Tenofovir alafenamide fumarato (TAF)

[Dora]

Escono sul Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes di settembre i risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco di fase II di confronto fra TAF e TDF, entrambi componenti di un single-tablet regimen (STR) insieme a elvitegravir, cobicistat ed emtricitabina, in pazienti naive (con HIV-1 RNA ≥5000 copie/ml e CD4 ≥50 cellule/mL).
Lo studio è durato 48 settimane ed entrambi i regimi sono stati ben tollerati, con pochi abbandoni dovuti ad eventi avversi.
Anche se la nausea è stata segnalata con maggior frequenza nel gruppo del TAF, è stata di grado leggero e non ha spinto nessun paziente ad abbandonare il trattamento. Inoltre, è stata paragonabile a quella che si è riscontrata per il TDF durante i trial di fase III che hanno portato alla commercializzazione.
L’aderenza mediana alla terapia è stata equivalente nei due gruppi (98%).

CONTROLLO VIROLOGICO: il 79% dei pazienti del gruppo del TAF e il 74% dei pazienti del gruppo del TDF ha raggiunto HIV-1 RNA <20 copie/ml; mentre nessun segnale di RNA virale è stato rilevabile nel 59% del gruppo TAF a fronte di un 53% del gruppo del TDF.

Le concentrazioni di tenofovir nel sangue sono state sostanzialmente più basse con il TAF che con il TDF (91%) e il regime contenente TAF è riuscito a portare nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) 5,3 volte di più del metabolita fisiologicamente attivo: ciò significa che il TAF causa meno tossicità d'organo e consente un miglior controllo virologico del TDF.

In effetti, ci sono state differenze significative fra i due gruppi quanto agli endpoint relativi a reni, ossa e lipidi.

RENI: Come ci si aspettava, in entrambi i gruppi si sono visti piccoli aumenti iniziali della creatinina, perché è noto che il cobicistat (presente in entrambi i regimi) ha un effetto inibitorio non patologico sulla secrezione tubulare della creatinina. Tuttavia, dopo 2 settimane, i pazienti del gruppo del TAF avevano aumenti minori della creatinina serica rispetto ai pazienti del gruppo del TDF. Non è chiaro perché, ma l'ipotesi fatta da Paul Sax e colleghi è che ciò possa dipendere da quel 91% di tenofovir in meno che circolava nel sangue di chi aveva assunto TAF perché, in altri studi, livelli di TFV più alti nel sangue si sono visti associati con un rischio di danno renale.
In questo studio, i rapporti della creatinina con la RBP (proteina legante il retinolo) urinaria e con la β-2 microglobulina sono stati significativamente più bassi nel gruppo del TAF. Tutto questo suggerisce che il TAF sia meno pesante del TDF a livello renale, anche se si dovranno fare studi più ampi e con follow up più lunghi per capire se questo si traduca in reali benefici clinici a lungo termine.
In ogni caso, questi dati sono considerati da Sax e colleghi incoraggianti, perché dimostrano che il TAF grava meno del TDF sulla creatinina serica e si associa a una ridotta proteinuria tubulare, che sono entrambe marker clinici importanti di insufficienza renale cronica.

OSSA: durante le 48 settimane, i pazienti del gruppo del TAF hanno avuto minori diminuzioni di densità della massa ossea rispetto a quelli del gruppo del TDF. Gli autori dell’articolo notano che la grandezza delle diminuzioni di BMD osservata nel gruppo TAF è la più piccola che sia mai stata osservata in trial con pazienti naive che ricevevano NRTI e ai quali la densità ossea è stata misurata mediante DEXA.
In questo studio, i risultati della DEXA sono stati confermati dai cambiamenti dei marker di turnover osseo, con cambiamenti significativamente minori nei pazienti del gruppo TAF.

LIPIDI: nel gruppo TAF si sono visti aumenti del colesterolo totale e HDL maggiori che nel gruppo TDF. Invece, il rapporto fra colesterolo totale e HDL, i trigliceridi e il glucosio non hanno avuto differenze significative fra i due gruppi. È possibile che la causa delle differenze riportate sia da correlarsi ai noti effetti di abbassamento dei lipidi del TFV e dalle concentrazioni nel plasma di TFV, che come abbiamo visto sono state di gran lunga più basse nel gruppo TAF che nel gruppo TDF.

