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MessaggioInviato: mercoledì 7 marzo 2018, 8:10 
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Dora ha scritto:
#CROI2018 - La combinazione del bNAb PGT121 e dell'agonista del TLR7 GS-9620 aumenta in modo significativo i tempi di rebound e diminuisce il livello delle viremie in un gruppo di macachi

Per adesso c'stata solo una conferenza stampa di Dan Barouch e la presentazione del lavoro congiunto NIAID - Gilead sarà soltanto domani, ma rischia di essere la più bella notizia che arriva dal CROI sul fronte della ricerca di una cura, quindi aggiungerò le slides quando saranno disponibili, ma il primo post dedicato al CROI 2018 se lo aggiudica questa ricerca.
Si tratta della continuazione della ricerca già presentata al CROI l'anno scorso, in cui era stata annunciata l'intenzione di Gilead di sperimentare il suo agonista del TLR7 insieme a un bNAb.

44 macachi sono stati infettati con un virus chimera SHIV e hanno iniziato la ART (TDF/FTC/DTG) il 7° giorno dopo l'infezione. Dopo 96 settimane, sono stati divisi in 4 gruppi uguali (N=11) e hanno ricevuto:

    - 5 dosi di PGT121 (10 mg/kg per infusione una volta ogni 2 settimane, per 10 settimane)
    - 10 dosi di GS-9620 (o,15 mg/kg via sonda gastrica una volta ogni 2 settimane, per 20 settimane)
    - PGT121 + GS-9620
    - placebo

Tutti gli animali hanno continuato a ricevere la ART ancora per 16 settimane dopo i trattamenti, poi alla 130° settimana l'hanno sospesa e i ricercatori hanno cominciato a monitorare strettamente le viremie.

Il rebound delle viremie si è verificato:

    - nel gruppo del placebo, in 11 animali su 11, dopo una mediana di 21 giorni
    - nel gruppo del solo PGT121 in 9 animali su 11
    - nel gruppo del solo GS-9620 in 10 animali su 11
    - nel gruppo del trattamento completo PGT121 + GS-9620 in 5 animali su 11 non si è avuto nessun rebound per almeno 168 giorni, mentre negli altri 6 il rebound c'è stato, ma hanno avuto livelli di viremia fino a 100 volte i set point raggiunti prima di iniziare la ART; inoltre hanno poi cominciato da soli, senza ART, a sopprimere di nuovo le viremie. In queste scimmie, anche il DNA virale nei linfonodi era molto più basso - e questo suggerisce che, anche se non è stato eliminato, il reservoir sia stato comunque ridotto dall'intervento completo.

WARNING: sono risultati iniziali di uno studio pilota; inoltre non si può ritenere che il virus SHIV usato per infettare questi macachi sia esattamente identico ad HIV e che quindi i risultati sulle scimmie si possano automaticamente tradurre negli uomini.

Detto questo, rimane una gran bella notizia.

Altri particolari, quando sarà disponibile la presentazione.

Ho ascoltato la presentazione di Dan Barouch, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston e ne riporto le slides, i cui punti salienti erano già stati descritti durante la conferenza stampa.

PGT121 COMBINED WITH GS-9620 DELAYS VIRAL REBOUND IN SHIV-INFECTED RHESUS MONKEYS

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A quanto già detto, Barouch ha aggiunto che hanno fatto anche uno studio di transfer, che è considerato oggi il test più sensibile per vedere se c'è del virus capace di replicazione nelle scimmie che non hanno avuto il rebound delle viremie: sono riusciti a raccogliere abbastanza cellule per 4 animali su 5 del gruppo dove non c'è stato rebound nel gruppo che ha ricevuto il trattamento completo e su 1 dei 2 animali che hanno ricevuto solo l'anticorpo e non hanno avuto il rebound.
Le cellule PBMC di questi animali sono state trasferite in scimmie sane e non hanno trasmesso l'infezione.
In contrasto, da 2 animali che hanno avuto un rebound e poi hanno controllato le viremie (in rosso nella slide) l'infezione è stata trasmessa, nonostante nel momento del prelievo avessero viremia irrilevabile.
Questo permette di ipotizzare che i livelli di virus capace di replicarsi negli animali in cui non c'è stato rebound siano straordinariamente bassi.

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Sono infine stati fatti degli studi in vitro per capire il meccanismo che ha consentito questi risultati e si è visto che, a confronto con molti altri bNAbs, PGT121 è particolarmente bravo a legarsi ai CD4 primari infettati da HIV.

