Risultati studio START: iniziare ART *immediatamente*

[skydrake]

Ma non é indirettamente l'HIV a provocarli?
Quarda che quelli sono tutti tumori correlati ad alcuni virus oncogeni, come l'HPV.
Quando si abbassano troppo i CD4, l'incidenza di tali tumori aumenta, indipendentemente se si é sotto terapia antiretrovirale o no.
Quest'ultime hanno il merito di permettere ai CD4 di risalire, ma il completo recupero immunitario (es. rapporto CD4/CD8 maggiore a 1), avviene dopo molti anni e non i tutti i pazienti.

[Keanu]

Ma non é indirettamente l'HIV a provocarli?
Quarda che quelli sono tutti tumori correlati ad alcuni virus oncogeni, come l'HPV.
Quando si abbassano troppo i CD4, l'incidenza di tali tumori aumenta, indipendentemente se si é sotto terapia antiretrovirale o no.
Quest'ultime hanno il merito di permettere ai CD4 di risalire, ma il completo recupero immunitario (es. rapporto CD4/CD8 maggiore a 1), avviene dopo molti anni e non i tutti i pazienti.

Nel documento che ho postato c'è una distinzione: prima e dopo l'uscita della ART.Allora l'AIDS è una sindrome con sue caratteristiche:prima della ART, questi tumori avrebbero dovuto comunque avere un'incidenza maggiore se tutto dipendendesse dal crollo dei CD4 e dal rapporto CD4/CD8 e invece non è così.
Se la ART permette recupero di CD4 e rapporto CD4/CD8,se i pazienti vengono costantemente monitorati attraverso le analisi di routine(in caso di abbassamento dei CD4 si cambia terapia prima di giungere a soglie critiche), come mai questi tumori aumentano?Dovrebbero diminuire piuttosto. In alcuni pazienti non si ha un recupero del suddetto rapporto,mica nella maggior parte(altrimenti come fanno a dire che le aspettative di vita sono quasi paragonabili a quelle delle persone negative?)eppure questi tumori aumentano(sottolineo dopo l'introduzione della ART).
L'epatocarcinoma è correlato all'HCV e non all'HIV (se non in caso di coinfezione).Di certo un infetto con HCV può benissimo beccarselo anche in assenza di HIV.La madre di mio zio è morta di epatocarcinoma,senza avere alcun oncovirus o cirrosi epatica.Ma stai tranquillo che il fegato di un sieropositivo in terapia non fa i salti di gioia per le bombe che assume ogni giorno.
E da quando il cancro del polmone è necessariamente correlato ad un virus oncogeno?E il cancro del retto da quale oncovirus sarebbe provocato? Il cancro della cervice uterina è provocato dal Papilloma virus,con o senza HIV.
Per quanto riguarda i linfomi, be' ho un caso in famiglia di sieronegativo ucciso proprio da linfoma. Le cause dei linfomi sono ancora sconosciute, e il virus Epstein-Barr,come HIV, rappresenta solo un fattore di rischio a cui si aggiungono le predisposizioni genetiche.
Se poi parliamo di tumori in generale,sono in aumento e rappresentano tra le prime cause di morte della popolazione mondiale,perché molte malattie mortali del passato sono state oramai sconfitte....e ahimé di qualcosa bisogna pur morire!

[Puzzle]

Oppure molti fingono di cascare dalle nuvole ogni volta che un paziente con viremia sopra i 500 CD4 chiede la terapia, giusto per soddisfare le pressioni della ASL sul contenimento della spesa?

Le Regioni (almeno la mia) stanno già in crisi per l'aumento della spesa farmaceutica dovuta al nuovo costosissimo farmaco anti HCV. Il problema della spesa farmaceutica sta diventando sempre più importante, nella mia Regione è l'unica voce che ha un buco nero nel bilancio. Un amico trapiantato di cuore, dal mese prossimo dovrà pagare il ticket sui farmaci antirigetto, che gli erano sempre stati devoluti gratuitamente. E vivo in una Regione virtuosa, chissà se la sanità laziale con un buco di 10 miliardi, avrà tutto questo entusiasmo di fronte alle linee guida START? Senza contare Regioni dove la situazione è disastrosa anche per le elementari cure di primo soccorso. Ho letto sui forum di centri dove davano mezza scatola di terapia per accontentare tutti, e quelli come faranno?

