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MessaggioInviato: venerdì 26 settembre 2014, 17:00 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Delle ricerche di Guido Silvestri, capo della Divisione di Microbiologia e Immunologia alla Emory University, ci capita in continuazione di parlare, perché sono tante e quasi sempre volte a spiegare qualcosa - che siano meccanismi patogenetici o particolari ancora non capiti di tentativi di cura - che dovrà permettere di arrivare a curare l'infezione da HIV.
Ma, a parte un thread nella sezione dei congressi, in cui raccontavo per esteso una sua lezione al CROI 2013 sulle ultime scoperte nel campo della patogenesi dell'HIV e dell'SIV - [CROI 2013]G.Silvestri: Nuova comprensione della patogenesi - non avevo ancora avuto l'occasione di dedicare a Silvestri un thread tutto suo, proprio perché i suoi studi scorrono in genere su un piano sottostante agli studi sui farmaci e le strategie di cura, che sono gli argomenti che trattiamo di preferenza in questo forum, ma che senza la ricerca di base neppure esisterebbero.

Ieri, però, è uscito su PLOS PATHOGENS un articolo relativo a una ricerca di Silvestri, che serve a portare luce sulle ragioni che hanno permesso la cura dell'infezione in Timothy Brown e di cui ho già parlato di sfuggita la primavera scorsa, quando Maud Mavigner, una collaboratrice di Silvestri, ha partecipato a una "discussione a tema" al CROI sui trapianti di midollo.
Posso quindi finalmente dare inizio a un thread riservato alle ricerche di Guido Silvestri, e appena possibile parlerò qui anche di un altro filone di ricerca da lui seguito, quello dei CD4 memoria con caratteristiche di staminali, che si stanno rivelando come un importante reservoir di HIV latente.


Il lavoro su PLOS PATHOGENS s'intitola Persistence of Virus Reservoirs in ART-Treated SHIV-Infected Rhesus Macaques after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant e per la sua importanza si è meritato un articolo di Jon Cohen nella sezione News di Science (How did the 'Berlin patient' rid himself of HIV?).

Che cosa, fra i diversi trattamenti ricevuti dal Berlin Patient, abbia contribuito maggiormente nel condurre a una cura è questione tutt’ora oggetto di dibattito fra gli scienziati. Tre sono le componenti considerate cruciali e non si può escludere che una combinazione di due o tutte e tre queste componenti sia alla base del successo nella cura:

    1. IL COMPLESSO REGIME DI CONDIZIONAMENTO MIELOABLATIVO CUI TIMOTHY È STATO SOTTOPOSTO PRIMA DEL TRAPIANTO (CHEMIOTERAPIA, RADIOTERAPIA E SIERO ANTILINFOCITARIO), CHE HA DISTRUTTO QUASI TUTTO IL SISTEMA IMMUNITARIO;

    2. LE STAMINALI RICEVUTE DA UN DONATORE OMOZIGOTE PER LA DELEZIONE Δ32 DEL GENE CHE CODIFICA PER IL RECETTORE CCR5, CHE HANNO GENERATO UN SISTEMA IMMUNITARIO REFRATTARIO ALL’HIV;

    3. LA GRAFT VERSUS HOST, CHE PUÒ AVERE DISTRUTTO EVENTUALI CELLULE RESIDUE CONTENENTI VIRUS LATENTE E AVERE QUINDI AVUTO UN EFFETTO NON SOLO CONTRO LA LEUCEMIA, MA ANCHE CONTRO IL RESERVOIR DI HIV.

Lo studio sui Boston Patients, che hanno ricevuto staminali CCR5 wild type dopo un condizionamento più leggero di quello di Timothy e, quando hanno sospeso la ART, hanno sì avuto un rebound delle viremie, ma differito rispetto alle attese, ha contribuito a rafforzare l’importanza delle staminali CCR5 negative.

D’altra parte, lo studio di Mellors degli effetti del trapianto autologo di staminali sull’RNA e il DNA virali ci ha detto che la Graft - che ovviamente negli autotrapianti non si verifica – potrebbe avere contribuito in misura determinante al successo del Berlin Patient (benché nei Boston Patients ci sia stata, senza però essere risolutiva).

L’interesse di quest’ultimo lavoro di Guido Silvestri consiste nell’aver cercato di stabilire il contributo del terzo fattore in gioco nella distruzione del reservoir virale, quello del condizionamento mieloablativo mediante irradiazione, e nell’averlo fatto costruendo un modello di trapianto autologo in macachi affetti da SHIV (un virus chimera, in parte SIV, in parte HIV), con viremia soppressa da un potente regime di ART (2 NRTI, tenofovir e emtricitabina + 1 NNRTI, efavirenz + 1 INSTI, raltegravir).

I macachi rhesus erano 6: a 3 scimmie sono state prelevate le staminali, poi tutti e 6 gli animali sono stati infettati e, una settimana dopo, hanno cominciato la ART.
Dopo essere state infettate, tutte e 6 le scimmie hanno avuto un aumento rapido ed esponenziale della replicazione virale, che ha raggiunto il picco a 2 settimane dall’infezione. La ART iniziata a 4 settimane ha rapidamente ridotto la viremia sotto le 100 copie di SHIV RNA/mL di plasma. Come si è già visto in altri modelli di infezione dei macachi con SHIV, il numero dei CD4 è diminuito e poi è stato parzialmente recuperato con la ART.

Immagine

Fra 5 e 8 settimane dopo, 3 macachi hanno ricevuto una total body irradiation (TBI) che ha distrutto il loro midollo (drastica riduzione di tutte le cellule del sangue, dalle piastrine, per le quali poi sono state fatte trasfusioni, a neutrofili, monociti, e linfociti – distruzione del 94-99% dei CD4 circolanti). Poi sono state loro infuse le staminali precedentemente prelevate. Quando, fra 5 e 11 settimane dopo il trapianto, si è visto che le cellule avevano attecchito, i 3 macachi trapiantati e i 3 controlli hanno tutti sospeso la ART.