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Queste le conclusioni:


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MessaggioInviato: sabato 10 marzo 2018, 16:51 
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Iscritto il: domenica 8 settembre 2013, 12:02
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Eh eh, buonasera a tutti... per la serie a volte tornano, come le piattole, son di nuovo qui...
Che piacere ritrovare i post di Dora, sempre chiari e limpidi come l'acqua fresca...
Mi sembra molto interessante questa ricerca, son contento di vedere che si continua ad indagare sulle potenzialità degli anticorponi, che sono da sempre i miei pupilli. Il PGT121 è una vecchia conoscenza ormai [emoji6]
Certo sappiamo che dalle scimmie all'uomo tutto può cambiare: non solo il virus scimmiesco è diverso, ma queste scimmie sono anche state messe in ART in un momento precocissimo, non ripetibile nella realtà. Ma leggere che alcune scimmie sembrano aver raggiunto una specie di cura funzionale mette di buonumore... anche chi ha vissuto la traumatica delusione dei macachi di Picker [emoji6]


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MessaggioInviato: domenica 11 marzo 2018, 7:45 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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admeto ha scritto:
Eh eh, buonasera a tutti... per la serie a volte tornano, come le piattole, son di nuovo qui...
Che piacere ritrovare i post di Dora, sempre chiari e limpidi come l'acqua fresca...
Mi sembra molto interessante questa ricerca, son contento di vedere che si continua ad indagare sulle potenzialità degli anticorponi, che sono da sempre i miei pupilli. Il PGT121 è una vecchia conoscenza ormai [emoji6]
Certo sappiamo che dalle scimmie all'uomo tutto può cambiare: non solo il virus scimmiesco è diverso, ma queste scimmie sono anche state messe in ART in un momento precocissimo, non ripetibile nella realtà. Ma leggere che alcune scimmie sembrano aver raggiunto una specie di cura funzionale mette di buonumore... anche chi ha vissuto la traumatica delusione dei macachi di Picker [emoji6]

Ciao Admeto, pensavo proprio a te mentre seguivo i progressi del tuo anticorpone preferito!

Questa la tradizionale intervista che Fred Schaich ha fatto a Romas Geleziunas. Tutta da ascoltare:



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MessaggioInviato: giovedì 4 ottobre 2018, 9:23 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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La combinazione dell'anticorpo PGT121 e dell'agonista del TLR7 GS-9620 (vesatolimod) aumenta i tempi di rebound e diminuisce il livello delle viremie in un gruppo di macachi infettati con SHIV ed entrati in terapia antiretrovirale pochissimo dopo l'infezione


È uscito ieri su Nature il lavoro di Dan Barouch e colleghi i cui risultati sono stati anticipati al CROI lo scorso marzo, regalandoci una delle belle novità uscite dal congresso.
Poiché i dati sono quelli già visti, vi rimando per i dettagli al post scritto per il CROI e in questo post vorrei invece vedere come quei dati vengono interpretati dagli autori della ricerca e da Sharon Lewin, che accompagna con un suo commento su Nature News and Views la pubblicazione dell'articolo.

Dagli studi fatti in questi anni sappiamo che i bNAbs HIV-specifici sono in grado di ridurre la viremia in scimmie con infezione cronica da SHIV (virus chimera formato da proteine di HIV e di SIV) non trattata e in persone con infezione da HIV. Sappiamo inoltre che i bNAbs riescono a ritardare il rebound della viremia quando vengono somministrati nel momento di sospensione della ART. Questo significa che questi potenti anticorpi esercitano una attività antivirale diretta.
Quello che invece non è chiaro è se siano in grado di colpire il reservoir di virus latente quando la viremia è soppressa dalla ART. Per capire questo aspetto della loro attività è necessario che i bNABs non siano più presenti a livelli terapeutici nel momento in cui la ART viene sospesa.
Dall'altra parte, la stimolazione del TLR7 con GS-9620 (vesatolimod) porta all'attivazione della immunità innata - dei CD8, delle NK, ma segnatamente dei CD4. Quindi ci si attende che da un lato i CD4 quiescenti latentemente infetti che vengono riattivati producano virus, e dall'altro che i CD8 e le NK subito li riconoscano e li distruggano.
Mettere insieme un potente anticorpo, che riconosce delle proteine chiave di HIV e si lega alla superficie delle cellule infette, con un agonista del TLR7, è una declinazione nuova dello shock and kill e ha un razionale particolarmente intrigante.