[Dora]

La ART è un farmaco,non caramelle (e in greco phàrmakon significa veleno), e se è vero che aggiusta una cosa,assumerla non è una passeggiata, poiché ne guasta tante altre. [...]
Ripeto, siamo sicuri che la ART faccia bene? Sì,elimina il virus attivo e fa aumentare i CD4. Ma a quale prezzo?

Keanu, credo che non si possa dare una risposta in termini assoluti. Né è una gara fra chi è più cattivo, se il virus o i farmaci - la gara proprio non c'è: lo si sapeva anche prima, ma con i farmaci sempre migliori di questi anni non ha neppure più senso porre la domanda.

Quello che lo studio START ha dimostrato non è che la ART è una panacea, ma che se la si prende presto, il prima possibile e quindi prima che il virus abbia danneggiato il sistema immunitario, allora si dimezza il rischio sia di malattie strettamente HIV-correlate, sia di altri tipi di malattie, come i problemi cardiovascolari, renali o i tumori, che non dipendono direttamente dall'azione dell'HIV, ma le sono comunque collegate, perché hanno molto a che fare con l'infiammazione, che della replicazione dell'HIV è una conseguenza, e con il mal funzionamento generalizzato della funzione immune, che è anche questa una conseguenza della replicazione del virus.

La ragione principale per cui si rimandava in passato l'inizio della terapia era la preoccupazione per gli effetti a lungo termine dei farmaci. Ora questa preoccupazione è molto minore rispetto a qualche anno fa, mentre invece è aumentata la preoccupazione per i danni che a lungo termine possono essere causati dalla diminuzione della funzionalità del sistema immunitario e dallo stato infiammatorio indotti dal virus. Questi effetti si hanno anche se i CD4 sono alti, quindi prima che il loro numero scenda a livelli tali da far temere eventi-AIDS.

L'immagine della bilancia che ho ripreso dal post di Paul Sax mi pareva molto chiara. E questa frase sempre di Paul Sax mi pare spiegare bene il senso di tutti i discorsi che stiamo facendo in questi giorni:

• il modo migliore per evitare di avere CD4 bassi è anzitutto di non permettere loro di scendere!

[skydrake]

Nel documento che ho postato c'è una distinzione: prima e dopo l'uscita della ART.Allora l'AIDS è una sindrome con sue caratteristiche:prima della ART, questi tumori avrebbero dovuto comunque avere un'incidenza maggiore se tutto dipendendesse dal crollo dei CD4 e dal rapporto CD4/CD8 e invece non è così.

Per forza, prima si moriva di svariate malattie opportunistiche, come quelle polmonari.
E' più probabile che paziente con CD4<50 muoia piuttosto per pneumocystis carinii prima di sviluppare un qualsiasi tumore HIV-HPV correlato. Questi patogeni sono molto più veloci.

Inoltre, dal momento dell'inizio della ART al (quasi) completo recupero delle difese immunitarie (CD4>500, CD4/CD8>1) passano 5-6 anni.
Questa lunga fase transitoria pesa sulle statistiche. E anche molto.

Esempio:
Guarda questi due recenti ed ampi studi sulle aspettative di vita:
http://www.natap.org/2014/HIV/012114_01.htm
In cui risulta che, anche in caso di completo recupero le aspettative di vita sono di qualche anno inferiore rispetto ad un sieronegativo.
Confrontalo con questo ancor più ampio studio:
http://www.aidsmap.com/Life-expectancy- ... tem2551485
Dove invece la aspettativa di vita di un HIV+ è addirittura superiore alla media (attribuita al fatto che gli HIV+ sono sotto quasi costante controllo medico).
Eppure il secondo studio coinvolge ben 43,000 pazienti inglesi.
Dove sta il trucco statistico?
A mio avviso l'unica spiegazione è da attribuirsi appunto a questa lunga coda di 5-6 anni di pazienti in fase ricostituzione immunitaria che deprimono la statistica e abbassano la aspettativa di vita media.

[Keanu]

Keanu, credo che non si possa dare una risposta in termini assoluti. Né è una gara fra chi è più cattivo, se il virus o i farmaci - la gara proprio non c'è: lo si sapeva anche prima, ma con i farmaci sempre migliori di questi anni non ha neppure più senso porre la domanda.