Immagine

Veniamo così agli effetti dell’irradiazione pre-trapianto sulla replicazione di SHIV e sul reservoir virale.
Prima ancora di sospendere la ART, subito dopo la TBI e l’infusione delle staminali i 3 macachi trapiantati hanno avuto qualche transitorio blip viremico, verosimilmente proveniente da qualche reservoir sopravvissuto al condizionamento o dovuto al troppo breve periodo di ART, insufficiente a ottenere una soppressione completa della replicazione virale.
Blip a parte, la ART da sola è riuscita a ridurre il livello di SHIV DNA nelle PBMC (cioè nel reservoir periferico): di 1-1,5 log negli animali di controllo, in modo più consistente negli animali trapiantati (2 su 3 sotto il livello di rilevabilità dei test, uno appena al di sopra).

Immagine

Quando poi , fra 78 e 128 giorni dopo l’infezione, la ART è stata sospesa, come era previsto, le scimmie di controllo hanno avuto un rebound virale nel giro di una settimana.
Mentre le scimmie trapiantate, finché sono rimaste sotto antiretrovirali, avevano la viremia non rilevabile nel plasma e il DNA virale o assente o bassissimo nelle PBMC, è bastato sospendere la ART perché 2 scimmie su 3 avessero un rebound della viremia nel giro di pochi giorni, esattamente come i controlli. Il terzo macaco (quello chiamato T2), dopo la sospensione della ART, non ha avuto un rebound di SHIV RNA e aveva dei livelli rilevabili, ma molto bassi, di SHIV DNA nei CD4 del sangue, nella milza e nei linfonodi, mentre non ne aveva nel tratto gastrointestinale e nelle tonsille. Ma sfortuna ha voluto che intervenissero dei problemi renali e dovesse essere soppresso come gli altri.

Immagine

In sintesi, quello che Silvestri ha scoperto con questo studio è che

    1. È POSSIBILE FARE TRAPIANTI AUTOLOGHI DI STAMINALI RACCOLTE PRIMA DELL’INFEZIONE IN MACACHI RHESUS INFETTI DA SHIV (e quello costruito da Silvestri è un modello estremamente complesso - il primo che sia stato fatto - che ha dimostrato di funzionare e potrà essere usato per sperimentare in vivo sia trapianti autologhi dopo periodi di ART molto più lunghi, sia altri tipi di interventi di cura);

    2. IL CONDIZIONAMENTO CON IRRADIAZIONE HA COMPORTATO UNA DISTRUZIONE MASSICCIA DEI CD4 CIRCOLANTI;

    3. LE SCIMMIE CHE HANNO RICEVUTO IL TRAPIANTO AUTOLOGO SOTTO ART HANNO AVUTO UN RAPIDO E CONSISTENTE DECLINO DEL RESERVOIR NEL SANGUE PERIFERICO E HANNO MANTENUTO VIREMIA IRRILEVABILE, CON LA SOLA ECCEZIONE DI SPORADICI BLIP;

    4. 2 DELLE 3 SCIMMIE TRAPIANTATE HANNO AVUTO UN REBOUND QUASI IMMEDIATO DELLA VIREMIA DOPO L’INTERRUZIONE DELLA ART;

    5. LA TERZA SCIMMIA, A DUE SETTIMANE DALLA SOSPENSIONE DELLA ART, NON AVEVA VIRUS RILEVABILE NEL PLASMA, NELLE PBMC, NELLE TONSILLE E NELL’INTESTINO, AVEVA BASSI LIVELLI DI DNA VIRALE NEI CD4 E NEI LINFONODI E LIVELLI UN POCO PIÙ ALTI NELLA MILZA.

Il limite maggiore di questa ricerca, insieme al piccolo numero di animali studiati, è che tutto è stato fatto in tempi ridotti e quel che si è potuto valutare è stato solo l’impatto del condizionamento sul reservoir. Se il periodo in cui le scimmie hanno preso la ART fosse stato più lungo, sarebbe stato possibile raccogliere dati anche sull’effetto congiunto di un condizionamento mieloablativo e di una soppressione virale prolungata. E forse, in quel caso, il reservoir latente sarebbe stato molto più ridotto, quindi il rebound virale di molto differito (come accadde nei Boston Patients).

In conclusione, nel caso del Berlin Patient, alla total body irradiation sono state aggiunte la chemioterapia e la globulina antitimocitaria. Quindi il regime di condizionamento è stato più complesso e, probabilmente, più efficace. Ma la TBI ha comunque avuto un effetto importante sulla distruzione del reservoir dei CD4 circolanti nel sangue, anche se non è stata sufficiente ad eliminare tutti i reservoir.
Questo ci dice che, nel contesto di un breve periodo di ART, la distruzione massiccia del comparto ematopoietico che si può ottenere con un condizionamento mieloablativo non è sufficiente a distruggere tutti i reservoir latenti.


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MessaggioInviato: venerdì 26 settembre 2014, 17:41 
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Iscritto il: sabato 25 luglio 2009, 18:07
Messaggi: 1053
bello leggerti come sempre, cara Dora

Ma Timothy, dopo quel complesso trapianto, ha smesso da subito la ART? (non ricordo e chiedo)

se è possibile il trapianto autologo sui macachi Rhesus, lo può fare anche un qualsiasi richiedente sotto sua autorizzazione...


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MessaggioInviato: venerdì 26 settembre 2014, 18:33 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Tarek ha scritto:
bello leggerti come sempre, cara Dora

Grazie, caro Tarek, sei sempre gentile.

Cita:
Ma Timothy, dopo quel complesso trapianto, ha smesso da subito la ART? (non ricordo e chiedo)

Subito prima del primo trapianto. E non l'ha mai ripresa.

Cita:
se è possibile il trapianto autologo sui macachi Rhesus, lo può fare anche un qualsiasi richiedente sotto sua autorizzazione...

Per come stanno le cose adesso, credo che nessun comitato etico approverebbe un autotrapianto di staminali in mancanza di una seria patologia ematologica che lo renda necessario. Tieni anche conto che Silvestri ha prelevato le staminali ai tre macachi prima di infettarli, quindi le loro staminali erano sane. Cosa che non è del tutto sicura nel caso di persone che l'infezione già ce l'hanno (vedi il thread sui lavori di Kathleen Collins, da qui in poi).

A me pare che questo lavoro contribuisca a fare un po' di chiarezza sulla questione del condizionamento anche nel caso di trapianto di staminali autologhe modificate geneticamente in modo da renderle resistenti al virus, come sta sperimentando Calimmune e come dovrebbe iniziare a sperimentare a breve anche Sangamo. Se il condizionamento non è l'elemento risolutivo, anche un condizionamento più leggero, come quello previsto in quei trial, può andar bene - tanto possiamo ipotizzare che non sarà quello a fare la differenza. Certo, in quei casi non si potrà contare sull'effetto di pulizia della Graft. Quindi a giocare il tutto per tutto saranno le staminali modificate (non vedo l'ora che inizi il trial Sangamo-Cannon-City of Hope e che arrivino notizie sul trial Calimmune).