CONCLUSIONI: “I pazienti naive che hanno ricevuto o TAF o TDF come parte di un regime ‘single-tablet’ contenente emtricitabina, cobicistat e elvitegravir, hanno raggiunto alti tassi di soppressione virologica con comparabilmente bassi tassi di eventi avversi e di abbandono del farmaco dipendente dagli eventi avversi in entrambi i bracci della sperimentazione. La nausea è stata più comune in chi ha ricevuto E/C/F/TAF rispetto a chi ha ricevuto E/C/F/TDF, ma è stata lieve e non ha portato ad abbandonare il farmaco. I dati farmacocinetici hanno dimostrato che il TAF distribuisce il TFV nelle PBMC, dove il metabolita attivo, fosforilato, TFV-DP, raggiunge una concentrazione da 5 a 7 volte superiore rispetto al TDF, con livelli di TFV nel plasma del 91% più bassi. Il gruppo trattato con E/C/F/TAF ha avuto eGFR significativamente più alto e proteinuria tubulare significativamente più bassa rispetto al gruppo E/C/F/TDF; inoltre, i cambiamenti nella BMD sono stati significativamente più favorevoli nel gruppo E/C/F/TAF. Questi promettenti risultati attendono di essere confermati in ampi studi clinici randomizzati e controllati di fase III di confronto fra TAF e TDF, che sono attualmente in corso.”




Abstract su JAIDS: Tenofovir Alafenamide Vs. Tenofovir Disoproxil Fumarate in Single Tablet Regimens for Initial HIV-1 Therapy: A Randomized Phase 2 Study

[skydrake]

...il regime contenente TAF è riuscito a portare nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) 5,3 volte di più del metabolita fisiologicamente attivo: ciò significa che il TAF causa meno tossicità d'organo e consente un miglior controllo virologico del TDF.

Non capisco questa asserzione: mentre gli effetti antiretrovirali sono tutti attribuiti ai metabolita attivo, come mai le tossicità d'organo sono attribuiti al suo precursore?

[Dora]

...il regime contenente TAF è riuscito a portare nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) 5,3 volte di più del metabolita fisiologicamente attivo: ciò significa che il TAF causa meno tossicità d'organo e consente un miglior controllo virologico del TDF.

Non capisco questa asserzione: mentre gli effetti antiretrovirali sono tutti attribuiti ai metabolita attivo, come mai le tossicità d'organo sono attribuiti al suo precursore?

Ti riporto le parti utili dell'articolo:

• Tenofovir (TFV) is a nucleotide analog HIV-1 reverse transcriptase inhibitor. TDF, the first-generation prodrug of TFV, undergoes rapid metabolism in the plasma after oral administration. TFV is then distributed intracellularly, where it is phosphorylated to the active moiety TFV diphosphate (TFV-DP). TFV alafenamide (TAF, formerly GS-7340) is a next-generation oral prodrug of TFV that may offer improved safety and efficacy. Relative to TDF, TAF is more stable in plasma and is predominantly metabolized intracellularly to TFV by cathepsin A. This intracellular drug metabolism results in higher intracellular levels of the active metabolite TFV-DP and lower plasma levels of TFV, relative to TDF.
  
  Both nonhuman primate studies and human clinical studies have shown a relationship between plasma TFV levels and renal toxicity. Because TFV (but not TAF) actively enters renal tubular cells via organic anion transporters 1 and 3, the reduced TFV levels that occur with TAF may be clinically manifest as reduced nephrotoxicity. The higher intracellular TFV-DP levels may result in improved antiviral potency. (...)
  
  Because cobicistat increases the bioavailability of TAF by approximately 2.2-fold via the inhibition of P-glycoprotein intestinal secretion, the 10-mg dose of TAF delivered by the E/C/F/TAF STR is equivalent to the 25-mg dose of TAF. (...)
  