Quello che lo studio START ha dimostrato non è che la ART è una panacea, ma che se la si prende presto, il prima possibile e quindi prima che il virus abbia danneggiato il sistema immunitario, allora si dimezza il rischio sia di malattie strettamente HIV-correlate, sia di altri tipi di malattie, come i problemi cardiovascolari, renali o i tumori, che non dipendono direttamente dall'azione dell'HIV, ma le sono comunque collegate, perché hanno molto a che fare con l'infiammazione, che della replicazione dell'HIV è una conseguenza, e con il mal funzionamento generalizzato della funzione immune, che è anche questa una conseguenza della replicazione del virus.

La ragione principale per cui si rimandava in passato l'inizio della terapia era la preoccupazione per gli effetti a lungo termine dei farmaci. Ora questa preoccupazione è molto minore rispetto a qualche anno fa, mentre invece è aumentata la preoccupazione per i danni che a lungo termine possono essere causati dalla diminuzione della funzionalità del sistema immunitario e dallo stato infiammatorio indotti dal virus. Questi effetti si hanno anche se i CD4 sono alti, quindi prima che il loro numero scenda a livelli tali da far temere eventi-AIDS.

L'immagine della bilancia che ho ripreso dal post di Paul Sax mi pareva molto chiara. E questa frase sempre di Paul Sax mi pare spiegare bene il senso di tutti i discorsi che stiamo facendo in questi giorni:

• il modo migliore per evitare di avere CD4 bassi è anzitutto di non permettere loro di scendere!

Forse è proprio questo che mi sconforta, la mancanza di risposte .Un po' parlo anche per esperienza: quando ho iniziato a prendere la terapia, i primi giorni la vomitavo, non riuscivo a mangiare perché avevo forti nausee. Ma sapevo che quel "farmaco" nel senso greco del termine, mi avrebbe salvato e ho aspettato che il mio organismo iniziasse ad abituarsi.

Sono più che d'accordo con P.Sax,non far scendere i CD4 significa evitare le infezioni opportunistiche e i tumori AIDS correlati. Ma voglio dire, se la ART precoce non sieronegativizza, significa comunque che il virus c'è e persiste, e se persiste da qualche parte nell'organismo significa che continua a replicarsi indisturbato nell'organismo dove non arrivano i farmaci, giusto? E finché c'è virus, persiste anche lo stato di infiammazione, i CD8 stanno sempre sul chi va là perché stressati dalla presenza del virus che da qualche parte nell'organismo si fa vivo, il danno al sistema immunitario c'è finché ci sarà virus nell'organismo (ho letto da qualche parte che bastano un paio di ore ché si formi il reservoir).
Dora, in caso di ART precoce, lo stato di infiammazione è inferiore rispetto alla ART iniziata in fase cronica? E come viene quantificato ?

[Keanu]

]Per forza, prima si moriva di svariate malattie opportunistiche[/b], come quelle polmonari.
E' più probabile che paziente con CD4<50 muoia piuttosto per pneumocystis carinii prima di sviluppare un qualsiasi tumore HIV-HPV correlato. Questi patogeni sono molto più veloci.

Inoltre, dal momento dell'inizio della ART al (quasi) completo recupero delle difese immunitarie (CD4>500, CD4/CD8>1) passano 5-6 anni.

Avevo letto il thread sulle aspettative di vita, ma bisogna vedere anche da quanti CD4 si parte quando si entra in terapia e da come una persona risponde alla cure e al virus stesso.Io ero sotto la soglia dei 500,da 380 CD4 sono arrivato in due anni a 1094. Che sono l'uomo bionico? La mia infettivologa dice che ne ho più di lei, li posso vendere! .Sul rapporto CD4/CD8 non so dirti, ma a distanza di quasi 4 anni credo sia già >1. E parto da un sistema immunitario molto debole di mio,a prescindere dall'HIV, povero di anticorpi. Il recupero è molto soggettivo.

[Dora]

Sono più che d'accordo con P.Sax,non far scendere i CD4 significa evitare le infezioni opportunistiche e i tumori AIDS correlati.

Non solo. Diminuisce anche il rischio di eventi non-AIDS (tipo alcuni di quei linfomi cui facevi riferimento tu).