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MessaggioInviato: venerdì 26 settembre 2014, 19:56 
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Iscritto il: giovedì 31 luglio 2014, 12:14
Messaggi: 273
Dora ha scritto:
Delle ricerche di Guido Silvestri, capo della Divisione di Microbiologia e Immunologia alla Emory University, ci capita in continuazione di parlare, perché sono tante e quasi sempre volte a spiegare qualcosa - che siano meccanismi patogenetici o particolari ancora non capiti di tentativi di cura - che dovrà permettere di arrivare a curare l'infezione da HIV.
Ma, a parte un thread nella sezione dei congressi, in cui raccontavo per esteso una sua lezione al CROI 2013 sulle ultime scoperte nel campo della patogenesi dell'HIV e dell'SIV - [CROI 2013]G.Silvestri: Nuova comprensione della patogenesi - non avevo ancora avuto l'occasione di dedicare a Silvestri un thread tutto suo, proprio perché i suoi studi scorrono in genere su un piano sottostante agli studi sui farmaci e le strategie di cura, che sono gli argomenti che trattiamo di preferenza in questo forum, ma che senza la ricerca di base neppure esisterebbero.

Ieri, però, è uscito su PLOS PATHOGENS un articolo relativo a una ricerca di Silvestri, che serve a portare luce sulle ragioni che hanno permesso la cura dell'infezione in Timothy Brown e di cui ho già parlato di sfuggita la primavera scorsa, quando Maud Mavigner, una collaboratrice di Silvestri, ha partecipato a una "discussione a tema" al CROI sui trapianti di midollo.
Posso quindi finalmente dare inizio a un thread riservato alle ricerche di Guido Silvestri, e appena possibile parlerò qui anche di un altro filone di ricerca da lui seguito, quello dei CD4 memoria con caratteristiche di staminali, che si stanno rivelando come un importante reservoir di HIV latente.


Il lavoro su PLOS PATHOGENS s'intitola Persistence of Virus Reservoirs in ART-Treated SHIV-Infected Rhesus Macaques after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant e per la sua importanza si è meritato un articolo di Jon Cohen nella sezione News di Science (How did the 'Berlin patient' rid himself of HIV?).

Che cosa, fra i diversi trattamenti ricevuti dal Berlin Patient, abbia contribuito maggiormente nel condurre a una cura è questione tutt’ora oggetto di dibattito fra gli scienziati. Tre sono le componenti considerate cruciali e non si può escludere che una combinazione di due o tutte e tre queste componenti sia alla base del successo nella cura:

    1. IL COMPLESSO REGIME DI CONDIZIONAMENTO MIELOABLATIVO CUI TIMOTHY È STATO SOTTOPOSTO PRIMA DEL TRAPIANTO (CHEMIOTERAPIA, RADIOTERAPIA E SIERO ANTILINFOCITARIO), CHE HA DISTRUTTO QUASI TUTTO IL SISTEMA IMMUNITARIO;

    2. LE STAMINALI RICEVUTE DA UN DONATORE OMOZIGOTE PER LA DELEZIONE Δ32 DEL GENE CHE CODIFICA PER IL RECETTORE CCR5, CHE HANNO GENERATO UN SISTEMA IMMUNITARIO REFRATTARIO ALL’HIV;

    3. LA GRAFT VERSUS HOST, CHE PUÒ AVERE DISTRUTTO EVENTUALI CELLULE RESIDUE CONTENENTI VIRUS LATENTE E AVERE QUINDI AVUTO UN EFFETTO NON SOLO CONTRO LA LEUCEMIA, MA ANCHE CONTRO IL RESERVOIR DI HIV.

Lo studio sui Boston Patients, che hanno ricevuto staminali CCR5 wild type dopo un condizionamento più leggero di quello di Timothy e, quando hanno sospeso la ART, hanno sì avuto un rebound delle viremie, ma differito rispetto alle attese, ha contribuito a rafforzare l’importanza delle staminali CCR5 negative.

D’altra parte, lo studio di Mellors degli effetti del trapianto autologo di staminali sull’RNA e il DNA virali ci ha detto che la Graft - che ovviamente negli autotrapianti non si verifica – potrebbe avere contribuito in misura determinante al successo del Berlin Patient (benché nei Boston Patients ci sia stata, senza però essere risolutiva).

L’interesse di quest’ultimo lavoro di Guido Silvestri consiste nell’aver cercato di stabilire il contributo del terzo fattore in gioco nella distruzione del reservoir virale, quello del condizionamento mieloablativo mediante irradiazione, e nell’averlo fatto costruendo un modello di trapianto autologo in macachi affetti da SHIV (un virus chimera, in parte SIV, in parte HIV), con viremia soppressa da un potente regime di ART (2 NRTI, tenofovir e emtricitabina + 1 NNRTI, efavirenz + 1 INSTI, raltegravir).

I macachi rhesus erano 6: a 3 scimmie sono state prelevate le staminali, poi tutti e 6 gli animali sono stati infettati e, una settimana dopo, hanno cominciato la ART.
Dopo essere state infettate, tutte e 6 le scimmie hanno avuto un aumento rapido ed esponenziale della replicazione virale, che ha raggiunto il picco a 2 settimane dall’infezione. La ART iniziata a 4 settimane ha rapidamente ridotto la viremia sotto le 100 copie di SHIV RNA/mL di plasma. Come si è già visto in altri modelli di infezione dei macachi con SHIV, il numero dei CD4 è diminuito e poi è stato parzialmente recuperato con la ART.

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Fra 5 e 8 settimane dopo, 3 macachi hanno ricevuto una total body irradiation (TBI) che ha distrutto il loro midollo (drastica riduzione di tutte le cellule del sangue, dalle piastrine, per le quali poi sono state fatte trasfusioni, a neutrofili, monociti, e linfociti – distruzione del 94-99% dei CD4 circolanti). Poi sono state loro infuse le staminali precedentemente prelevate. Quando, fra 5 e 11 settimane dopo il trapianto, si è visto che le cellule avevano attecchito, i 3 macachi trapiantati e i 3 controlli hanno tutti sospeso la ART.

