è stata solo la fortunata coincidenza che ha permesso a Hütter di tentare il colpaccio, per fortuna facendo anche centro)!!!

Poi ci sono anche tutte le interviste al professor Lambertenghi, illustre ematologo clinico, alle quali giustamente ti rimandava Dora. Ora, è si vero che Dora, "in dote", ha portato lui e non, per esempio, anche qualche grande infettivologo o virologo, ma certo non saremmo andati a disturbarlo (e quante volte, ormai!) se avessimo ritenuto che qualcuno che si occupa di leucemie e affini avrebbe avuto ben poco di interessante da dirci. E invece, caso ha voluto che, per via del "paziente tedesco" e di tutto quel che ne è seguito (manipolazioni geniche Sangamo in testa), la vicenda prendesse una piega proprio prettamente ematologica, e trovassimo così nel Professore la figura più utile e appropriata che avremmo potuto desiderare.

E' sufficiente? ;)


P.S. Mi auguro che la tua domanda, che era un pochino ambigua, si riferisse al perché delle analogie con le leucemie e non al perché del non entrarci niente con il diabete. In caso contrario, rimedio subito dicendoti che la favoletta del diabete, inventata dai clinici dopo l'avvento della HAART come atto di carità cristiana, o di semplice umana pietà, verso i neo-diagnosticati, sta in piedi solo sull'"analogia" che, così come i diabetici (insulino-dipendenti) devono farsi l'insulina tutti i giorni a vita, gli HIV+ devono prendere gli antiretrovirali tutti i giorni a vita (poi, volendo, credo si potrebbero trovare punti di contatto anche in termini di dismetabolismo, ma non sono certo questi che hanno in mente gli infettivologi quando raccontano la storiella).

Ora, io considero la carità e la pietà due virtù meravigliose, per chi le possiede e per chi ne è oggetto, e quindi approvo in pieno l'operato di questi infettivologi (tanto, se anche prospettassero panorami cupissimi, o semplicemente realistici, il paziente non potrebbe comunque fare niente di più o di diverso da quanto già farà). Tuttavia, se si vuole parlare SERIAMENTE delle cose, purtroppo a questi conforti è tassativo rinunciare.



friendless

Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da friendless » domenica 25 settembre 2011, 18:05

Ineccepibile. Grazie, Leo.



Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » martedì 27 settembre 2011, 21:48

Si è tenuta oggi a New York la Sixth Annual JMP Securities Healthcare Conference per gli investitori.
Queste sono le slides che Edward Lanphier, Presidente e CEO Sangamo, ha dedicato all'SB-728-T.

Vorrei far notare che, nelle diapositive postate l'altro giorno relative alla presentazione di Mitsuyasu, il paziente che aveva controllato bene la viremia dopo la sospensione della terapia era il 102, mentre qui è il 205. Quindi stiamo parlando di due pazienti diversi (uno con 376 CD4, l'altro con CD4>450), arruolati in due sperimentazioni diverse, anche se entrambi hanno ricevuto il minor dosaggio (10 miliardi) di CD4 modificati ed entrambi sono eterozigoti CCR5Delta32.
E questo mi confonde moltissimo le idee.
Rimane invece confermata la dichiarazione, rilasciata subito dopo l'ICAAC, che intendono sperimentare l'SB-728-T su pazienti eterozigoti CCR5Delta32 (vedere l'ultima slide).


Slide n. 7

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Slide n. 9

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Slide n. 10

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Slide n. 11

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Slide n. 12

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Slide n. 13

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Slide n. 14

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Slide n. 15

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Slide n. 16

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Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » venerdì 30 settembre 2011, 7:34

Le diapositive della presentazione di June-Ando, gentilmente donate da Jules Levin, confermano l’esistenza di due pazienti che hanno controllato la viremia dopo somministrazione di SB-728-T e sospensione della HAART, uno nel gruppo-Mitsuyasu ed uno nel gruppo-June. Ma confermano anche (PURTROPPO!!!) che entrambi questi pazienti erano eterozigoti CCR5Delta32.
Riporto soltanto le slides relative al paziente 205 e quelle che ci dicono qualcosa di nuovo rispetto sia all’abstract, sia alla relazione che il presidente di Sangamo, Lanphier, ha tenuto per gli investitori qualche giorno fa:

