N-803 e bNAbs - una nuova sperimentazione sul superagonista dell'IL-15 in una strategia di cura dell'infezione da HIV
A conferma di quanto interesse desti l'IL-15 per la cura di HIV,
è in partenza la terza sperimentazione in pochi mesi dedicata all'N-803. In realtà, quella di cui parlo oggi sarebbe dovuta partire l'anno scorso, ma è stata un'altra delle infinite sperimentazioni cliniche bloccate dal Covid.
Si tratta di un trial
ACTG (AIDS Clinical Trials Group - Judith Currier), che vede la collaborazione di Cornell (Richard Jones e Timothy Wilkin) e Rockefeller University (Marina Caskey) ed è finanziato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID):
Safety, Tolerability, and Efficacy of IL-15 Superagonist (N-803) With and Without Combination Broadly Neutralizing Antibodies to Induce HIV-1 Control During Analytic Treatment Interruption.
Questo trial - che è uno studio di fase I, in aperto, ma randomizzato - è particolarmente interessante, perché si propone di valutare sicurezza, tollerabilità e anche efficacia in 46 persone con HIV stabilmente controllato, CD4 superiori a 450 e nadir non sotto i 200, dell'N-803 da solo o in combinazione con due potenti anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro: VRC07-523LS (che è la versione di lunga durata del bNAb scoperto dal NIAID anni fa, VRC07) e 10-1074 - di entrambi stiamo seguendo le sorti nel thread
Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura.
Perché mettere insieme IL-15 e anticorpi? Perché nelle sperimentazioni precliniche e cliniche si è visto che l'N-803 può contribuire alla distruzione del reservoir di HIV e al controllo del rebound della viremia in tre modi: invertendo la latenza del virus, e così rendendolo visibile al sistema immunitario; attivando le cellule NK e i CD8, e così stimolando la reazione immune contro il virus riattivato; spingendo le NK e i CD8 a migrare nei tessuti linfoidi, dove risiede la maggior parte delle cellule latentemente infette.
Da parte loro, i bNAbs aiutano la distruzione del virus riattivato impedendo nuove infezioni, segnalano alle NK la presenza di cellule infette, stimolano le risposte dei CD8.
Insomma, le caratteristiche di queste sostanze le rendono sulla carta particolarmente adatte ad agire in sinergia contro il reservoir.
I partecipanti, che includeranno almeno il 30% di donne cisgender e di uomini transgender, saranno divisi in due bracci, ciascuno di 23 persone, che riceveranno o solo N-803, o l'agonista dell'IL-15 in combinazione con i due anticorpi.
Nel primo braccio il trattamento è semplice: riceveranno 6 mcg/kg per via sottocutanea di N-803 per 8 volte, ogni 3 settimane.
Nel secondo braccio, all'inizio riceveranno il pacchetto completo di IL-15 e bNAbs (i due anticorpi, per infusione), poi solo N-803 e 10-1074 lo riceveranno di nuovo alla 9° settimana.
Verranno loro misurati i reservoir sia mediante leucaferesi (separazione dei leucociti dal resto del sangue e ricerca dell'HIV latente nei CD4), sia - in alcuni - anche mediante biopsia dei linfonodi e l'indagine sui reservoir comprenderà uno studio approfondito sia sull'RNA, sia sul DNA provirale intatto e capace di replicazione.
Dopo i trattamenti, sospenderanno la cART e verranno monitorati per vedere se e dopo quanto tempo si verifica il rebound delle viremie.
A parte la sicurezza e l'efficacia, quindi, uno dei principali obiettivi dello studio è vedere la proporzione di partecipanti che mantengono la viremia sotto le 200 copie a 8 settimane dalla sospensione della cART.
Come ho detto, il trial sarebbe dovuto iniziare a luglio dell'anno scorso e concludersi tra settembre 2022 e giugno 2023. Il Covid ha scombinato i programmi e l'arruolamento dei partecipanti non è ancora iniziato. La pubblicazione ieri di un
comunicato stampa mi fa pensare che stia iniziando adesso.