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Veniamo così agli effetti dell’irradiazione pre-trapianto sulla replicazione di SHIV e sul reservoir virale.
Prima ancora di sospendere la ART, subito dopo la TBI e l’infusione delle staminali i 3 macachi trapiantati hanno avuto qualche transitorio blip viremico, verosimilmente proveniente da qualche reservoir sopravvissuto al condizionamento o dovuto al troppo breve periodo di ART, insufficiente a ottenere una soppressione completa della replicazione virale.
Blip a parte, la ART da sola è riuscita a ridurre il livello di SHIV DNA nelle PBMC (cioè nel reservoir periferico): di 1-1,5 log negli animali di controllo, in modo più consistente negli animali trapiantati (2 su 3 sotto il livello di rilevabilità dei test, uno appena al di sopra).

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Quando poi , fra 78 e 128 giorni dopo l’infezione, la ART è stata sospesa, come era previsto, le scimmie di controllo hanno avuto un rebound virale nel giro di una settimana.
Mentre le scimmie trapiantate, finché sono rimaste sotto antiretrovirali, avevano la viremia non rilevabile nel plasma e il DNA virale o assente o bassissimo nelle PBMC, è bastato sospendere la ART perché 2 scimmie su 3 avessero un rebound della viremia nel giro di pochi giorni, esattamente come i controlli. Il terzo macaco (quello chiamato T2), dopo la sospensione della ART, non ha avuto un rebound di SHIV RNA e aveva dei livelli rilevabili, ma molto bassi, di SHIV DNA nei CD4 del sangue, nella milza e nei linfonodi, mentre non ne aveva nel tratto gastrointestinale e nelle tonsille. Ma sfortuna ha voluto che intervenissero dei problemi renali e dovesse essere soppresso come gli altri.

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In sintesi, quello che Silvestri ha scoperto con questo studio è che

    1. È POSSIBILE FARE TRAPIANTI AUTOLOGHI DI STAMINALI RACCOLTE PRIMA DELL’INFEZIONE IN MACACHI RHESUS INFETTI DA SHIV (e quello costruito da Silvestri è un modello estremamente complesso - il primo che sia stato fatto - che ha dimostrato di funzionare e potrà essere usato per sperimentare in vivo sia trapianti autologhi dopo periodi di ART molto più lunghi, sia altri tipi di interventi di cura);

    2. IL CONDIZIONAMENTO CON IRRADIAZIONE HA COMPORTATO UNA DISTRUZIONE MASSICCIA DEI CD4 CIRCOLANTI;

    3. LE SCIMMIE CHE HANNO RICEVUTO IL TRAPIANTO AUTOLOGO SOTTO ART HANNO AVUTO UN RAPIDO E CONSISTENTE DECLINO DEL RESERVOIR NEL SANGUE PERIFERICO E HANNO MANTENUTO VIREMIA IRRILEVABILE, CON LA SOLA ECCEZIONE DI SPORADICI BLIP;

    4. 2 DELLE 3 SCIMMIE TRAPIANTATE HANNO AVUTO UN REBOUND QUASI IMMEDIATO DELLA VIREMIA DOPO L’INTERRUZIONE DELLA ART;

    5. LA TERZA SCIMMIA, A DUE SETTIMANE DALLA SOSPENSIONE DELLA ART, NON AVEVA VIRUS RILEVABILE NEL PLASMA, NELLE PBMC, NELLE TONSILLE E NELL’INTESTINO, AVEVA BASSI LIVELLI DI DNA VIRALE NEI CD4 E NEI LINFONODI E LIVELLI UN POCO PIÙ ALTI NELLA MILZA.

Il limite maggiore di questa ricerca, insieme al piccolo numero di animali studiati, è che tutto è stato fatto in tempi ridotti e quel che si è potuto valutare è stato solo l’impatto del condizionamento sul reservoir. Se il periodo in cui le scimmie hanno preso la ART fosse stato più lungo, sarebbe stato possibile raccogliere dati anche sull’effetto congiunto di un condizionamento mieloablativo e di una soppressione virale prolungata. E forse, in quel caso, il reservoir latente sarebbe stato molto più ridotto, quindi il rebound virale di molto differito (come accadde nei Boston Patients).

In conclusione, nel caso del Berlin Patient, alla total body irradiation sono state aggiunte la chemioterapia e la globulina antitimocitaria. Quindi il regime di condizionamento è stato più complesso e, probabilmente, più efficace. Ma la TBI ha comunque avuto un effetto importante sulla distruzione del reservoir dei CD4 circolanti nel sangue, anche se non è stata sufficiente ad eliminare tutti i reservoir.
Questo ci dice che, nel contesto di un breve periodo di ART, la distruzione massiccia del comparto ematopoietico che si può ottenere con un condizionamento mieloablativo non è sufficiente a distruggere tutti i reservoir latenti.


Scusami Dora,ma non ho capito una cosa:lo studio di Silvestri a cosa ha portato? La TBI comporta una totale distruzione delle cellule del sistema immunitario(linfociti CD4+,macrofagi ecc)e quindi anche di quelle che potrebbero contenere l'hiv latente,ma i reservoirs dei comporti anatomici (cervello,testicoli,intestino + gli altri compartimenti dell'organismo sospettati) rimarrebbero, no?La cura è impossibile in tal senso,perché rischiosa,prolissa e costosa,sicuramente.Ma mettiamo per assurdo che fosse fattibile,il secondo tipo di reservoirs dovrebbe essere eliminato con una chemio coadiuvante all'eliminazione degli stessi? Non so,mi sembra la scoperta dell'acqua calda :roll:


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MessaggioInviato: venerdì 26 settembre 2014, 21:50 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Keanu ha scritto:
lo studio di Silvestri a cosa ha portato? La TBI comporta una totale distruzione delle cellule del sistema immunitario(linfociti CD4+,macrofagi ecc)e quindi anche di quelle che potrebbero contenere l'hiv latente,ma i reservoirs dei comporti anatomici (cervello,testicoli,intestino + gli altri compartimenti dell'organismo sospettati) rimarrebbero, no?La cura è impossibile in tal senso,perché rischiosa,prolissa e costosa,sicuramente.Ma mettiamo per assurdo che fosse fattibile,il secondo tipo di reservoirs dovrebbe essere eliminato con una chemio coadiuvante all'eliminazione degli stessi?