Slide 4: caratteristiche dei pazienti

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Slide 6: aumento del valore assoluto dei CD4 nel sangue periferico

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Slide 7: aumento dei CD8 durante l’interruzione della terapia

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Slide 8: aumento dei rapporti CD4/CD8 nel sangue periferico dopo il trattamento con SB-728-T

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Slide 9: valutazione/stima delle modificazioni totali e bialleliche del CCR5

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Slide 10: i CD4 con modificazione biallelica stimata del CCR5 persistono nel sangue

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Slide 11: diminuzione dell’HIV RNA durante l’interruzione della HAART

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Slide 12: l’HIV RNA è irrilevabile nel paziente 205, che è eterozigote CCR5Delta32

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Slide 13: il controllo dell’HIV RNA si correla in modo significativo con la modificazione biallelica stimata del CCR5

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Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » lunedì 3 ottobre 2011, 13:01

Una notizia brutta per Sangamo e le sue quotazioni in borsa (*), ma forse un po' meno brutta per chi spera che i trial sull'SB-728-T procedano rapidamente: l'SB-509, il farmaco sperimentale che Sangamo stava testando contro la neuropatia diabetica e che era la loro sperimentazione clinica più avanzata (anche per il gran numero di pazienti coinvolti - 170 - altro che la quindicina dei CD4 modificati!), si è rivelato un disastro, perché non ha raggiunto né gli obiettivi primari, né quelli secondari del trial di fase IIB.
Questo significa che la sperimentazione viene fermata. E che si bloccano anche quelle relative alla sclerosi laterale amiotrofica, ai danni al midollo spinale e ai traumi cerebrali, tutte basate sul medesimo farmaco.
Significa però anche che Sangamo concentrerà i propri sforzi sull'SB-728-T: durante la Conference Call per discutere questi risultati sono stati annunciati due trial [qui una trascrizione: Edward Lanphier: "we recently presented very encouraging data from our studies of SB-728-T at ICAAC demonstrating 'significant progress towards a functional cure for HIV/AIDS'. Based upon these data, we planned to continue to expand this clinical program and begin two new clinical trials in the first half of 2012 designed to maximize the engraftment of CD4 T-cells with both CCR-5 alleles modified. One study will be in subjects for natural heterozygote for CCR-5, delta-32 mutation in whom biallelic modification is maximized and a second study in non-heterozygotes which will explore mechanisms to enhance engraftment of SB-728-T and maximize the impact of HIV-resistant cells on Viral Load Reduction and the overall improvement of the immune system of HIV patients."].


(*) E infatti: "October 3, 2011 8:51 AM - The top pre-market NASDAQ Stock Market gainers are: Vermillion, Yahoo, Randgold Resources, Power-One, and S1 Corp. The top pre-market NASDAQ Stock Market losers are: Sangamo Biosciences, Melco Crown Entertainment, Vitesse Semiconductor, Wynn Resorts, and Green Mountain Coffee Roasters" (ibtimes.com).


Questo il comunicato stampa:


Sangamo BioSciences Announces Phase 2b Trial of SB-509 in Diabetic Neuropathy Did Not Meet Key Study Endpoints

RICHMOND, Calif., Oct. 3, 2011 /PRNewswire/ -- Sangamo BioSciences, Inc. (Nasdaq: SGMO) today announced that its Phase 2b study (SB-509-901) did not meet its primary or secondary clinical endpoints in subjects with moderate severity diabetic neuropathy (DN) as compared to placebo.
"We are disappointed that this trial did not produce a better outcome in the pre-specified primary and secondary endpoints," said Edward Lanphier, Sangamo's president and CEO. "Based on these results, we will discontinue further development of SB-509 and will focus our attention and resources on our pipeline of ZFP Therapeutics for HIV and monogenic diseases for which our genome editing technology is uniquely well positioned. We would like to thank the patients, investigators and the Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) for their support and participation in the trial."

