In un piccolo studio pilota su persone con infezione da HIV ben controllata dalla cART, il vaccino terapeutico HIVAX stimola le risposte immuni, diminuisce la carica virale e riduce i marker di attivazione immunitaria, di infiammazione e di infezione latente
La prima volta che parlammo del vaccino terapeutico HIVAX sviluppato all'Università di Miami fu in occasione del World AIDS Day 2017, nel thread VOCI DAL MONDO DELL'HIV/AIDS. WAD2017 e oltre:
Dora ha scritto: ↑venerdì 1 dicembre 2017, 6:14ANDREA SAVARINO - vaccini preventivi e terapeutici contro l'infezione da HIV
[...]
Escludendo il tuo approccio alla ricerca di una cura, secondo te, quali sono le ricerche più interessanti in questo momento? Vedi qualcosa di particolarmente promettente?
[...] Un secondo vaccino terapeutico che secondo me merita di essere menzionato è HIVAX, una sperimentazione clinica del quale è stata pubblicata lo scorso anno dal gruppo di Margaret Fischl di Miami [Tung et al., Vaccine 2016]. Questo vaccino è basato su un virus HIV privato di parte del suo materiale genetico, e per questo in grado di avere un solo ciclo replicativo una volta entrato nell’organismo. Quindi questo virus è in grado sì di stimolare il sistema immunitario, ma, nel contempo, è incapace di provocare danni negli individui trattati. Questo vaccino ha causato un contenimento, in alcuni casi davvero notevole, della carica virale (Figura 2).
È possibile che in questo caso un ruolo sia stato giocato dai tagli di materiale genetico cui il virus era stato sottoposto. È interessante notare che al virus introdotto nei pazienti era stata rimossa una grossa porzione del gene env, che codifica le glicoproteine di superficie assai mutevoli e sfuggenti di cui ho trattato nel paragrafo sui vaccini preventivi. In questo modo, non essendo l’organismo impegnato sul fronte “Env”, che oltre tutto inganna facilmente il sistema immunitario, questi pazienti hanno sviluppato risposte immunitarie verso antigeni altamente conservati come la proteina p24/Gag (Figura 1). E questa potrebbe essere la causa del controllo efficace dell’infezione verificatosi in questo caso a seguito di sospensione delle terapie antiretrovirali. Invece, l'immunità contro le glicoproteine “Env” parrebbe, secondo alcuni studi autorevoli, addirittura avvantaggiare il virus quando i pazienti sono già infettati. [...]
Da quel primo articolo su Vaccine sono passati 4 anni e oggi, sempre su Vaccine, arriva un secondo articolo, che si riferisce sempre al medesimo trial clinico di fase I (NCT01428596) e che mi permette di approfondire il discorso su questo vaccino:
- 2016 A therapeutic HIV-1 vaccine enhances anti-HIV-1 immune responses in patients under highly active antiretroviral therapy
2020 A therapeutic HIV-1 vaccine reduces markers of systemic immune activation and latent infection in patients under highly active antiretroviral therapy
Tratterò insieme i due lavori, perché il secondo è il completamento del primo.
Si è trattato di una sperimentazione randomizzata e controllata con placebo, il cui scopo era valutare sicurezza e immunogenicità di questo vaccino terapeutico, somministrato per via sottocutanea in persone con HIV con viremia controllata dalla cART a meno di 50 copie/mL e almeno 500 CD4.
Alcuni partecipanti hanno in seguito sospeso la cART per 12 settimane ed è così stato possibile monitorare il rebound della viremia e studiare l'effetto del vaccino sul reservoir di virus latente.
Il lungo follow up ha permesso di raccogliere dati anche sugli effetti che la vaccinazione ha avuto su una serie di parametri connessi all'attivazione immunitaria e all'infiammazione e sull'espressione di geni coinvolti nella regolazione dell'infiammazione e del reservoir di virus latente.
I partecipanti che hanno ricevuto il vaccino sono stati 10, mentre a 5 è stato somministrato un placebo (nella tabella qui sotto, le loro caratteristiche di base). Solo ai 10 vaccinati è stata sospesa la cART.