Qui, dunque, si inserisce la sperimentazione di Barouch e colleghi sui 44 macachi infettati da SHIV, messi in terapia antiretrovirale il 7° giorno dopo l'infezione per 96 settimane e poi divisi in un gruppo placebo, un gruppo trattato solo con PGT121, un gruppo trattato solo con GS-9620 e uno trattato sia con l'anticorpo, sia con l'agonista del TLR7. Poi tutti i trattamenti sono stati sospesi.
Gli 11 animali che hanno ricevuto il placebo hanno avuto il rebound delle viremie nei tempi previsti (mediana 21 giorni).
La stessa cosa è avvenuta a 10 su 11 che hanno ricevuto il GS-9620 e a 9 su 11 che hanno ricevuto il PGT121.
Invece, nel gruppo che ha ricevuto il trattamento combinato solo 6 degli 11 macachi hanno avuto un certo rebound delle viremie dopo 28 settimane dalla sospensione dei trattamenti, ma con set point molto più bassi rispetto a quelli raggiunti prima della ART. Gli altri 5 niente: sono rimasti completamente senza tracce di DNA virale, anche andandolo a cercare con i test più sensibili, al punto che non è stato possibile infettare altri animali con le cellule prelevate ai 5 macachi, e che il virus non è ricomparso neppure quando alle 5 scimmie è stato somministrato un anticorpo che ha distrutto loro i CD8.

La prima conclusione di Barouch e colleghi è scontata: questo studio proof-of-concept permette di pensare che la combinazione di un bNAb con qualcosa che stimoli l'immunità innata può essere una strategia per andare a colpire il reservoir latente.

Scendendo un po' più nei dettagli: i livelli del PGT121 erano divenuti irrilevabili nel sangue, nei linfonodi e nei tessuti rettali delle scimmie già da 8-10 settimane quando si è deciso di sospendere la ART. Questo permette di ipotizzare che l'anticorpo abbia agito non solo direttamente sulla viremia, ma anche sul reservoir, dal momento che nelle scimmie che l'hanno ricevuto si è avuto quanto meno un ritardo del rebound della viremia, se non addirittura una sua soppressione fino al termine dello studio.

Che cosa è successo nei 5 macachi che hanno ricevuto il trattamento completo e in cui il virus sembra proprio essere sparito? L'ipotesi dei ricercatori è che l'agonista del TLR7 abbia attivato diversi tipi di cellule, fra cui anche i CD4 del reservoir rendendoli forse anche più aggredibili dal bNAb, che l'anticorpo si sia legato ai CD4 in cui il virus latente era stato riattivato e che le NK e i monociti attivati abbiano contribuito - probabilmente facilitando l'eliminazione dei CD4 infetti mediante gli anticorpi - alla soppressione del virus a livelli così bassi da far pensare che sia scomparso.

Se questa ipotesi è corretta ed è questo il meccanismo che si è innescato nei 5 macachi, la predizione è che una durata più lunga della somministrazione combinata di PGT121 e GS-9620 comporterà un'efficacia terapeutica ancora migliore.

In questo studio non si è visto un effetto tipo vaccinazione sui CD8 a seguito della somministrazione dell'anticorpo (cosa che invece si è osservata in uno studio in cui i bNAB erano stati dati a scimmie in infezione acuta).

Si otterrà lo stesso successo somministrando la combinazione di bNAB e agonista del TLR7 a scimmie o persone che abbiano iniziato la ART in fase cronica?
Questa è la grande domanda con cui si chiude l'articolo di Barouch e colleghi. Ed è anche la domanda pratica principale che si rivolge Sharon Lewin nel suo commento.
Perché questo approccio è stato così efficace? - si chiede la Lewin. I CD4 e le NK si sono attivati grazie al GS-9620, ma sappiamo che attivare queste cellule non basta a distruggere le cellule infette, perché il trattamento con il solo agonista del TLR7 non ha impedito che le scimmie avessero il rebound delle viremie.
In un altro studio, il GS-9620 ha fatto riattivare il virus latente. Qui Barouch e colleghi non hanno trovato prove di un effetto anti-latenza di questo agonista del TLR7, ma secondo Lewin questo potrebbe dipendere dal fatto che le loro scimmie hanno iniziato la ART prestissimo e quindi i loro reservoir erano molto piccoli, così piccoli da un lato da non essere rintracciabili dai test, dall'altro da essere molto più facili da distruggere.
E così si torna alla questione che chiude l'articolo di Barouch: che cosa accade trattando con questa combinazione di bNAB + angonista del TLR7 persone che hanno iniziato la ART quando ormai i reservoir si sono formati e stabilizzati?

La seconda domanda aperta da Lewin riguarda il tipo di virus usato nella sperimentazione: questi virus chimera SHIV sono controllati dai sistemi immunitari delle scimmie con maggiore facilità rispetto agli SIV e quindi non è automatico che lo stesso controllo si verifichi né nelle scimmie con SIV, né nel caso degli umani con HIV.