Phase 2b Trial Results
  • - SB-509 treatment did not show statistically significant improvements from baseline compared with placebo at 180 days in the primary endpoint, sural nerve conduction velocity (sNCV), the secondary endpoint, neuropathy impairment score in the lower limb (NIS-LL), or intraepidermal nerve fiber density (IENFD).

    - In a pre-specified analysis, a clinically relevant improvement was observed in the mean total LENSE score of 3.4 points in SB-509-treated subjects compared to a 1.9 point improvement in placebo treated subjects from baseline (p=0.11). This trend affected pinprick and touch pressure sensation more than vibration, and was primarily due to improvement seen in subjects with a baseline IENFD score of <9 fibers/mm. In this group the effect on total LENSE score was more prominent at 90 days (mean improvement of 4.3 points in treated subjects compared with a worsening of 0.8 points in placebo subjects; p=0.008) than at 180 days (mean improvement of 4.8 points in treated subjects compared with an improvement of 1.8 points in placebo subjects; p=0.08).

    - SB-509 was generally well-tolerated. There were three serious adverse events in the SB-509 treated group compared with three serious adverse events in the placebo group. The remaining adverse events were mild and reversible and were generally equivalent in both groups.


The full clinical data set will be published or presented at an appropriate medical meeting.
"While positive effects on major endpoints in SB-509-treated subjects in this trial were of a similar magnitude to those observed in our earlier Phase 2 trial (SB-509-601), the placebo group in the SB-509-901 study showed an unexpected improvement in these measures over the 180 day test period," stated Dale Ando, M.D., Sangamo's vice president of therapeutic development and chief medical officer. "Although LENSE was only an exploratory endpoint in the trial, the positive outcomes that we observed were scientifically intriguing. LENSE uses assessments routinely applied in clinical neurological examination and provides a measure of patient-reported sensory function, in contrast to current endpoints such as NCV whose clinical relevance is less clear." (...)



Leon
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Leon » mercoledì 5 ottobre 2011, 0:12

Dora ha scritto:[...]
Ti sembra che tutto questo ragionamento fili?
Carissima Dora,

ringraziandoti per i tuoi resoconti, per me più che mai preziosi in questo periodo, rispondo così, disordinatamente e "a braccio", perché, anche altri impegni a parte, mi rendo conto che una risposta organica proprio non riesco a metterla insieme.

Premessa (e possibile pregiudizio personale): la mia impressione è che, naturalmente a meno di clamorosi falsi scientifici stile Yamamoto piuttosto che Koronis/KP-1461, in questa storia Sangamo (in versione Lalezari/Tebas-June piuttosto che Cannon) QUALCOSA CI SIA EFFETTIVAMENTE. Già questo, se è vero, sarebbe moltissimo, specie considerando che, antiretrovirali a parte, sotto a tutto il resto (basti pensare ai "vaccini terapeutici"!) non c'è assolutamente NIENTE, se non trucchi e imbrogli.

Però mi sembra innegabile che esistano dei punti ambigui o poco chiari. Prendiamo per esempio la questione viremia e la parte di "metodo" che la riguarda. Metodo imperniato sul "set-point" viremico, circa la validità e il significato del quale (a differenza del nadir dei CD4, che purtroppo invece conta) si potrebbe discutere, e anche molto. Un controesempio aneddotico ma sicuro (se vi fidate)? Il sottoscritto! Per motivi troppo lunghi e intricati da spiegare, a un certo punto ho smesso i farmaci e, per 5 mesi, sono sparito dalla circolazione (medico-ospedaliera). Dopo questo intervallo (e in 5 mesi i "giochi di un'interruzione" sono fatti, nel senso che, secondo le teorie, il paziente dovrebbe essersi riassestato attorno al suo "set-point" viremico), mi sono sottoposto agli esami di rito e mi sono trovato con POCHE DECINE DI COPIE, cioè DUE LOG E PASSA al di sotto di quello che, sempre in teoria e salvo errori (ai tempi, certe metodiche di laboratorio erano agli inizi e, in più, le relative analisi venivano prescritte col contagocce), sarebbe dovuto essere il mio set-point.

