Protocol Zero_Wainberg: monoterapia con dolutegravir a naive

[alfaa]

QUALCHE PERPLESSITÀ SU "PROTOCOL ZERO"



L’articolo spiega in modo dettagliato quanto già abbiamo visto qui - le ragioni per cui Wainberg è arrivato a pensare che il dolutegravir, probabilmente grazie al fatto che si lega all’integrasi dell’HIV in modo molto più duraturo rispetto ad altri inibitori dell’integrasi come il raltegravir e l’elvitegravir (più di 60 ore!), sia l’antiretrovirale con la barriera genetica più alta di qualsiasi altro farmaco contro l’HIV sviluppato fino ad oggi.
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Dora quindi è per questo motivo che una terapia col dolutegravir è potente anche se associata ad nrti per cui si hanno sviluppate delle resistenze? a causa del fatto che il dolutegravir è come se agisse con la forza di 2 principi attivi piuttosto che uno? O meglio se ho ben capito, puo reggersi egregiamente sulle sue gambe usando gli nrti come" aiutanti" ?

[Dora]

QUALCHE PERPLESSITÀ SU "PROTOCOL ZERO"



L’articolo spiega in modo dettagliato quanto già abbiamo visto qui - le ragioni per cui Wainberg è arrivato a pensare che il dolutegravir, probabilmente grazie al fatto che si lega all’integrasi dell’HIV in modo molto più duraturo rispetto ad altri inibitori dell’integrasi come il raltegravir e l’elvitegravir (più di 60 ore!), sia l’antiretrovirale con la barriera genetica più alta di qualsiasi altro farmaco contro l’HIV sviluppato fino ad oggi.

Dora quindi è per questo motivo che una terapia col dolutegravir è potente anche se associata ad nrti per cui si hanno sviluppate delle resistenze? a causa del fatto che il dolutegravir è come se agisse con la forza di 2 principi attivi piuttosto che uno? O meglio se ho ben capito, puo reggersi egregiamente sulle sue gambe usando gli nrti come" aiutanti" ?

Stando a quanto spiega Mark Wainberg, le caratteristiche del dolutegravir che lo rendono interessante sia come farmaco da inserire in un regime di prima scelta, sia per la strategia di cura/eradicazione di cui stiamo parlando in questo thread, sono due:

1) In tutti gli studi fatti fino ad ora, si sono create solo due resistenze al dolutegravir e quando quelle due resistenze si sono verificate insieme è vero che il farmaco è divenuto un poco meno potente nell'inibire la replicazione dell'HIV, ma la capacità del virus di replicarsi è diminuita di più dell'80%. Inoltre, non si è vista formarsi nessuna mutazione compensatoria in grado di ristabilire la fitness virale (cosa che invece di solito accade, sia nei batteri, sia nei virus). Wainberg ipotizza che questo dipenda dal fatto che il dolutegravir rimane legato all'integrasi per un tempo estremamente lungo, molto più lungo anche degli altri inibitori dell'integrasi.

2) Quando il dolutegravir è stato usato in "regimi di salvataggio", in combinazione con NRTI o NNRTI che avevano perso un po' della loro potenza di inibizione della replicazione virale perché il virus aveva sviluppato delle mutazioni resistenti, la viremia ha continuato a rimanere soppressa.

Ma Wainberg sottolinea più volte che tutte queste meraviglie sono state viste durante trial clinici, quindi è necessario raccogliere ancora tanti dati osservando il dolutegravir sul campo, quando le persone che lo prendono non sono seguite costantemente e la loro aderenza può essere meno che perfetta.

[nordsud]

1) In tutti gli studi fatti fino ad ora, si sono create solo due resistenze al dolutegravir e quando quelle due resistenze si sono verificate insieme è vero che il farmaco è divenuto un poco meno potente nell'inibire la replicazione dell'HIV, ma la capacità del virus di replicarsi è diminuita di più dell'80%. Inoltre, non si è vista formarsi nessuna mutazione compensatoria in grado di ristabilire la fitness virale (cosa che invece di solito accade, sia nei batteri, sia nei virus). Wainberg ipotizza che questo dipenda dal fatto che il dolutegravir rimane legato all'integrasi per un tempo estremamente lungo, molto più lungo anche degli altri inibitori dell'integrasi.

Se arrivasse ad inibire oltre il 95-99 % della capacità replicativa sarebbe una meraviglia perché solitamente la bassa viremia preserva un buon numero di cd4 e si potrebbero fare delle sospensioni abbastanza lunghe.... o no ?

