Bictegravir (GS-9883): nuovo inibitore dell'integrasi

[skydrake]

Comunque, in generale (non mi riferisco a te), mi fanno sorridere gli utenti che lamentano osteoporosi o danno renale ma che non conoscevano questi valori prima della diagnosi.

Beh,
è un effetto collaterale della filosofia di Blast sull'avversione a farsi fare una MOC ad inizio terapia.

[Blast]

noiosa

[Dora]

#CROI2017

Ieri Gilead ha presentato al CROI i dati sulla fase II del bictegravir. Si tratta del confronto fra questo INSTI sperimentale (75 mg) + emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg) con dolutegravir (50 mg) + FTC/TAF (200/25 mg). La fase III del bictegravir è già in atto.

In attesa che la presentazione di Paul Sax sia messa online e che nei prossimi giorni io riesca a preparare un post, il comunicato stampa della compagnia rivela che
- entrambi i regimi hanno dimostrato tassi di risposta virologica a 24 e 48 settimane molto alti;
- non si sono viste resistenze nel gruppo del bictegravir;
- nessun effetto avverso serio, un po' di diarrea e di nausea.

• In the study, 98 treatment naïve, HIV-infected adults were randomized 2:1 in a blinded fashion to receive either BIC+FTC/TAF (n=65) or DTG+FTC/TAF (n=33). The once-daily treatments were administered without regard for food for 48 weeks. At Week 24, 97 percent (n=63/65) of patients taking BIC+FTC/TAF and 94 percent (n=31/33; 95 percent CI: -8.5 percent to 14.2 percent, p=0.50) of patients taking DTG+FTC/TAF achieved HIV-1 RNA levels less than 50 copies/mL. At Week 48, 97 percent (n=63/65) of patients taking BIC+FTC/TAF and 91 percent (n=30/33; 95 percent CI: -6.0 percent to 18.8 percent, p=0.17) of patients taking DTG+FTC/TAF achieved HIV-1 RNA levels less than 50 copies/mL. No viral resistance was detected in the BIC+FTC/TAF arm. Mean CD4 count increases at Week 48 were 258 cells/µL in the BIC+FTC/TAF arm and 192 cells/µL in the DTG+FTC/TAF arm. One subject in the BIC+FTC/TAF arm discontinued due to an adverse event of urticaria following the Week 24 visit. Median changes in estimated glomerular filtration by Cockcroft-Gault (GFRCG) at Week 48 were -7.0 mL/min for BIC+FTC/TAF and -11.3 mL/min for DTG+FTC/TAF, with no discontinuations due to renal adverse events. There were no treatment-related serious adverse events and no deaths in either arm, and the most commonly reported adverse events were diarrhea and nausea.

[Dora]

Su cortesia di Jules Levin, il poster relativo al confronto fra bictegravir e dolutegravir:

[Rob_Rob]

Grazie Dora , ti bacierei

Sembra che questo inibitore dell'integrasi sia leggermente meglio del tivicay, ma secondo te e' una superiorità rilevante?
Sicuramente sarà utile per quelli che devono prendere il tivicay due volte al giorno ma non so se per altre caratteristiche e' superiore a tivicay. Sembra leggermente meglio la % di responders ma non ci metterei la mano sul fuoco poiche' la dimensione campionaria e' modesta. Vedremo in fase 3, ma non mi sembra un farmaco rivoluzionario, o mi sbaglio? Una potenziale resistenza a tivicay sarebbe deleteria per bictegravir ? E il viceversa? Se la risposta e' no, sicuramente c'e' da festeggiare maavevo capto che le resistenze agli inibitori delle integrarsi sono cross resistenze, quindi negative per tutti i farmaci in quella classe.

[Dora]

Grazie Dora , ti bacierei

Wow!

Sembra che questo inibitore dell'integrasi sia leggermente meglio del tivicay, ma secondo te e' una superiorità rilevante?