So di casi analoghi (anche in senso opposto) e comunque, a prescindere dalle interruzioni, basta seguire un po' gli "aggiornamenti" mandati dagli utenti di questo o altri forum per notare che, in assenza di farmaci, in molti casi la viremia salta di qua e di là che è una bellezza e che quindi o si allarga la tolleranza nell'approssimazione del set-point fino a fargli perdere sostanzialmente valore, o 'sto set-point non esiste proprio, almeno in generale.

Lunghissima parentesi solo per arrivare a dire che per me i "confronti" basati sul set-point valgono già di per sé molto poco e che, per giunta, nelle "curve Sangamo" delle viremie non sono riuscito a vedere proprio niente di impressionante, fuorché, ovviamente, nel caso degli eterozigoti naturali CCR5-Delta32 diventati aviremici (parlo al plurale perché mi dici che sono passati a due).

Per inciso, sempre a proposito di "metodo", le durate delle interruzioni e dei followup complessivi mi sembrano assai modeste, e anche questo è un limite (anche se utile, da un lato, in quanto ci ha permesso di avere in mano dei primi dati in tempi più brevi).

Tornando al "metodo" delle interruzioni (nelle sperimentazioni, intendo, non in clinica) e dei confronti viremia-set point in generale, e detto, come ho detto, che in linea di massima non mi convince affatto, credo tuttavia vadano operati dei distinguo. Ci sono sperimentazioni (segnatamente quelle, diciamo così, "sull'eradicazione") dove "entrare in azione" solo su pazienti con replicazione virale già completamente soppressa dai farmaci, e mantenerla tale anche in corso d'opera, non solo mi appare comprensibile, ma anzi tassativo, considerato il razionale dello "spurgo".

Ci sono poi sperimentazioni (tipicamente, quelle sui "vaccini terapeutici", tanto per richiamare un'altra fantasia) dove questa storia della HAART, delle sospensioni e dei confronti col set point, secondo me, odora parecchio di bruciato: se questi vaccini vengono spacciati come "riduttori" (come minimo) della viremia, perché non giocare a carte scoperte (come del resto si è sempre fatto con TUTTI i farmaci antiretrovirali), dandoli addirittura a pazienti non già sottoposti ad altra terapia "confondente", anziché somministrarli a pazienti sotto HAART e, in un "poi" che non si capisce mai bene in base a che cosa è stato stabilito, sospendergliela?

Procedendo lungo questa linea, la "sangamizzazione" rappresenta, a mio avviso, un terzo e ulteriore caso, che si colloca all'estremo opposto rispetto a quello dell'eradicazione. Infatti, IL RAZIONALE STESSO appunto della "sangamizzazione" considera il virus un alleato, nel senso che più questo si scatena e distrugge cellule suscettibili, più prendono piede le loro sostitute non suscettibili di infezione, cioè appunto le cellule sangamizzate (che siano CD4 o figlie in generale di staminali ematopoietiche, a seconda degli approcci). Quindi, in questo caso, mi sembra che il "metodo" del trattare pazienti sotto farmaci e di fare poi una breve interruzione sia non solo un nonsenso, ma un controsenso bello e buono, ed è quindi inevitabile il sospetto che le quotazioni azionarie Sangamo non siano purtroppo un elemento estraneo proprio già al "design" delle sperimentazioni. Se poi confrontiamo le sbraitate dei giornali, direi di nuovo soprattutto finanziari, prima che Ando presentasse i suoi risultatini ufficiali con i risultatini medesimi, beh, giudica tu.

Sempre in materia di sospetti (e non sai quanto mi spiace dover insistere su questo punto, perché la Sangamo, nell'ambito delle piccole e delle biotech, mi era sempre parsa "tutta un'altra cosa" in termini di serietà e affidabilità), ne aggiungo un altro: la storia degli eterozigoti naturali CCR5-Delta32.