  Plasma concentrations of TFV were substantially (91%) lower with E/C/F/TAF than with E/C/F/TDF, and the TAF regimen delivered 5.3 times the intracellular, physiologically active metabolite, TFV-DP, to PBMCs, which could translate into less end-organ toxicity and/or improved virologic control. Although the effect of these differences did not translate into an observed significant difference in antiviral activity between the 2 regimens, the study had not been powered to demonstrate differences in virologic endpoints, and this is being further explored in the E/C/F/TAF Phase 3 program. (...)
  
  There were significant differences between the E/C/F/TAF and E/C/F/TDF treatment groups in specified renal, bone, and lipid endpoints. Early small increases in creatinine were seen in both arms, which were expected to be due to the known nonpathologic inhibitory effect of cobicistat on tubular creatinine secretion. However, after week 2, patients on TAF had a lower magnitude increase in serum creatinine than did patients on TDF despite receiving the same other components of combination ART. The mechanism for this difference is currently unknown but potentially may be related to the 91% lower plasma TFV exposure observed when TFV is delivered as TAF compared with TDF, because higher plasma TFV levels have been associated with an increased risk of renal impairment in other studies. TFV in plasma is actively transported into the proximal renal tubular cell via organic anion transporter (OAT) 1 and OAT 3, but TAF is not a substrate for these transporters. Thus, the intracellular concentration of TFV within proximal tubules is lower in patients treated with TAF compared with those treated with TDF, and decreased cytotoxicity of TAF in isolated human renal cells was recently demonstrated.

[skydrake]

...il regime contenente TAF è riuscito a portare nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) 5,3 volte di più del metabolita fisiologicamente attivo: ciò significa che il TAF causa meno tossicità d'organo e consente un miglior controllo virologico del TDF.

Non capisco questa asserzione: mentre gli effetti antiretrovirali sono tutti attribuiti ai metabolita attivo, come mai le tossicità d'organo sono attribuiti al suo precursore?

Ti riporto le parti utili dell'articolo:

• Tenofovir (TFV) is a nucleotide analog HIV-1 reverse transcriptase inhibitor. TDF, the first-generation prodrug of TFV, undergoes rapid metabolism in the plasma after oral administration. TFV is then distributed intracellularly, where it is phosphorylated to the active moiety TFV diphosphate (TFV-DP). TFV alafenamide (TAF, formerly GS-7340) is a next-generation oral prodrug of TFV that may offer improved safety and efficacy. Relative to TDF, TAF is more stable in plasma and is predominantly metabolized intracellularly to TFV by cathepsin A. This intracellular drug metabolism results in higher intracellular levels of the active metabolite TFV-DP and lower plasma levels of TFV, relative to TDF.
  
  Both nonhuman primate studies and human clinical studies have shown a relationship between plasma TFV levels and renal toxicity. Because TFV (but not TAF) actively enters renal tubular cells via organic anion transporters 1 and 3, the reduced TFV levels that occur with TAF may be clinically manifest as reduced nephrotoxicity. The higher intracellular TFV-DP levels may result in improved antiviral potency. (...)
  
  Because cobicistat increases the bioavailability of TAF by approximately 2.2-fold via the inhibition of P-glycoprotein intestinal secretion, the 10-mg dose of TAF delivered by the E/C/F/TAF STR is equivalent to the 25-mg dose of TAF. (...)
  
  Plasma concentrations of TFV were substantially (91%) lower with E/C/F/TAF than with E/C/F/TDF, and the TAF regimen delivered 5.3 times the intracellular, physiologically active metabolite, TFV-DP, to PBMCs, which could translate into less end-organ toxicity and/or improved virologic control. Although the effect of these differences did not translate into an observed significant difference in antiviral activity between the 2 regimens, the study had not been powered to demonstrate differences in virologic endpoints, and this is being further explored in the E/C/F/TAF Phase 3 program. (...)
  