Anzitutto i vantaggi di un vaccino che finora non è mai stato studiato in persone con HIV: basato su un virus difettivo, che contiene tali mutazioni all'interno del proprio genoma da non essere in grado di iniziare un secondo ciclo di replicazione, e che non necessita di altri vettori virali per indurre una risposta del sistema immunitario, l'immunizzazione ottenuta è stata proprio e solo contro HIV e non contro altre proteine di origine estranea, che possono derivare dai vettori costituiti da altri virus (come gli adeno- e altri virus che troviamo in genere nei vaccini terapeutici contro HIV).
Nel piccolo trial pilota di cui si racconta nei due articoli, il vaccino è stato ben tollerato dai 10 partecipanti, con reazioni da lievi a moderate nel sito di iniezione in 8 partecipanti, risoltesi da sole in 2 giorni.
In tutti i vaccinati si sono avute forti risposte contro la proteina Gag di HIV sia da parte dei CD4, sia soprattutto da parte dei CD8 (mentre in nessuno di quelli che hanno ricevuto il placebo).
I livelli dei CD4 e dei CD8 sono rimasti sostanzialmente inalterati - e questo anche durante la sospensione terapeutica.
Dei 10 che hanno sospeso la terapia, 3 si sono ritirati dallo studio, quindi sono stati valutati solo i risultati dei 7 che sono rimasti e hanno completato la fase di interruzione di 12 settimane: in tutti si è avuto un rebound delle viremie, ma in 2 il picco viremico è stato bassissimo (500 copie/mL), mentre negli altri 5, in cui si è comunque avuto un notevole abbassamento del set point, i livelli di viremia sono poi scesi di nuovo. Questo presumibilmente è stato dovuto all'effetto anti-HIV indotto dal vaccino.
Alla fine hanno comunque tutti ricominciato la cART ottenendo rapidamente la soppressione virologica.
Nel secondo lavoro, i ricercatori di Miami hanno analizzato gli effetti del vaccino sui marker di attivazione immunitaria e di infiammazione e hanno osservato che nei vaccinati i CD8 attivati (cioè che esprimono HLA-DR e CD38) sono scesi ai livelli tipici delle persone HIV negative e che la riduzione dell'attivazione immunitaria si è accompagnata a una riduzione significativa dei livelli sia di diverse citochine iniammatorie (TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1β, IL-15), sia dell'LPS, che è un marker della traslocazione microbica che in genere rimane elevato anche dopo molti anni di cART, sia di sCD163, che è un marker dell'attivazione dei monociti/macrofagi, sia dell'α4β7, che è espresso dalle cellule dendritiche plasmacitoidi ed è correlato con l'attivazione immunitaria nella mucosa intestinale. Nulla di tutto questo si è potuto osservare nelle persone che hanno ricevuto il placebo.
In modo consistente con la diminuzione dell'attivazione immunitaria e dell'infiammazione, sono state misurate riduzioni nelle copie di circoli 2-LTR e nei livelli di HIV DNA totale nei CD4 circolanti nel sangue: questi sono marker del reservoir di virus latente, il primo del riattivarsi della produzione di una viremia di basso livello, che è direttamente implicata con infiammazione e attivazione immunitaria durante la terapia antiretrovirale, il secondo del reservoir più profondo e stabile.
Parallelamente (e coerentemente con le indicazioni ricavate osservando l'andamento dei diversi marker), si è osservato che la terapia con il vaccino HIVAX ha aumentato l'espressione di diversi geni che sono coinvolti nella regolazione dell'attivazione immunitaria, dell'attivazione dei linfociti T e delle risposte antivirali.
È chiaro che questo è uno studio pilota, su un numero molto piccolo di partecipanti, e che questi risultati dovrebbero essere confermati e approfonditi da uno studio più grande (e magari fatto in tempi più rapidi, perché tirare le cose così per le lunghe risveglia il fantasma delle decine di vaccini terapeutici miseramente falliti di cui nessuno voleva decretare il decesso).
Ma tutte queste sono indicazioni molto positive sull'efficacia di un vaccino, che potrebbe affiancare qualche strategia anti-latenza e dare finalmente una bella scossa al reservoir.