Il condizionamento pre-trapianto deve arrivare ovunque, non certo solo nel sangue. So che nel caso della TBI (agli uomini, non so se valga anche per i macachi) si protegge il cervello da un eccesso di radiazioni, ma anche lì deve arrivare l'irradiamento. I chemioterapici, così come tutti gli altri tipi di farmaci che si usano in aggiunta alla TBI, hanno l'obiettivo di distruggere il più possibile. Evidentemente non riescono a distruggere proprio tutto, ma un 95% e più di CD4 distrutti nel sangue (gli altri è più difficile andarli a contare) ti dice che già anche la TBI da sola ha fatto molto.

Per ricordare che cosa è stato il condizionamento nei due trapianti subiti da Timothy Brown, ti riporto qualche paragrafo di due diverse interviste che ho fatto tempo fa a un ematologo esperto in trapianti, il professor Giorgio Lambertenghi, quando stavamo cercando di orientarci sulla vicenda ancora molto oscura del Berlin Patient. Sono citazioni un po' lunghe, mi spiace, ma mi sembra utile far parlare dierttamente un ematologo piuttosto che raccontarti io quello che ho imparato da lui (tieni anche conto che il lavoro di Silvestri è un trapianto AUTOLOGO, in cui il condizionamento può essere notevolmente diverso rispetto a quello fatto nel trapianto ALLOGENICO, e che i macachi trapiantati non avevano nessuna patologia oncoematologica, ma "solo" SHIV).

Dora ha scritto:
•In che cosa si differenziano i due regimi di condizionamento cui è stato sottoposto il “paziente tedesco”?
I trapianto: 100 mg/m2 amsacrina, 30 mg/m2 fludarabina, 2 g/m2 citarabina (dal giorno -12 al giorno -9), 60 mg/kg ciclofosfamide (gg -4 e -3), ), 5.5 mg/kg globulina antitimocitaria (in tre dosi fra il giorno -3 e il giorno -1), 400 cGy total body irradiation (TBI; giorno -5).
II trapianto: 100 mg/m2 citarabina (dal giorno -7 al giorno -1), 6 mg/m2 gemtuzumab (dal giorno -7 al giorno -1), 200 cGy TBI (giorno -1).



Il condizionamento del primo trapianto è quello classico: si fa la Total Body + l’amsacrina (in Italia non c’è e in genere si usa l’antraciclinico), l’Ara C (citarabina), la fludarabina, la ciclofosfamide e il siero antilinfocitario (cioè la globulina antitimocitaria – ATG).
Dato che il paziente di Hütter si è rivelato resistente a questo regime (perché ha recidivato), per prepararlo al secondo trapianto si è usato l’anticorpo anti-CD33 (il gentuzumab), l’Ara C e la metà di radiazioni rispetto alla volta precedente. La differenza la fa l’anticorpo.
Il condizionamento non è meno forte, perché l’anti-CD33 spazza via tutto. Inoltre, il paziente era debilitato dal primo trapianto, quindi più forte di così non si poteva.
In termini di efficacia antileucemica, la differenza l’ha fatta il gemtuzumab. Questo è quello che ha vinto la recidiva leucemica.


•In che cosa la globulina antitimocitaria potrebbe aver favorito l’eradicazione?

La globulina antitimocitaria si fa nei trapianti allogenici da donatore non consanguineo per evitare la Graft: si eliminano i linfociti T come prevenzione della Graft. Quindi, dato che il virus va nei linfociti T, ha senso pensare che abbia favorito l’eradicazione, perché quel che è stato eliminato è proprio il principale serbatoio del virus. Non è stata rifatta nel secondo trapianto, probabilmente perché l’eradicazione era già avvenuta.
Con la globulina antilinfocitaria si distruggono sia i T del paziente, sia quelli del donatore: è stata data nei giorni immediatamente precedenti il trapianto e ha avuto effetto anche sulle cellule T del donatore.
E’ regola nel MUD (Matched Unrelated Donor – il trapianto eterologo) fare la globulina antilinfocitaria proprio per questo motivo.

Dora ha scritto:
•L’ultima volta che ci siamo incontrati, mi aveva spiegato che il condizionamento in caso di autotrapianto per pazienti con leucemia/linfoma è meno devastante (per quanto non sempre meno “aggressivo”) rispetto al condizionamento in un trapianto eterologo, semplicemente perché il paziente è in condizioni migliori.
Ora vorrei capire in che cosa consiste il condizionamento non mieloablativo e in quali condizioni è indicato.


Nel trapianto autologo il condizionamento è meno aggressivo ed è più facile la recidiva, rispetto all’allogenico, in cui la mortalità è più alta.
Il condizionamento non mieloablativo nel trapianto allogenico (nell’autologo non esiste) provoca una distruzione solo parziale del midollo e si basa sul fatto che, riducendo l’intensità del condizionamento si riduce la mortalità dovuta ai farmaci e questa ridotta intensità di dose serve per sfruttare di più la Graft versus Host: si sfrutta la Graft e si riduce la mortalità dovuta all’intensità del dosaggio.
Questo tipo di condizionamento si fa nell’anziano, perché è in quel tipo di paziente che si verifica una maggiore mortalità a causa delle dosi dei farmaci: nelle patologie sia acute sia croniche del soggetto > 50 (dopo i 45 anni, la mortalità sale dal 30 al 50%).
Nei 5-8 anni da quando si pratica questo condizionamento si è visto che, sì, si riduce la mortalità, ma anche si peggiora la qualità della vita a causa della Graft, che viene in forme più gravi, causando infezioni, problemi cutanei, problemi epatici. Se si calcola la sopravvivenza libera da malattia da trapianto tradizionale e da trapianto ad intensità ridotta, si vede che è uguale.
Si sfruttano di più la Graft e meno i farmaci, però si è visto che le conseguenze della Graft si prolungano nel tempo, spesso peggiorano la qualità di vita e creano grossi problemi.
La scelta viene dunque bilanciata sulla base del singolo paziente. Ma nel paziente più giovane la scelta di un condizionamento non mieloablativo non si pone neppure, non è proprio proponibile.

