INIBITORI DELLA MATURAZIONE 2.0

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Dora
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INIBITORI DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da Dora » venerdì 6 novembre 2015, 7:18

Abbiamo iniziato a conoscere l'inibitore della maturazione di HIV studiato da Bristol-Myers Squibb e per ora denominato BMS-955176 lo scorso febbraio al CROI.
Ha ora completato la fase IIa di sperimentazione clinica, quindi si merita un thread tutto suo, in cui potremo seguire le prossime fasi.
Questo il post dal thread [CROI 2015] I nuovi farmaci. Seguirà l'aggiornamento presentato una decina di giorni fa al 15th European AIDS Conference (EACS) di Barcellona.

Dora ha scritto:BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0


Non sono molti i farmaci completamente nuovi presentati quest'anno al CROI, però sembrano molto interessanti.

Cominciamo con un inibitore della maturazione di seconda generazione, per il momento chiamato BMS-955176, che ci permette di saltare una generazione rispetto allo sfortunato bevirimat, presentato nel 2007 con una certa eccitazione e nel 2010 buttato via perché si scoprì che più della metà delle persone con HIV hanno una resistenza naturale contro quel farmaco.

Per replicarsi, l’HIV ruba alla cellula pezzi di proteine che gli servono per produrre delle grandi poliproteine, che vengono poi tagliate a pezzi dalla proteasi e assemblate in nuove particelle virali. La fase finale di questo processo è la formazione di un capside a protezione del nuovo RNA virale e poi la fuoriuscita attraverso la membrana della cellula, che permette la formazione di una envelope che circonda il virus ormai maturo per andare a infettare altre cellule.
Gli inibitori della maturazione agiscono in questa fase particolarmente avanzata del ciclo di replicazione del virus, quando il virus è ormai uscito dalla cellula: interferiscono infatti con la separazione della proteasi fra la proteina p24 nel capside e un più piccolo peptide nella proteina Gag, portando al rilascio di particelle virali immature, incapaci di completare il loro ciclo vitale e non infettive.

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Appresa la lezione del bevirimat, BMS ha in sperimentazione un inibitore della maturazione efficace contro tutti i ceppi di HIV, anche quelli che non rispondevano all’azione del bevirimat.

Studi fatti negli anni scorsi avevano dimostrato, infatti, che BMS-955176 ha maggiore potenza rispetto al suo predecessore ed è efficace contro un gran numero di polimorfismi della Gag. Ha inoltre un’emivita assai lunga, che permette la somministrazione una volta al giorno.
Dai dati di una fase IIa proof of concept fatta in Germania presentati al CROI da Max Lataillade, si vede anche che BMS-955176 è molto potente e ha un buon profilo di sicurezza.

Sono stati arruolati 60 pazienti naive con HIV-1 di ceppo B (il più comune in Europa e Stati Uniti). Tutti uomini, per lo più bianchi, con età mediana sui 37 anni, un valore mediano dei CD4 di circa 500 cellule/mL e con viremia mediana prima del trattamento di circa 4 log.
I partecipanti sono stati randomizzati in modo da creare gruppi di dosaggio diverso: 5, 10, 20, 40, 80 o 120 mg una volta al giorno, per 10 giorni. Ad un gruppo è stato dato un placebo. Sono poi rimasti in osservazione senza assumere alcun farmaco per altri 14 giorni.

Dal momento di inizio fino all’11° giorno BMS-955176 ha prodotto declini mediani della viremia in un range fra 0,5 e 1,36 log in tutti i gruppi. Ha però dimostrato un’efficacia strettamente dipendente dalla dose: mentre la dose di 5 mg era pari al placebo, la sua potenza è aumentata fino ai 40 mg, dove si è stabilizzata (1,7 log di declino mediano della viremia plasmatica).
Probabilmente grazie alla lunga emivita del farmaco, una settimana dopo averlo sospeso la maggioranza dei partecipanti aveva ancora viremia di almeno 1 log inferiore rispetto al livello di partenza.

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Si tratta dunque di un farmaco molto più potente del bevirimat. Inoltre, è stato ben tollerato a tutti i dosaggi testati e non ci sono stati seri eventi avversi, né effetti collaterali seri, né anomalie cliniche o di laboratorio rilevanti, né abbandoni dello studio.

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BMS ritiene inoltre che il 955176 possa funzionare molto bene in co-formulazioni.
Sulla base di questi risultati, partirà un trial di fase IIb nel secondo trimestre di quest’anno.

Il video qui sotto è tratto dalla conferenza stampa - Lataillade parla verso il minuto 1.48:




Fonti:
- abstract: #114LB Antiviral activity/safety of a second-generation HIV-1 maturation inhibitor;
- webcast: http://www.croiwebcasts.org/console/pla ... slideVideo&;
- post di Liz Highleyman per aidsmap/hivandhepatitis: HIV maturation inhibitor BMS-955176 looks promising in early study.
Ultima modifica di Dora il mercoledì 29 maggio 2019, 15:44, modificato 3 volte in totale.



Dora
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Re: BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da Dora » venerdì 6 novembre 2015, 7:20

Due i lavori presentati all’EACS da BMS a completamento dello studio proof of concept di fase IIa: uno sull’attività complessiva e la sicurezza del BMS-955176 e uno sull’attività antivirale del farmaco contro sottotipi di HIV non-B.

Nel primo studio è mostrata l’attività del farmaco, dato sia in monoterapia, sia in combinazione con altri antiretrovirali, contro diversi sottotipi di HIV-1 (B e C), compresi quelli che non rispondevano al precedente inibitore della maturazione, il bevirimat.