[Dora]

1) In tutti gli studi fatti fino ad ora, si sono create solo due resistenze al dolutegravir e quando quelle due resistenze si sono verificate insieme è vero che il farmaco è divenuto un poco meno potente nell'inibire la replicazione dell'HIV, ma la capacità del virus di replicarsi è diminuita di più dell'80%. Inoltre, non si è vista formarsi nessuna mutazione compensatoria in grado di ristabilire la fitness virale (cosa che invece di solito accade, sia nei batteri, sia nei virus). Wainberg ipotizza che questo dipenda dal fatto che il dolutegravir rimane legato all'integrasi per un tempo estremamente lungo, molto più lungo anche degli altri inibitori dell'integrasi.

Se arrivasse ad inibire oltre il 95-99 % della capacità replicativa sarebbe una meraviglia perché solitamente la bassa viremia preserva un buon numero di cd4 e si potrebbero fare delle sospensioni abbastanza lunghe.... o no ?

Immagino di sì. Ma mi sembra che l'idea di Wainberg sia più ambiziosa - non la sto a riprendere per l'ennesima volta, ma ti rimando alla prima pagina di questo thread: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... =24&t=3233.

[alfaa]

QUALCHE PERPLESSITÀ SU "PROTOCOL ZERO"



L’articolo spiega in modo dettagliato quanto già abbiamo visto qui - le ragioni per cui Wainberg è arrivato a pensare che il dolutegravir, probabilmente grazie al fatto che si lega all’integrasi dell’HIV in modo molto più duraturo rispetto ad altri inibitori dell’integrasi come il raltegravir e l’elvitegravir (più di 60 ore!), sia l’antiretrovirale con la barriera genetica più alta di qualsiasi altro farmaco contro l’HIV sviluppato fino ad oggi.

Dora quindi è per questo motivo che una terapia col dolutegravir è potente anche se associata ad nrti per cui si hanno sviluppate delle resistenze? a causa del fatto che il dolutegravir è come se agisse con la forza di 2 principi attivi piuttosto che uno? O meglio se ho ben capito, puo reggersi egregiamente sulle sue gambe usando gli nrti come" aiutanti" ?

2) Quando il dolutegravir è stato usato in "regimi di salvataggio", in combinazione con NRTI o NNRTI che avevano perso un po' della loro potenza di inibizione della replicazione virale perché il virus aveva sviluppato delle mutazioni resistenti, la viremia ha continuato a rimanere soppressa.

Ma Wainberg sottolinea più volte che tutte queste meraviglie sono state viste durante trial clinici, quindi è necessario raccogliere ancora tanti dati osservando il dolutegravir sul campo, quando le persone che lo prendono non sono seguite costantemente e la loro aderenza può essere meno che perfetta.

Ok,capito grazie.

Ma in ogni caso , è un dato assodato che il dolutegravir sia ad alta barriera genetica, come gli ip, giusto?

[Dora]

è un dato assodato che il dolutegravir sia ad alta barriera genetica, come gli ip, giusto?

Si direbbe proprio di sì, anzi più degli IP.
Questo è quello che si è visto in tutte le sperimentazioni cliniche che hanno portato all'approvazione del dolutegravir ed è improbabile che la pratica clinica smentisca le osservazioni fatte fino ad ora.
Wainberg, nel solito articolo su Viruses di cui stiamo parlando, scrive che l'unica spiegazione del fatto che anche pazienti con una scarsa aderenza che hanno preso dolutegravir in un regime di prima linea non hanno sviluppato mutazioni resistenti a nessuno dei farmaci che stavano prendendo è che

• essi non erano in grado di svilupparle perché il dolutegravir ha la più alta barriera alle resistenze fra tutti i composti anti-HIV sviluppati fino ad oggi.

[alfaa]

È una bella notizia.

Ne parlavo proprio ieri in un altro thread, scusami se a volte ti faccio domande a cui forse neanche un infettivologo saprebbe rispondere, ma secondo te come mai nonostante l'alta barriera genetica del dolut. , hanno scritto sulla monopillola nuova che non è indicata in caso di resistenze ad abacavir o a lamivudine? In fondo il prezista io lo prendo col truvada verso il quale ho una potenziale resistenza, peró comunque lo prendo appunto perchè ho il prezista vicino e il tenofovir( che mi ha spiegato la dott.ssa che tra gli nrti è tra i piu potenti) Quindi se il dolutegravir è ad alta barriera genetica , non potrebbe tranquillamente sostituire il darunavir secondo te?