Nel trapianto autologo, si riduce l’intensità di dose solo se il paziente è anziano, ma in genere il condizionamento non mieloablativo non si fa proprio, perché in questo tipo di trapianto non si può sfruttare la Graft.
In base alle condizioni cliniche e all’età del paziente, si riduce la dose del condizionamento, che però in quel caso non è totalmente ablativo.
Il trapianto autologo, in realtà, non è un vero trapianto: è una terapia di supporto ad una terapia ad alte dosi, per evitare che il paziente muoia a causa di una aplasia prolungata. Si tolgono le staminali, si fa la chemioterapia, poi si reinfondono le staminali per abbreviare il periodo di aplasia e perché il sistema immunitario si riprenda più in fretta.


•Qual’è dunque la fattibilità di un trapianto senza condizionamento? In quali condizioni è ipotizzabile? Esistono patologie in cui non è necessario distruggere le staminali malate, ma un trapianto è comunque indicato?
Le staminali trapiantate attecchiscono? Hanno lo “spazio” per farlo? E quale vantaggio selettivo si trovano ad avere rispetto alle staminali vecchie, se ne hanno uno?


Nel trapianto autologo si deve fare comunque il condizionamento, perché è un trapianto basato su una chemioterapia ad alte dosi per distruggere il tumore o quanto rimane del tumore e supportare la fase aplastica con le staminali del paziente.
L’unico caso di trapianto eterologo in cui qualche rara volta non si fa condizionamento è un trapianto fra due gemelli identici. Per il resto, il trapianto allogenico è basato su due concetti: la distruzione del tessuto neoplastico e la sua sostituzione mediante un midollo nuovo.
Patologie in cui si fa un trapianto ma non è necessario distruggere le staminali, perché queste non sono malate, sono alcune malattie autoimmuni, in cui si utilizza il condizionamento per distruggere il sistema immunitario patologico: si fa una sorta di resettaggio e le staminali trapiantate attecchiscono anche se ci sono ancora staminali vecchie.
Il condizionamento serve per spazzare via le staminali vecchie e fare spazio per quelle nuove.
Per quanto riguarda il vantaggio selettivo delle staminali nuove: nel trapianto autologo si hanno maggiori recidive, sia perché vengono reiniettate delle staminali malate, sia perché – se la mieloablazione non è stata totale – non si sono distrutte tutte le staminali presenti. Nel trapianto allogenico, invece, si cerca di distruggere le staminali residue con la Graft. (...)

•Nell’esperimento di trapianto di staminali rese CCR5 negative sui topi, questi topini, nati immunodepressi, a 1 giorno di vita sono stati irradiati con una bassa dose di raggi (150 centigray rispetto ai 400 e poi 200 cGy fatti al “paziente tedesco”); poi sono state infuse le HSPC umane modificate che, nel giro di 8-12 settimane, hanno attecchito e iniziato a produrre un sistema immunitario. A quel punto i topini sono stati infettati. (*)
Quando ci siamo parlati due settimane fa, mi ha chiesto che senso avesse irradiare dei topi senza sistema immunitario; ed era una domanda che mi ero fatta anch’io.
Vorrei comunque capire in che senso 150 cGy sono considerati una bassa dose. Che cosa causa una TBI di 150 cGY e che cosa una di 400? Si può stimare la differenza? A quale dosaggio massimo si può arrivare nel condizionamento mieloablativo?


(*) Cfr. [STUDI] Cannon: trapianto staminali umane rese CCR5- in topi e [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in topi 2.

Il condizionamento, e quindi anche le radiazioni, nell’allogenico servono anche per deprimere il sistema immunitario per avere meno Graft. Nel condizionamento umano, soprattutto a ridotta intensità, c’è anche una radioterapia a basse dosi.
I 150, così come i 400 e i 200 cGy fatti al “paziente tedesco” hanno un effetto immunodepressivo e basta. I 150 cGy dati ai topi hanno solo avuto un effetto depressore del loro sistema immunitario, perché i topi non erano leucemici e non c’era bisogno di fare di più.
Nell’uomo si può arrivare fino a 1300 (e questa è una TBI). In questo caso, si ha anche un effetto distruttivo delle cellule leucemiche.
Non c’è solo il sistema immunitario del donatore, che sono i linfociti T che aggrediscono sia le cellule normali, sia le cellule leucemiche del ricevente; ma c’è anche il sistema immunitario del ricevente che, se non viene distrutto, distrugge le cellule nuove immesse. Tutto questo ha però un effetto immunodepressore ed è per questo che sono frequenti le infezioni post-trapianto, oltre alla Graft, perché il sistema immunitario nuovo deve avere il tempo di formarsi.
C’è un sistema immunocompetente del donatore, che noi utilizziamo per distruggere le cellule leucemiche; e c’è un sistema immunologico del ricevente, che noi dobbiamo eliminare, altrimenti distrugge tutte le cellule nuove che vengono immesse.


•Che cosa fanno esattamente le radiazioni? Distruggono solo il midollo o hanno anche altri effetti? Per esempio, nella total body mi sembra di capire che colpiscano anche il cervello: che cosa fanno alle cellule cerebrali?
Nel suo articolo, Paula Cannon specifica che i topi non hanno avuto nessuno dei disturbi legati alla tossicità di irradiazioni a dosi più alte: di che tipo di disturbi stiamo parlando?


Le radiazioni della TBI hanno un effetto sulle cellule del cervello, e infatti c’è una sindrome post-trapianto da irradiazione del cervello; però oggi è molto meno frequente, perché le dosi che arrivano al cervello e al polmone sono minori, perché si mettono delle protezioni, che consentono di arrivare con dosaggi diversi nelle diverse parti del corpo.
La sindrome da irradiazioni acuta (oggi quasi scomparsa) può comportare disturbi cerebrali, epilessia, sonnolenza. Sulla cute si può avere eritema.
Bisogna però dire che le radiazioni si usano molto meno rispetto a un tempo.



Keanu ha scritto:
Non so,mi sembra la scoperta dell'acqua calda :roll:

No, non mi pare affatto banale aver iniziato a dare risposte sul ruolo del condizionamento nel successo del Berlin Patient. È una questione importante, perché di trapianti se ne stanno tentando già di molti tipi diversi e capire se quello che fai prima di infondere le staminali - siano esse autologhe o eterologhe, CCR5 positive o negative - è cruciale o no per il successo in termini di eradicazione, direi che è un passo necessario per evitare di fare troppi errori nei trapianti futuri.