  There were significant differences between the E/C/F/TAF and E/C/F/TDF treatment groups in specified renal, bone, and lipid endpoints. Early small increases in creatinine were seen in both arms, which were expected to be due to the known nonpathologic inhibitory effect of cobicistat on tubular creatinine secretion. However, after week 2, patients on TAF had a lower magnitude increase in serum creatinine than did patients on TDF despite receiving the same other components of combination ART. The mechanism for this difference is currently unknown but potentially may be related to the 91% lower plasma TFV exposure observed when TFV is delivered as TAF compared with TDF, because higher plasma TFV levels have been associated with an increased risk of renal impairment in other studies. TFV in plasma is actively transported into the proximal renal tubular cell via organic anion transporter (OAT) 1 and OAT 3, but TAF is not a substrate for these transporters. Thus, the intracellular concentration of TFV within proximal tubules is lower in patients treated with TAF compared with those treated with TDF, and decreased cytotoxicity of TAF in isolated human renal cells was recently demonstrated.

Ok, questo estratto dell'articolo spiega bene come mai il TAF sia molto meno tossico per i reni rispetto al TFV. Mancherebbe un'analisi altrettanto approfondita per il calo della densità ossea e per la produzione di radicali liberi.

[alfaa]

Ma ho capito bene, o non faranno un truvada col taf? Sarebbe la cosa piu logica farlo, essendo il truvada tra i piu usati

[raven]

non esattamente. ti copio e incollo una parte di quanto scritto da Dora in altro 3d:

[...]
Gilead sta preparando una formulazione "stand alone" del TAF, questa sarà solo per persone che hanno bisogno di trattare l'HBV. Per tutti gli altri, almeno fino al 2017 quando scadrà il brevetto del TDF, il tenofovir alafenamide fumarato sostituirà il vecchio tenofovir solo in combinazione con elvitegravir, cobicistat, e emtricitabina (cioè un nuovo Stribild).
[...]

[Dora]

Ok, questo estratto dell'articolo spiega bene come mai il TAF sia molto meno tossico per i reni rispetto al TFV. Mancherebbe un'analisi altrettanto approfondita per il calo della densità ossea e per la produzione di radicali liberi.

Mi dispiace, ma una analisi delle ragioni per cui il TAF è migliore del TDF per le ossa non c'è nell'articolo; ci sono solo i numeri che ci dicono che le cose con il TAF preso per un anno sono andate meglio (ai radicali liberi non si fa cenno e sui lipidi tutto quanto è detto l'ho già scritto).
Questo è quanto si riporta sulla densità ossea:

• Changes in BMD, expressed as the median percent change from baseline, are shown in Figure 2. There was significantly less change in the E/C/F/TAF arm in BMD as measured by using DEXA at both the hip (20.62% vs. 22.39%, P , 0.001) and lumbar spine (21.00% vs. 23.37%, P , 0.001) at week 48, which were also significant at week 24. In the E/C/F/TAF arm, 32% of the patients had no decrease seen in hip BMD vs. 7% in the E/C/F/TDF arm (P , 0.001), and no decrease at the lumbar spine was seen in 37% of the patients who received E/C/F/TAF vs. 11% who received E/C/F/TDF (P , 0.001). Conversely, a change in BMD .3% from baseline at the hip was observed 11.5% vs. 40.0% and at the lumbar spine in 24.8% vs. 55.3% (E/C/F/TAF vs. E/C/F/TDF, respectively, P , 0.001 for both). At weeks 24 and 48, markers of bone turnover were lower in patients on E/C/F/TAF than on E/C/F/TDF. At week 48, procollagen type 1 N-terminal propeptide, a marker of bone formation, increased 9% from baseline for E/C/F/TAF vs. 69% for E/C/F/TDF (P , 0.001), whereas C-terminal telopeptide (CTx), a marker of bone resorption, increased 19% from baseline for E/C/F/TAF vs. 78% for E/C/F/TDF (P , 0.001). There were no fragility fractures in either arm of the study.