La terza questione verte sulla durata del follow up, che è stato di circa 6 mesi dopo la sospensione della ART, perché sappiamo che nelle persone che sospendono gli antiretrovirali possono verificarsi casi di ritardo del rebound della viremia addirittura fino a 2 anni. Quindi serve un follow up più lungo.

In ogni caso, è un risultato molto importante, che Lewin - di solito assai composta sui successi altrui - definisce exciting.

Una sperimentazione clinica su esseri umani è in programma e appena se ne avrà notizia aggiornerò il thread.



FONTI:


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MessaggioInviato: giovedì 4 ottobre 2018, 11:12 
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Iscritto il: lunedì 9 aprile 2018, 9:16
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Dora, una domanda: ma in Italia (e più in generale nel mondo....) esistono strumentazioni in grado di rilevare e misurare la presenza di reservoir in un singolo individuo? Oppure ci si limita a considerare la quantità di tempo trascorsa con il virus in corpo prima di iniziare la art?


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MessaggioInviato: giovedì 4 ottobre 2018, 11:33 
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Iscritto il: lunedì 26 novembre 2007, 0:07
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Beh, in questi due giorni mi pare ci siano state un po' di notizie interessanti, anzi exciting ;-)... piano piano si va avanti...

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MessaggioInviato: giovedì 4 ottobre 2018, 11:36 
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Taurus ha scritto:
Dora, una domanda: ma in Italia (e più in generale nel mondo....) esistono strumentazioni in grado di rilevare e misurare la presenza di reservoir in un singolo individuo? Oppure ci si limita a considerare la quantità di tempo trascorsa con il virus in corpo prima di iniziare la art?

Sì, naturalmente, esistono metodi per stimare il DNA virale integrato e anche per cercare di valutare quanto virus fra quello latente è in grado di ricominciare a replicarsi e quanto invece è così mutato o danneggiato da non poter dare origine a nuovi cicli di infezione. Solo che non sono metodi così precisi da darti una assoluta fiducia. Inoltre, la stima del reservoir nel suo complesso data da un metodo può essere in conflitto con quella data da un altro, quindi è necessario usarne più di uno.
In diverse occasioni, ma in particolare in questo vecchio post, ho raccontato qualcosa sui metodi per stimare il reservoir.


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MessaggioInviato: venerdì 5 ottobre 2018, 9:13 
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Iscritto il: domenica 26 febbraio 2017, 22:44
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Località: Milano
uffa2 ha scritto:
Beh, in questi due giorni mi pare ci siano state un po' di notizie interessanti, anzi exciting ;-)... piano piano si va avanti...


infatti uffa :)

io poi su questo agonista della gilead ripongo tanta fiducia...sono davvero curioso di vedere una sperimentazione di questo tipo sugli esseri umani con malattia cronicizzata e stabilmente in Art cosa produrrà (spero anche che lo impostino con periodicità e cicli di infusione diversi in modo da apprezzarne tutti gli impatti...)

Dajeeeeee

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Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!


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MessaggioInviato: venerdì 5 ottobre 2018, 10:28 
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Iscritto il: lunedì 9 aprile 2018, 9:16
Messaggi: 104
uffa2 ha scritto:
Beh, in questi due giorni mi pare ci siano state un po' di notizie interessanti, anzi exciting ;-)... piano piano si va avanti...


Già....io non faccio altro che pensare al comunicato stampa di Biotron postato da Dora nell'altra sezione....giuro che se si rivelano dei ciarlatani anche loro, vado a bruciare la sede ovunque si trovino


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MessaggioInviato: venerdì 26 ottobre 2018, 6:30 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 6396
Riporto qui quanto appena scritto altrove:

Dora ha scritto:
[...] Richard Jefferys conferma che Gilead ha iniziato a sperimentare sull'uomo il vesatolimod insieme a un bNAb derivato dal PGT121 (chiamato GS-9722): si tratta di una versione del PGT121 modificata in modo da stimolare l'attività ADCC/ADCP (cioè la distruzione delle cellule latentemente infette mediante fagocitosi e citotossicità mediata, appunto, dall'anticorpo).
Finora avevamo visto solo lavori sulle scimmie, con ottimi risultati portati quest'anno al CROI.
Gilead sta già facendo un trial di fase I, solo che - come purtroppo è sovente suo costume - il trial non è iscritto in ClinicalTrials.gov e il protocollo può essere visto in AIDS Insight solo dietro pagamento. [...]


Dato l'interesse di questa sperimentazione, cercherò di avere accesso al protocollo. Se ci riesco, aggiorno il thread; altrimenti dovremo aspettare che Gilead si degni di iscrivere il trial in ClinicalTrials.gov.


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