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MessaggioInviato: domenica 28 settembre 2014, 12:15 
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Le radiazioni della TBI hanno un effetto sulle cellule del cervello, e infatti c’è una sindrome post-trapianto da irradiazione del cervello; però oggi è molto meno frequente, perché le dosi che arrivano al cervello e al polmone sono minori, perché si mettono delle protezioni, che consentono di arrivare con dosaggi diversi nelle diverse parti del corpo.
La sindrome da irradiazioni acuta (oggi quasi scomparsa) può comportare disturbi cerebrali, epilessia, sonnolenza. Sulla cute si può avere eritema.
Bisogna però dire che le radiazioni si usano molto meno rispetto a un tempo.[/quote]

Caspita,o elimini il reservoir nel cervello o ti becchi la sindrome da irradiazione acuta :cry:

Keanu ha scritto:
Non so,mi sembra la scoperta dell'acqua calda :roll:

No, non mi pare affatto banale aver iniziato a dare risposte sul ruolo del condizionamento nel successo del Berlin Patient. È una questione importante, perché di trapianti se ne stanno tentando già di molti tipi diversi e capire se quello che fai prima di infondere le staminali - siano esse autologhe o eterologhe, CCR5 positive o negative - è cruciale o no per il successo in termini di eradicazione, direi che è un passo necessario per evitare di fare troppi errori nei trapianti futuri.[/quote]

Grazie Dora,quante cose si imparano! Mio zio di 39 anni sieronegativo è stato sottoposto a trapianto autologo nel 2003 a causa di un linfoma di Hodgkin in stadiazione IV(l'ultima) piuttosto aggressivo.E' morto dopo 8 mesi ,dopo due anni di sofferenze. Gli oncologi gli avevano proposto di fare un trapianto allogenico (aveva trovato 3 donatori in famiglia), ma lui non volle,non so se perché spaventato dalle conseguenze della Graft o perché non voleva chiedere la "donazione" ai familiari.
Non volevo dire che la ricerca di Silvestri sia stata banale,anzi,è illuminante per quanto riguarda la sicurezza dei trapianti,ma ho dei dubbi sull'eradicazione di hiv. Nel Berlin patient ha funzionato,ma i pazienti di Boston hanno avuto il rebound virale,quindi il ruolo decisivo sono state le CCR5 negative dopo il trapianto? Ho letto da qualche parte che alcuni ricercatori sono del parere che considerare Timothy Brown guarito è presto,perché,nonostante un sistema immunitario nuovo di zecca, il virus potrebbe essere rimasto latente da qualche altra parte nei tessuti del suo corpo. Ma avendo le CCR5 negative il virus comunque non riuscirebbe a replicarsi e diffondersi di nuovo,quindi funzionalmente è guarito!Per la miseria sono 7 anni che non prende HAART!
Sul sito dell'AIL dicono questo :"Vengono oggi considerati eleggibili per un trapianto allogenico con condizionamento “mieloablativo” i pazienti di età inferiore a 55-60 anni, in buone condizioni generali, con funzionalità cardiaca, renale e respiratoria conservata, che non presentino altre gravi patologie al momento del trapianto. A partire dalla seconda metà degli anni ‘90, per poter estendere la procedura trapiantologica allogenica anche a pazienti non in grado di tollerare regimi di condizionamento “mieloablativi”, è iniziata la sperimentazione clinica di regimi di condizionamento ad intensità ridotta (Reduced Intensity Conditioning; RIC), basati sull’impiego di agenti immunosoppressivi e mielotossici a dosi non mieloablative, con conseguente minore tossicità globale. I condizionamenti RIC basano il loro potere terapeutico non tanto sull’azione citoriduttiva della chemio-radioterapia, quanto sull’effetto allogenico, immunoterapeutico del trapianto stesso, quindi sull’effetto “Graft-versus Leukemia” (GVL- quello che dice Silvestri nell'intervista). Il trapianto allogenico con condizionamento RIC è ben tollerato e risulta ormai eseguibile anche in pazienti di età avanzata, fino anche a più di 70 anni, o nei pazienti più giovani utilizzabile in quelli con performance status non adeguato."

Mi sembra di capire che la RIC per l'eliminazione di hiv e reservoirs non serva a niente,la possibilità è offerta solo dal condizionamento mieloablativo. Che pesante sto hiv,è peggio di un cancro :twisted: Intanto leggo i threads che avete scritto sui pazienti di Boston e quelli australiani ;) Buon WE!


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MessaggioInviato: lunedì 29 settembre 2014, 2:06 
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Che differenza c'è tra la radioimmunoterapia mirata che sperimenta Dadashova
e la radioterapia?
La prima è meno invasiva...ma non ancora in un trial clinico....su umani
Poi...
Hanno delle differenze e dei punti in comune?
Penso, senza sapere (gnorri), che la prima potrebbe far parte di una strategia di cura se arriverà ad essere testata.
In questo momento che scrivo (com'è lo stato dell'arte di questa sperimentazione?).
Gli agenti in incognito hanno qualche informazione in più?


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MessaggioInviato: lunedì 29 settembre 2014, 8:21 
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Keanu ha scritto:
Mio zio di 39 anni sieronegativo è stato sottoposto a trapianto autologo nel 2003 a causa di un linfoma di Hodgkin in stadiazione IV(l'ultima) piuttosto aggressivo.E' morto dopo 8 mesi ,dopo due anni di sofferenze. Gli oncologi gli avevano proposto di fare un trapianto allogenico (aveva trovato 3 donatori in famiglia), ma lui non volle,non so se perché spaventato dalle conseguenze della Graft o perché non voleva chiedere la "donazione" ai familiari.

Mi dispiace molto per tuo zio e per tutte le sofferenze che avete dovuto affrontare. Ho visto due persone morire per le conseguenze della Graft e capisco che ne sia stato terrorizzato.
Fra l'altro, anche Eric Blue, il coraggioso Piccolo Ninja che ha affrontato un trapianto con staminali CCR5Δ32 simile a quello di Timothy Brown, se ne è andato proprio a causa della Graft poco più di un anno fa.

Cita:
Mi sembra di capire che la RIC per l'eliminazione di hiv e reservoirs non serva a niente,la possibilità è offerta solo dal condizionamento mieloablativo.