[Dora]

scusami se a volte ti faccio domande a cui forse neanche un infettivologo saprebbe rispondere

Grazie per la fiducia, ma prendi sempre con cautela qualsiasi cosa io scriva, per favore.
E soprattutto tieni sempre bene a mente che il tuo primo riferimento per aspetti fondamentali per la tua salute come i farmaci sono i tuoi medici.

secondo te come mai nonostante l'alta barriera genetica del dolut. , hanno scritto sulla monopillola nuova che non è indicata in caso di resistenze ad abacavir o a lamivudine?

Anzitutto, Triumeq non è indicato in caso di sensibilità ad abacavir: chiunque voglia prendere farmaci contenenti abacavir deve prima fare il test per l'HLA-B*5701 e, se è positivo, deve lasciar perdere, perché essere portatori di quell'allele può rendere ipersensibili al farmaco e creare grandi danni (cfr. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0706135).
Detto questo, se anche una persona non è B*5701, ma il suo virus ha sviluppato delle resistenze a lamivudina o abacavir, non ha molto senso trattare l'infezione con Triumeq. Per quanto nei trial sul dolutegravir si sia visto che anche pazienti con resistenze a NRTI o NNRTI riuscivano a controllare la viremia, non è che carichi un paziente con i possibili effetti collaterali di tre farmaci quando uno soltanto funziona al 100%. Dal momento che il dolutegravir è in commercio anche da solo, cerchi delle alternative, per quanto possibile, e lo combini con altro.

Quindi se il dolutegravir è ad alta barriera genetica , non potrebbe tranquillamente sostituire il darunavir secondo te?

Nello studio FLAMINGO, dolutegravir è stato messo a confronto proprio con darunavir/ritonavir ed è risultato superiore (miglior controllo della viremia, migliore tollerabilità, meno abbandoni per gli effetti collaterali).
Se aggiungi che nello studio SINGLE la combinazione dolutegravir + Epzicom (abacavir + lamivudina) [cioè la combinazione che adesso si trova nella monopillola Triumeq] è risultata superiore ad Atripla, e se tieni contro che dolutegravir ha creato molto meno resistenze sia di raltegravir, sia di elvitegravir (che è l'altro INSTI ed è contenuto nello STRIBILD), capisci perché si sta puntando così tanto su questo farmaco.

[Dora]

Dando inizio, lo scorso luglio, a questo thread, esprimevo la mia sorpresa perché, mentre neppure due mesi prima “era stato detto dai protagonisti della ricerca che questo approccio alla cura doveva essere ancora studiato a fondo nei modelli animali … colpo di scena! Partono ben tre sperimentazioni pilota su esseri umani e degli animali non si parla più.”
Forse, più che di parlare di colpo di scena, avrei dovuto parlare di un colpo di mano da parte di Alain Lafeuillade, che sta dando inizio alle sperimentazioni cliniche basandosi sulle ricerche e sulle intuizioni di Mark Wainberg, mentre Wainberg continua a ritenere che davvero sarebbe opportuno approfondire ancora il suo approccio usando modelli animali.

Ieri un amico mi ha segnalato che Wainberg ha appena pubblicato sul Journal of Virology uno studio in vitro sulla possibilità di usare INSTI in un modello di scimmie infettate da SIVmac239: Effect of HIV-1 Integrase Resistance Mutations When Introduced into SIVmac239 on Susceptibility to Integrase Strand Transfer Inhibitors.

• The goal of our project was to establish whether drug resistance against integrase inhibitors in SIV are likely to be the same as those responsible for drug resistance in HIV. Our data answer this question in the affirmative and show that SIV can probably serve as a good animal model for studies of INSTIs and as an early indicator for possible emergent mutations that may cause treatment failure. An SIV-primate model remains an invaluable tool for investigating questions related to the potential role of INSTIs in HIV therapy, transmission, and pathogenesis, and the present study will facilitate each of the above.

Questo, se da un lato fa legittimamente ritenere che Wainberg stia già sperimentando sulle scimmie la sua ipotesi sul dolutegravir in monoterapia, dall'altro conferma la mia idea che, con l'articolo su Viruses di cui stiamo parlando in questi giorni, abbia proprio voluto smarcarsi dalle fughe in avanti di Lafeuillade.

Immagino che ritenga la sua ipotesi-dolutegravir così bella da temere di vedersela fallire sotto gli occhi per l'eccessiva fretta nel metterla alla prova.

[admeto]

... Ottobre è passato, ma le tre sperimentazioni non sono iniziate...