Come dice uno dei miei clinici preferiti parlando dei risultati dello START:

• if you assume that even early treatment doesn’t prevent all bad things from happening to you (you can still get run over by a bus, for example), then under the best of circumstances, it’s conceivable that deaths and serious events in the group treated early might just represent the background rate of “badness” that happens to people in life, regardless of HIV status, whereas the greater number of deaths and serious events in the delayed treatment arm were due to untreated HIV infection.
  
  Of course, it’s unlikely to be that simple. There are some uncommon HIV-related complications that can happen even to people who start treatment early (some lymphomas, for example). And not everyone in a clinical trial takes their medications as prescribed. We’ll have to see the details in the actual presentation (probably at the Vancouver IAS conference in July) before we can understand this completely.

Ma voglio dire, se la ART precoce non sieronegativizza, significa comunque che il virus c'è e persiste, e se persiste da qualche parte nell'organismo significa che continua a replicarsi indisturbato nell'organismo dove non arrivano i farmaci, giusto? E finché c'è virus, persiste anche lo stato di infiammazione, i CD8 stanno sempre sul chi va là perché stressati dalla presenza del virus che da qualche parte nell'organismo si fa vivo, il danno al sistema immunitario c'è finché ci sarà virus nell'organismo (ho letto da qualche parte che bastano un paio di ore ché si formi il reservoir).

Purtroppo è così, anche se la ART diminuisce molto lo stato di attivazione immunitaria e di infiammazione, non riporta la situazione proprio a zero - e tanto meno questo accade se ci sono coinfezioni importanti o se lo stile di vita non è proprio impeccabile.
Ecco perché negli ultimi anni si stanno studiando così tanto gli eventi non-AIDS, perché questi sono determinati dal permanere di uno stato di iperattivazione e da un non perfetto funzionamento del sistema immunitario, che non viene del tutto annullato dalla ART.

Non ho quotato una frase del tuo primo post, ma vorrei riprenderla adesso, perché riassume esattamente quello che io penso e sto scrivendo in questi anni:

La ART precoce sarebbe davvero vantaggiosa se dopo la sua assunzione, anche di lungo periodo ma non a vita,il paziente si liberasse completamente di virus,provirus,cellule infette,proteine virali,virioni, reservoir e compagnia bella.

Proprio questo è quel che io penso dovrebbe accadere: appena una persona riceve la diagnosi, inizia la ART. Ma poi la ART dovrebbe poter essere abbandonata, proprio perché hai perfettamente ragione quando dici che è un phàrmakon e non un bon bon.
Ma finché non c'è una cura, la ART non può essere abbandonata.
Quindi quello che serve è che si intensifichi in ogni modo la ricerca di una cura, così da affrettare il giorno in cui la ART potrà essere abbandonata.

Che cosa c'è che non va in questo ragionamento?
Perché in Italia pochissimi scienziati fanno ricerca sulla cura?
Perché in Italia nessun attivista/associazione si batte per la cura?
Perché in Italia ci siamo solo noi in questo forum a parlarne?

Dora, in caso di ART precoce, lo stato di infiammazione è inferiore rispetto alla ART iniziata in fase cronica?

Sì, in genere prima si comincia la ART, meglio è anche dal punto di vista dei marker infiammatori.

E come viene quantificato ?

Mi limito a elencarti misure basilari, ma come puoi immaginare si possono indagare anche aspetti molto più sottili e sofisticati.
A parte il rapporto CD4/CD8, si misurano sia il livello di attivazione dei linfociti T (per esempio vedendo i livelli di espressione di HLA-DR) e dei monociti/macrofagi (sCD14), sia l'espressione di citochine infiammatorie (IL-6, TNF-α ...), sia tutta una serie di marker tipo D-dimero o hs-CRP che sono abbastanza generici, ma che si è visto essere altamente predittivi di problemi in persone con HIV, sia la quantità di lipopolisaccaride che è traslocata dall'intestino al sangue a causa del danno inflitto dal virus al sistema linfatico gastrointestinale.

[Keanu]

Che cosa c'è che non va in questo ragionamento?
Perché in Italia pochissimi scienziati fanno ricerca sulla cura?
Perché in Italia nessun attivista/associazione si batte per la cura?
Perché in Italia ci siamo solo noi in questo forum a parlarne?