Per certe cose sì. Mentre sugli outcome virologici mi sembrano equivalenti, nell'aumento dei CD4 la differenza è sensibile e tutta a favore del bictegravir. Anche se potrebbe dare qualche problema in più a livello renale, Sax ha detto che non ci sono stati abbandoni. In compenso, mi sembra ci siano stati meno effetti sulla glicemia rispetto al dolutegravir. Direi che sono più o meno equivalenti, ma il bictegravir è di una sfumatura meglio, quindi è una gran bella notizia avere un nuovo farmaco così. Però aspettiamo di vedere i risultati finali del trial.

Una potenziale resistenza a tivicay sarebbe deleteria per bictegravir ? E il viceversa? Se la risposta e' no, sicuramente c'e' da festeggiare maavevo capto che le resistenze agli inibitori delle integrarsi sono cross resistenze, quindi negative per tutti i farmaci in quella classe.

Sulle resistenze a bictegravir credo sia presto per parlare. Devo invece dirti che uno dei grandi meriti del dolutegravir è di funzionare bene anche quando ci sono resistenze che rendono impossibile l'uso di altri INSTI, in particolare il raltegravir, che invece è proprio debole su questo fronte.
Lazzarin e colleghi del San Raffaele hanno portato al CROI un poster molto interessante che, in attesa della pubblicazione dei poster, trovi su Natap: Long-Term Efficacy of Dolutegravir 50 mg BID in INI-Resistant Failing HIV-1 Subjects.
Dagli un'occhiata.

[Triumeq85]

Su Pharmastar ho letto un'altra notizia molto importante, parrebbe infatti che fra il dolutegravir ed il bictegravir non ci siano forti cross resistenze, per cui se dovessero sorgere resistenze per l'uno, non si dovrebbe escludere a priori l'uso dell'altro principio attivo.
Davvero una grande notizia se consideriamo che si tratta di due farmaci con elevate barriere genetiche!

"Bictegravir ha mostrato un miglior profilo di resistenza rispetto a raltegravir ed elvitegravir e si è dimostrato più potente di dolutegravir contro Hiv isolati da persone con livelli elevati di resistenza INSTI. Sia bictegravir che dolutegravir si sono dimostrati superiori a elvitegravir come barriere per lo sviluppo di resistenza. Le mutazioni selezionate da bictegravir hanno mostrato un basso livello di cross resistenza a ealtegravir e dolutegravir e una resistenza intermedia a elvitegravir."

http://www.pharmastar.it/popup/stampa.html?idlink=22104

[Dora]

Su Pharmastar ho letto un'altra notizia molto importante, parrebbe infatti che fra il dolutegravir ed il bictegravir non ci siano forti cross resistenze, per cui se dovessero sorgere resistenze per l'uno, non si dovrebbe escludere a priori l'uso dell'altro principio attivo.
Davvero una grande notizia se consideriamo che si tratta di due farmaci con elevate barriere genetiche!

"Bictegravir ha mostrato un miglior profilo di resistenza rispetto a raltegravir ed elvitegravir e si è dimostrato più potente di dolutegravir contro Hiv isolati da persone con livelli elevati di resistenza INSTI. Sia bictegravir che dolutegravir si sono dimostrati superiori a elvitegravir come barriere per lo sviluppo di resistenza. Le mutazioni selezionate da bictegravir hanno mostrato un basso livello di cross resistenza a ealtegravir e dolutegravir e una resistenza intermedia a elvitegravir."

http://www.pharmastar.it/popup/stampa.html?idlink=22104

Meglio non fare troppi voli di fantasia. L'articolo su Pharmastar fa riferimento a studi in vitro, e lo dice molto chiaramente. Il poster portato al CROI è questo:

BICTEGRAVIR DISSOCIATION HALF-LIFE FROM HIV-1 G140S+Q148H INTEGRASE/DNA COMPLEXES

Inoltre, è vero che nel gruppo del bictegravir nel trial di fase II di cui sono stati riferiti al CROI i risultati a 48 settimane non sono emerse resistenze ...