Beh, anche sull'efficacia di un condizionamento mieloablativo nella distruzione completa dei reservoir di HIV qualche preoccupazione direi che c'è. È per questo che il lavoro di Silvestri mi è parso tanto interessante, per quanto la distruzione del midollo solo con la TBI che hanno studiato loro sia stata in partenza meno efficace di quella fatta a Timothy Brown.
Ricordo che quando si iniziava a pensare che davvero Timothy poteva essere guarito, Siliciano disse che era possibile che tutto il lavoro fosse stato fatto dal condizionamento. Per quanto mi sembri un sacrilegio anche solo pensarlo, devo dire che in quell'occasione sbagliò.
Vedremo adesso che cosa accade nelle persone che stanno ricevendo trapianti autologhi con staminali geneticamente modificate. Sappiamo che in loro la Graft è esclusa, e sappiamo che il condizionamento difficilmente sarà l'elemento risolutivo. Se le staminali CCR5Δ32 saranno capaci di creare un sistema immunitario davvero refrattario all'HIV, è possibile che il virus sopravvissuto al condizionamento non trovi molte cellule da attaccare e sarà un poco più chiaro qual è l'elemento cruciale in questo approccio alla cura.


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MessaggioInviato: lunedì 29 settembre 2014, 8:25 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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sun ha scritto:
Che differenza c'è tra la radioimmunoterapia mirata che sperimenta Dadashova
e la radioterapia?

La radioterapia che si fa per il condizionamento pre-trapianto è una "pioggia" di raggi che dove vanno, vanno; la RIT è l'unione di un isotopo radioattivo a un anticorpo monoclonale costruito in modo da colpire una proteina e soltanto quella sulla superficie di una cellula, lasciando intatto tutto quel che sta intorno.
Per funzionare, questo approccio deve andare a colpire un antigene che in nessun modo assomigli a un antigene umano. Nel caso della ricerca della Dadachova, la proteina contro cui si dirige la RIT è la gp41 dell'HIV espressa sulla superficie delle cellule produttivamente infette (NON su quelle latentemente infette, dunque), che in persone con viremia soppressa dalla ART in genere sono molto poche.
Da quel che io ho capito, prima si deve trovare il modo di riattivare il reservoir latente così che le cellule quiescenti ricomincino a produrre virus e poi interviene l'anticorpo radioattivo, che le individua e le distrugge.

Abbiamo discusso della ricerca della Dadachova in questo thread:


Cita:
In questo momento che scrivo (com'è lo stato dell'arte di questa sperimentazione?).
Gli agenti in incognito hanno qualche informazione in più?

Gli agenti in incognito riferiscono di essere molto spiacenti, ma i risultati dello studio ex vivo presentato a un congresso nel dicembre dell'anno scorso non sono ancora stati pubblicati in nessuna rivista, almeno non una indicizzata da PubMed, e tutto quello che Ekaterina Dadachova ha pubblicato quest'anno sono due misere paginette su The potential of radioimmunotherapy as a new hope for HIV patients. Assolutamente troppo poco perché si possa pensare a una sperimentazione clinica.


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MessaggioInviato: lunedì 29 settembre 2014, 23:07 
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Iscritto il: giovedì 31 luglio 2014, 12:14
Messaggi: 273
Dora ha scritto:
Keanu ha scritto:
Mio zio di 39 anni sieronegativo è stato sottoposto a trapianto autologo nel 2003 a causa di un linfoma di Hodgkin in stadiazione IV(l'ultima) piuttosto aggressivo.E' morto dopo 8 mesi ,dopo due anni di sofferenze. Gli oncologi gli avevano proposto di fare un trapianto allogenico (aveva trovato 3 donatori in famiglia), ma lui non volle,non so se perché spaventato dalle conseguenze della Graft o perché non voleva chiedere la "donazione" ai familiari.

Mi dispiace molto per tuo zio e per tutte le sofferenze che avete dovuto affrontare. Ho visto due persone morire per le conseguenze della Graft e capisco che ne sia stato terrorizzato.
Fra l'altro, anche Eric Blue, il coraggioso Piccolo Ninja che ha affrontato un trapianto con staminali CCR5Δ32 simile a quello di Timothy Brown, se ne è andato proprio a causa della Graft poco più di un anno fa.

Cita:
Mi sembra di capire che la RIC per l'eliminazione di hiv e reservoirs non serva a niente,la possibilità è offerta solo dal condizionamento mieloablativo.

Beh, anche sull'efficacia di un condizionamento mieloablativo nella distruzione completa dei reservoir di HIV qualche preoccupazione direi che c'è. È per questo che il lavoro di Silvestri mi è parso tanto interessante, per quanto la distruzione del midollo solo con la TBI che hanno studiato loro sia stata in partenza meno efficace di quella fatta a Timothy Brown.
Ricordo che quando si iniziava a pensare che davvero Timothy poteva essere guarito, Siliciano disse che era possibile che tutto il lavoro fosse stato fatto dal condizionamento. Per quanto mi sembri un sacrilegio anche solo pensarlo, devo dire che in quell'occasione sbagliò.
Vedremo adesso che cosa accade nelle persone che stanno ricevendo trapianti autologhi con staminali geneticamente modificate. Sappiamo che in loro la Graft è esclusa, e sappiamo che il condizionamento difficilmente sarà l'elemento risolutivo. Se le staminali CCR5Δ32 saranno capaci di creare un sistema immunitario davvero refrattario all'HIV, è possibile che il virus sopravvissuto al condizionamento non trovi molte cellule da attaccare e sarà un poco più chiaro qual è l'elemento cruciale in questo approccio alla cura.


Grazie Dora,oramai son passati 10 anni e mi piace pensare che ora lui sia in un posto bellissimo a suonare lo xilofono,la batteria o il pianoforte.
Ho letto la storia del piccolo Ninja...ho cercato il suo volto su google e ho trovato questo link:
http://savingsullivan.blogspot.it/2011_ ... chive.html . Viene da piangere e urlare,che cattiva la vita!
Leggevo che,in base alle analisi effettuate, il ragazzino era oramai libero sia dall'hiv che dalla leucemia.Se non ci fosse stata la Graft,sarebbe stato il secondo caso di paziente con hiv eradicato. :(
Comunque,staminali CCR5Δ32 o meno,sicuramente il condizionamento ridurrebbe una buona fetta di reservoir!Poi se l'approccio"ingegneristico" ed embrionale degli isotopi radioattivi legati ad anticorpi della Dadachova di cui parlavate dovesse dare i suoi buoni risultati ancora meglio,non si penserebbe proprio ad utilizzare questo trattamento rischioso e costoso ,almeno per l'hiv.Per le neoplasie ematiche,invece,rimane un bel punto interrogativo.


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