Qui mi pare ci siano almeno un paio di cose poco chiare. La prima è come mai, in DUE SPERIMENTAZIONI DIVERSE (sto alle tue ultime ricostruzioni perché, quando uno crede finalmente di aver capito, saltano fuori degli altri pezzi e tutto quanto torna nel nebbione) e CHE RECLUTAVANO QUATTRO GATTI, siano finiti dentro un eterozigote CCR5-Delta32 per ciascuna. Adesso non ho a memoria la prevalenza di questi qua (chiederemo alla Balotta che su questi conteggi è ferratissima! ;) ); comunque, pur essendo ovviamente superiore a quella degli omozigoti, è sempre una piccolissima quota (calcola anche solo che si tratta di una delezione praticamente inesistente sia nei non caucasici <edit automatico>, sia nei musi gialli, e già questo ti potrà dare l'idea di quanto poco sia diffusa nel mondo). Vogliamo veramente credere che questi due tizi siano finiti nelle minisperimentazioni Sangamo per puro e fortunato caso?

Ma soprattutto, mi piace pochissimo la faccenda della sperimentazione che Sangamo ha "lanciato" appunto su questi eterozigoti. Un senso scientifico non riesco a trovarglielo, in quanto è chiaro che, quando l'SB-728 becca un CD4 di questi tizi qua, PER FORZA DI COSE lo rende CCR5-/- (un meno c'è già in partenza!!!), mentre nel caso di una persona normale, sempre per ottenere un CCR5-/-, deve beccare *DUE* VOLTE LO *STESSO* CD4 (e sappiamo che già ne becca una percentuale abbastanza piccola nel complesso). Perciò che questi vadano meglio, e anche molto meglio degli altri, anche se mi pare costituisca una dimostrazione importantissima del fatto che Sangamo non sta vendendo aria o inseguendo chimere, non direi che è stupefacente.

Dal punto di vista commerciale, è un fallimento già in partenza, in quanto si tratterebbe di un farmaco destinato a quattro gatti, i quali magari lo userebbero una sola volta (o una volta ogni dieci anni) e sarebbero a posto per il resto dei loro giorni (o per dieci anni). Quindi, o lo si produrrebbe in perdita, per ragioni umanitarie piuttosto che di prestigio, o bisognerebbe farlo pagare cifre che, viste quelle, già pazzesche, che la Sangamo aveva ventilato in base al presupposto di una diffusione in TUTTA la popolazione HIV+ (almeno del Primo Mondo), non riesco nemmeno a immaginare.

Resta così solo, se non trascuro qualcosa, l'aspetto speculativo (in senso finanziario), in quanto puoi star certa che se quelli della Sangamo dicessero che riescono a mandare in remissione gli eterozigoti CCR5-Delta32, i giornalisti si dimenticherebbero, soprattutto nei titoli, del "dettaglio" che viene dopo "in remissione" e anche gli investitori, che Sangamo coccola con grande impegno e costanza, dubito si renderebbero subito conto che il "dettaglio" di cui sopra significherebbe che si tratta di un farmaco praticamente inutile e invendibile (del resto, anche noi possiamo affermare che sappiamo mandare in remissione l'infezione da HIV - basta non dire che ci occupiamo esclusivamente di Illi!!!).

Per ora è tutto e... sperem! Immagine


P.S.
Dora ha scritto:Hütter, dopo aver menzionato l’eterozigosi di Timothy all’inizio del primo articolo, non mi sembra se ne sia più dato pensiero e potrebbe averlo fatto per due ragioni, la prima nobile, la seconda meno e per noi più problematica:

1) perché, una volta spazzato via il sistema immunitario “naturale” del suo paziente, gliene ha dato uno nuovo e diverso e questo ha poi fatto quel che doveva nei confronti del virus, quindi che il paziente fosse eterozigote CCR5delta32 è inessenziale;
2) perché l’eterozigosi ha in qualche modo favorito il successo dell’eradicazione e parlarne troppo avrebbe sminuito il suo (di Hütter) di successo.