- entrambi i regimi hanno dimostrato tassi di risposta virologica a 24 e 48 settimane molto alti;
- non si sono viste resistenze nel gruppo del bictegravir;
- nessun effetto avverso serio, un po' di diarrea e di nausea.

... ma il campione è piccolo, neanche 100 persone fra i due gruppi, quindi questi risultati dovranno essere confermati da studi su campioni molto più estesi.

[Rob_Rob]

Su Pharmastar ho letto un'altra notizia molto importante, parrebbe infatti che fra il dolutegravir ed il bictegravir non ci siano forti cross resistenze, per cui se dovessero sorgere resistenze per l'uno, non si dovrebbe escludere a priori l'uso dell'altro principio attivo.
Davvero una grande notizia se consideriamo che si tratta di due farmaci con elevate barriere genetiche!

"Bictegravir ha mostrato un miglior profilo di resistenza rispetto a raltegravir ed elvitegravir e si è dimostrato più potente di dolutegravir contro Hiv isolati da persone con livelli elevati di resistenza INSTI. Sia bictegravir che dolutegravir si sono dimostrati superiori a elvitegravir come barriere per lo sviluppo di resistenza. Le mutazioni selezionate da bictegravir hanno mostrato un basso livello di cross resistenza a ealtegravir e dolutegravir e una resistenza intermedia a elvitegravir."

http://www.pharmastar.it/popup/stampa.html?idlink=22104

Meglio non fare troppi voli di fantasia. L'articolo su Pharmastar fa riferimento a studi in vitro, e lo dice molto chiaramente. Il poster portato al CROI è questo:

BICTEGRAVIR DISSOCIATION HALF-LIFE FROM HIV-1 G140S+Q148H INTEGRASE/DNA COMPLEXES

Inoltre, è vero che nel gruppo del bictegravir nel trial di fase II di cui sono stati riferiti al CROI i risultati a 48 settimane non sono emerse resistenze ...

- entrambi i regimi hanno dimostrato tassi di risposta virologica a 24 e 48 settimane molto alti;
- non si sono viste resistenze nel gruppo del bictegravir;
- nessun effetto avverso serio, un po' di diarrea e di nausea.

... ma il campione è piccolo, neanche 100 persone fra i due gruppi, quindi questi risultati dovranno essere confermati da studi su campioni molto più estesi.

Belle notizie.... il dolutegravir e' sicuramente un arma potente. Speriamo che gli studi di phase 3 confermino anche il bictegravir come tale. Se poi non ci dovessero essere crossresistenze allora siamo a cavallo.
Gli studi di phase 3 drovebbero finire presto e magari bictegravir potrebbe essere in farmacia già nel 2018 o 9?

[Dora]

Gli studi di phase 3 drovebbero finire presto e magari bictegravir potrebbe essere in farmacia già nel 2018 o 9?

Dunque ... c'è uno studio di fase III Bictegravir/Emtricitabina/Tenofovir Alafenamide vs Abacavir/Dolutegravir/Lamivudina, in adulti naive, che dovrebbe finire ad aprile 2019.
Poi ce n'è uno Bictegravir/Emtricitabina/TAF vs Dolutegravir + Emtricitabina/TAF su adulti naive (il proseguimento di quello di fase II di cui Sax ha parlato al CROI), sempre in adulti naive, che dovrebbe anche lui finire ad aprile 2019.
Poi c'è uno switch di Boosted Atazanavir o Darunavir + Emtricitabina/Tenofovir oppure Abacavir/Lamivudina a Bictegravir/Emtricitabina/TAF su adulti con viremia soppressa, che dovrebbe invece finire a maggio 2019.
E poi ce ne sono un altro paio, che finiscono fra metà 2018 e metà 2019.

Direi che la prospettiva è di avere l'approvazione dell'FDA per fine 2019 e avere il bictegravir sul mercato americano nel 2020.

Però io di cose regolatorie so e capisco poco.