E questo è il commento di Sax et al.:

• In this study, patients who received E/C/F/TAF had smaller decreases in BMD through 48 weeks than those receiving E/C/F/TDF. It is noteworthy that the magnitude of BMD change that was observed for patients on the E/C/F/TAF arm was the lowest magnitude BMD change reported to date for treatment-naive study patients receiving NRTIs who had bone density assessed with bone DEXA scans. For example, the ASSERT study compared patients treated with TDF/FTC vs. ABC/3TC, each combined with efavirenz, and found a loss of BMD in both groups after the initiation of ART. However, there was a statistically greater loss of BMD at the hip and spine in patients treated with TDF/FTC than in those given ABC/3TC. Although cross-study comparisons should only be made cautiously, the STR E/C/F/TAF demonstrated less loss of BMD than seen with ABC/3TC + EFV demonstrated in the ASSERT study (hip: 20.62% vs. 21.9%; spine: 21.0% vs. 21.6% for E/C/F/TAF and ABC/3TC + EFV, respectively). The DEXA results in this study were supported by changes in markers of bone turnover, with significantly less change in markers of bone formation (procollagen type 1 N-terminal propeptide) and bone resorption (CTX) among patients on E/C/F/TAF compared with those on E/C/F/TDF.

[alfaa]

non esattamente. ti copio e incollo una parte di quanto scritto da Dora in altro 3d:

[...]
Gilead sta preparando una formulazione "stand alone" del TAF, questa sarà solo per persone che hanno bisogno di trattare l'HBV. Per tutti gli altri, almeno fino al 2017 quando scadrà il brevetto del TDF, il tenofovir alafenamide fumarato sostituirà il vecchio tenofovir solo in combinazione con elvitegravir, cobicistat, e emtricitabina (cioè un nuovo Stribild).
[...]

Appunto, sarà nello striblid ma non verrà fatto un truvada nuovo se ho ben capito. Io ad esempio lo striblid non posso prenderlo.
Rileggendo la 1 pagina di questo thread vedo peró che è stata chiesta un'autorizzazione a una formulazione di taf+ emtricitabina+ darunavir+ cobicistat , praticamente una monopillola col prezista? Ma magari... Monopillola finalmente con ip e senza truvada ma col taf, ho capito bene?
In linea di massima il taf dovrebbe uscire nel 2016 in america giusto?

[Dora]

Appunto, sarà nello striblid ma non verrà fatto un truvada nuovo se ho ben capito. Io ad esempio lo striblid non posso prenderlo.
Rileggendo la 1 pagina di questo thread vedo peró che è stata chiesta un'autorizzazione a una formulazione di taf+ emtricitabina+ darunavir+ cobicistat , praticamente una monopillola col prezista? Ma magari... Monopillola finalmente con ip e senza truvada ma col taf.
In linea di massima il taf dovrebbe uscire nel 2016 in america giusto?

Alfaa, non è che stai facendo un po' di confusione? Ti ricordo che

truvada = emtricitabina + tenofovir (TDF)

Quindi, la formulazione nuova richiesta da Gilead, sarà:

truvada [emtricitabina + tenofovir (TAF)] + darunavir + cobicistat

Salvo cambiamenti dell'ultimo minuto.

[alfaa]

Appunto, sarà nello striblid ma non verrà fatto un truvada nuovo se ho ben capito. Io ad esempio lo striblid non posso prenderlo.
Rileggendo la 1 pagina di questo thread vedo peró che è stata chiesta un'autorizzazione a una formulazione di taf+ emtricitabina+ darunavir+ cobicistat , praticamente una monopillola col prezista? Ma magari... Monopillola finalmente con ip e senza truvada ma col taf.
In linea di massima il taf dovrebbe uscire nel 2016 in america giusto?

Alfaa, non è che stai facendo un po' di confusione? Ti ricordo che

truvada = emtricitabina + tenofovir (TDF)

Quindi, la formulazione nuova richiesta da Gilead, sarà:

truvada (emtricitabina + tenofovir (TAF) + darunavir + cobicistat

Salvo cambiamenti dell'ultimo minuto.

Si appunto, è una delle 2 formulazioni col taf . Emtricitabina+ taf+ darunavir+ cobicistat , non sarebbe una monopillola " al prezista" ?