E' un bel dilemma (anzi, per niente bello). Dilemma che non si porrebbe se, per via del condizionamento e porcherie varie, il "paziente tedesco" fosse risultato SUBITO (cioè appena dopo il trapianto, quando gli hanno anche sospeso gli antiretrovirali) negativo al provirus, mentre sappiamo che il provirus è scomparso gradualmente nell'arco di circa tre mesi (e credo fosse stato questo, per inciso, il fenomeno incredibile che più di ogni altro mi aveva fatto immediatamente pensare che tale paziente fosse stato guarito/eradicato).

Ora, io non so se sia possibile GIURARE che in ciò l'eterozigosi CCR5-Delta32 (che pure non è 'sto gran scudo, e prova ne è che Tim, oltre a essersi infettato, non era niente di speciale, nel senso che presentava una progressione della malattia del tutto nella norma) non abbia giocato nessunissimo ruolo; anzi, temo sia una questione cui, FORSE, saprebbero dare una risposta solo Hütter e pochi altri. Quindi, nel mio piccolissimo, non posso che sospendere ogni giudizio.



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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da skydrake » mercoledì 5 ottobre 2011, 6:15

Leon ha scritto: Lunghissima parentesi solo per arrivare a dire che per me i "confronti" basati sul set-point valgono già di per sé molto poco
Vista questa osservazione e che nn mi pare che frequenti molto discussioni sui candidati vaccini ultimamente, hai visto gli ultimi sviluppi del Vacc-4x della Bionor?
E' risultato un mezzo fallimento, però effettivamente abbassa il set-point della viremia a chi interrompe l'HAART:
http://hivforum.info/forum/viewtopic.php?f=4&t=187
http://www.bionorimmuno.com/en/News_arc ... wljS1c.ips



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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » mercoledì 5 ottobre 2011, 6:32

Leon ha scritto:Carissima Dora (…)
Due cose rapidamente:

1. se si deve giochicchiare con i set point, allora preferisco (e di gran lunga!) l’auranofin, che almeno ci ha dato il macaco di Lourdes, aviremico per un bel po’ di tempo, costa poco, è già in uso da anni e, soprattutto, non va a toccare il genoma;

2. come ho detto giorni fa, la questione degli eterozigoti Delta32, tanto più adesso che con vero raccapriccio ho capito che sono diventati due (ma ho capito giusto? han fatto una tale confusione ...), è a mio parere il problema più serio, perché al momento sembra restringere il campo di applicazione del farmaco a dei ricchissimi happy few e non è affatto detto che aumentare a dismisura le dosi di CD4 modificati consentirà davvero di arrivare a una cura funzionale per molti, senza aumentare in parallelo i rischi di tossicità a breve e a lungo termine (non dimentichiamo che le reinfusioni dovrebbero comunque essere periodiche, non "one shot, Cannon style" e che NON stiamo parlando di un "vaccino terapeutico"). [Forse la Balotta dovremmo proprio interpellarla; e non soltanto per i numeri dei CCR5-.]



P.S. Non desidero in alcun modo invertire i ruoli fra noi, quindi continuerò a vedere la parte piena del bicchiere (i miglioramenti a livello immunologico, la quasi nulla tossicità nel breve periodo …). Ti esorto, però, ad esercitare la tua abituale attenzione analitica su Sangamo, perché il disastro di cui ho raccontato l’altro giorno – il fallimento dell’SB-509 contro neuropatia diabetica, SLA e altro – è così grave che non vorrei mai che cominciassero a giocare sporco su quel che gli resta, trasformandosi malinconicamente in un'altra Koronis.

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SGMO ha perso il 35% dopo l'annuncio della chiusura della sperimentazione (il 50 dal 28 settembre) e a ciò si deve aggiungere che si è giocata la partnership con qualche "grande", attesa in caso di successo del trial sull'SB-509: ora hanno un disperato bisogno di soldi e trovare sponsor sarà meno facile.



Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » mercoledì 5 ottobre 2011, 10:16

Leon ha scritto:Tornando al "metodo" delle interruzioni (nelle sperimentazioni, intendo, non in clinica) e dei confronti viremia-set point in generale, e detto, come ho detto, che in linea di massima non mi convince affatto, credo tuttavia vadano operati dei distinguo. Ci sono sperimentazioni (segnatamente quelle, diciamo così, "sull'eradicazione") dove "entrare in azione" solo su pazienti con replicazione virale già completamente soppressa dai farmaci, e mantenerla tale anche in corso d'opera, non solo mi appare comprensibile, ma anzi tassativo, considerato il razionale dello "spurgo".