A questo domande nessuno di noi sa rispondere. Credo che l'AIDS,anche a livello istituzionale, venga considerato un problema sempre degli altri,di quella feccia sociale(gay,prostitute,drogati,promiscui...) e non una piaga sociale e sanitaria che riguarda tutti,nella cattolicissima Italia come nel resto del mondo. Forse perché molti scienziati ci hanno provato ma si sono arresi davanti al mostro HIV,che fin ad ora ha avuto sempre la meglio, non solo sul sistema immunitario dei pazienti ma anche sulla ricerca stessa. Parlare per informare e prevenire credo sia utile, parlare delle ricerche accendono qualche speranza di guarire in chi ce l'ha e di non rischiare di ammalarsi per chi non ce l'ha. Poi le parole passano in secondo piano, occorrono i fatti. Ieri sera leggevo le dichiarazioni di Giacca: il fatto che ha appurato che il virus si stabilizza vicino ai pori nucleari della cellula potrebbe portare allo sviluppo di farmaci volti all'eradicazione.Ma ancora non esistono quei farmaci, di che parla? Tira acqua al suo mulino,come se avesse trovato il più grande giacimento aurifero del Klondyke! Invece di gridare ogni volta "èureka!", quando poi le ricerche finiscono nel dimenticatoio, Tat-tate a parte,perché non ci sono prima i fatti e poi si grida "èureka!"?

Mi limito a elencarti misure basilari, ma come puoi immaginare si possono indagare anche aspetti molto più sottili e sofisticati.A parte il rapporto CD4/CD8, si misurano sia il livello di attivazione dei linfociti T (per esempio vedendo i livelli di espressione di HLA-DR) e dei monociti/macrofagi (sCD14), sia l'espressione di citochine infiammatorie (IL-6, TNF-α ...), sia tutta una serie di marker tipo D-dimero o hs-CRP che sono abbastanza generici, ma che si è visto essere altamente predittivi di problemi in persone con HIV, sia la quantità di lipopolisaccaride che è traslocata dall'intestino al sangue a causa del danno inflitto dal virus al sistema linfatico gastrointestinale.

Dora negli esami di routine,a parte il solito rapporto CD4/CD8 i medici non fanno questo tipo di indagini vero? Dovrei chiederle io se è possibile?

[Dora]

Mi limito a elencarti misure basilari, ma come puoi immaginare si possono indagare anche aspetti molto più sottili e sofisticati.A parte il rapporto CD4/CD8, si misurano sia il livello di attivazione dei linfociti T (per esempio vedendo i livelli di espressione di HLA-DR) e dei monociti/macrofagi (sCD14), sia l'espressione di citochine infiammatorie (IL-6, TNF-α ...), sia tutta una serie di marker tipo D-dimero o hs-CRP che sono abbastanza generici, ma che si è visto essere altamente predittivi di problemi in persone con HIV, sia la quantità di lipopolisaccaride che è traslocata dall'intestino al sangue a causa del danno inflitto dal virus al sistema linfatico gastrointestinale.

Dora negli esami di routine,a parte il solito rapporto CD4/CD8 i medici non fanno questo tipo di indagini vero? Dovrei chiederle io se è possibile?

Non so Keanu, prova a parlarne con i medici che ti seguono. Sono indagini che di solito si fanno all'interno di uno studio e difficilmente vengono proposte in ambulatorio, specie a persone come te, che stanno controllando benissimo un'infezione recente.
Fra l'altro, anche se scopri che ci sono dei marker infiammatori o di attivazione alterati, non è che tu possa fare chissà che cosa. Si stanno studiando diverse vie, forse le statine a chi ha la proteina C reattiva alta anche se ha colesterolo normale sono la ricerca più avanzata, ma per ora di strategie validate per diminuire l'iperattivazione immunitaria non ce ne sono (vedi ad esempio il thread Quali interventi contro l’attivazione immunitaria cronica? - ma se cerchi in Verso una cura ne trovi anche altri più specifici).
A meno che tu non abbia una coinfezione che si può guarire, oppure non sia un fumatore accanito o uno che si nutre prevalentemente di burro, dolci e patatine fritte e si muove pochissimo. In quei casi sì che si può intervenire e ci sono ampi margini per abbassare il livello di infiammazione.