Ci sono poi sperimentazioni (tipicamente, quelle sui "vaccini terapeutici", tanto per richiamare un'altra fantasia) dove questa storia della HAART, delle sospensioni e dei confronti col set point, secondo me, odora parecchio di bruciato: se questi vaccini vengono spacciati come "riduttori" (come minimo) della viremia, perché non giocare a carte scoperte (come del resto si è sempre fatto con TUTTI i farmaci antiretrovirali), dandoli addirittura a pazienti non già sottoposti ad altra terapia "confondente", anziché somministrarli a pazienti sotto HAART e, in un "poi" che non si capisce mai bene in base a che cosa è stato stabilito, sospendergliela?

Procedendo lungo questa linea, la "sangamizzazione" rappresenta, a mio avviso, un terzo e ulteriore caso, che si colloca all'estremo opposto rispetto a quello dell'eradicazione. Infatti, IL RAZIONALE STESSO appunto della "sangamizzazione" considera il virus un alleato, nel senso che più questo si scatena e distrugge cellule suscettibili, più prendono piede le loro sostitute non suscettibili di infezione, cioè appunto le cellule sangamizzate (che siano CD4 o figlie in generale di staminali ematopoietiche, a seconda degli approcci). Quindi, in questo caso, mi sembra che il "metodo" del trattare pazienti sotto farmaci e di fare poi una breve interruzione sia non solo un nonsenso, ma un controsenso bello e buono, ed è quindi inevitabile il sospetto che le quotazioni azionarie Sangamo non siano purtroppo un elemento estraneo proprio già al "design" delle sperimentazioni. Se poi confrontiamo le sbraitate dei giornali, direi di nuovo soprattutto finanziari, prima che Ando presentasse i suoi risultatini ufficiali con i risultatini medesimi, beh, giudica tu.
Leggendoti 'stanotte mi girava per la testa un trial sui naive come experimentum crucis per le viremie, ma questa mattina non avevo il tempo di controllare. Ora l'ho fatto, e dal sito Sangamo mi è arrivata la conferma:

"A Phase 1/2 study (SB-728-T-1002) is ongoing to evaluate SB-728-T in HIV-infected individuals who are treatment naive and not yet on HAART. We also expanded our SB-728-T-901 study to include an additional cohort of subjects that are failing HAART. With the expansion of this clinical program we are evaluating SB-728-T in a broad spectrum of HIV-infection from individuals who are recently infected and not on HAART to those who are failing HAART."

A queste notizie vorrei aggiungere che Lalezari cerca pazienti, sia per la fase II dell'SB-728-T, sia per le staminali (cfr. Quest Clinical) e che stanno reclutando pazienti eterozigoti Delta32 (cfr. la coorte 5 in clinicaltrials.gov, non a caso aggiornato il 23 settembre scorso).

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Leon
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Leon » mercoledì 5 ottobre 2011, 20:27

skydrake ha scritto:
Leon ha scritto:Lunghissima parentesi solo per arrivare a dire che per me i "confronti" basati sul set-point valgono già di per sé molto poco
Vista questa osservazione e che nn mi pare che frequenti molto discussioni sui candidati vaccini ultimamente, hai visto gli ultimi sviluppi del Vacc-4x della Bionor?
E' risultato un mezzo fallimento, però effettivamente abbassa il set-point della viremia a chi interrompe l'HAART:
http://hivforum.info/forum/viewtopic.php?f=4&t=187
http://www.bionorimmuno.com/en/News_arc ... wljS1c.ips
A parte che, come ho detto, non lo ritengo un criterio probante, se non in caso di sbalzi giganti e *generalizzati* che non si sono finora mai visti, quelli della Bionor, con il loro Vacc-4x, sono dei cazzari tali che, prima di tornare a considerarli, dovrebbero di-mo-stra-re MIRACOLI!



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