Questo studio di fase IIa è stato diviso in tre parti:

  • - nella parte A, randomizzata, il farmaco è stato dato in monoterapia a diversi dosaggi per 10 giorni a 40 persone (sia naive, sia no, prevalentemente masch, bianchi, di età mediana 37 anni) con HIV-1 di sottotipo B, con viremia superiore alle 5000 copie/mL e almeno 200 CD4 – queste persone sono state messe a confronto con altre che hanno ricevuto un placebo;
    - nella parte C - impostata come la A - la somministrazione in monoterapia è stata a persone con HIV-1 di sottotipo C;
    - nella parte B, persone con HIV-1 di sottotipo B (tutti maschi, prevalentemente bianchi, con età mediana 33 anni) hanno ricevuto per 28 giorni (con follow up fino a 42 giorni) il farmaco in combinazione con atazanavir (con o senza ritonavir), mentre il gruppo di controllo è stato trattato con ATV/r + TDF.


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Nella parte A e C non ci sono stati eventi avversi seri o tali da portare all’abbandono del trial e anche per quanto riguarda gli eventi avversi meno gravi (prevalentemente mal di testa e sogni strani), sono stati più frequenti nei gruppi di controllo.
Stesso discorso per la parte B, dove c’è da segnalare che i livelli di bilirubina si sono mantenuti inferiori in chi riceveva BMS-955176 rispetto a chi riceveva ATV/r.

I tre dosaggi più alti (40, 80, 120 mg) hanno dimostrato una potente attività antivirale, con declini delle viremie nel range di 1,55 – 1,70 log nella parte A e di 1,35 – 1,26 log nella parte C. Nella parte B si sono visti declini fra 1,86 e 2,23 log in chi ha ricevuto il farmaco studiato, mentre di 2,39 log in media in chi ha ricevuto una ART standard.

Le viremie sono declinate rapidamente in tutti i bracci dello studio.

Fra i partecipanti allo studio di parte B, quindi con HIV di sottotipo B, le diminuzioni della viremia sono state simili per persone con virus wild type e per persone che presentavano diversi polimorfismi della proteina Gag (questo è importante, dato il fallimento del bevirimat).
Il farmaco ha continuato ad essere attivo fino a 7 giorni dopo l’ultima dose, a indicazione del fatto che la sua emivita nel corpo è lunga.

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Sono gia iniziati i trial di fase IIb: in uno (NCT02415595) si cerca la dose giusta per persone naive; in un altro (NCT02386098) si studia BMS-955176 in combinazione con atazanavir ± ritonavir e dolutegravir in pazienti “experienced”.

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Più dettagli sui risultati della fase IIa, nelle slides in Natap.



alfaa
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Re: BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da alfaa » venerdì 6 novembre 2015, 11:06

Sarebbe un farmaci di una classe totalmente nuova vero? Piu opzioni terapeutiche quindi



Dora
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Re: BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da Dora » venerdì 26 febbraio 2016, 9:44

Aggiornamento al CROI 2016 sull'inibitore della maturazione BMS-955176, trial in fase IIa.

#425 - HIV-1 Maturation Inhibitor BMS-955176: Pharmacokinetic and Exposure-Response Analysis

Mentre gli altri due poster presentati da BMS su questo candidato farmaco sono più specialistici (#464 - Maturation Inhibitor BMS-955176: Activity Against PI-Resistant Clinical Isolates; #466 - Maturation Inhibitor BMS-955176: Integrated Model of Polymorphic Antiviral Responses), i dati tratti dal poster #425, che non è ancora online ma è reperibile nella pagina di Natap dedicata al CROI, ci dicono che, studiandone la farmacocinetica quando dato in monoterapia durante la fase IIa per capire la dose migliore da somministrare negli studi successivi, avendo fatto variare il dosaggio fra 5 e 120 mg, si è visto che si ha un massimo declino della viremia con 500 ng/mL di farmaco dopo 10 giorni di monoterapia.
Oltre quel dosaggio si raggiunge infatti una sorta di plateau.
Si è dunque stabilito che, per il trial di fase IIb che ha lo scopo di sicurezza ed efficacia del nuovo inibitore della maturazione (e che è già in corso), il modo migliore di somministrazione è in compresse da 40 mg (con le quali si può predire un declino della viremia di 1,7 log in 10 giorni).


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rospino
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Re: BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da rospino » venerdì 26 febbraio 2016, 10:17




Dora
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Re: BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da Dora » venerdì 26 febbraio 2016, 10:41

rospino ha scritto:Segnalo, nel caso in cui fosse sfuggito, che la ricerca e la proprietà del farmaco saranno presto ufficialmente acquisite da ViiV Healthcare. Notizia confermata anche da Viiv: https://www.viivhealthcare.com/media/pr ... ssets.aspx
E c'è di più: in questo passaggio di molecole da BMS a ViiV, c'è anche un farmaco con un triplice meccanismo d'azione (inibisce la maturazione, l'integrasi e il capside). Molto interessante, se ne è parlato proprio in questi giorni. Appena riesco, apro un thread sui nuovi farmaci al CROI.



rospino
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Re: BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da rospino » venerdì 26 febbraio 2016, 10:45

Dora ha scritto:
rospino ha scritto:Segnalo, nel caso in cui fosse sfuggito, che la ricerca e la proprietà del farmaco saranno presto ufficialmente acquisite da ViiV Healthcare. Notizia confermata anche da Viiv: https://www.viivhealthcare.com/media/pr ... ssets.aspx
E c'è di più: in questo passaggio di molecole da BMS a ViiV, c'è anche un farmaco con un triplice meccanismo d'azione (inibisce la maturazione, l'integrasi e il capside). Molto interessante, se ne è parlato proprio in questi giorni. Appena riesco, apro un thread sui nuovi farmaci al CROI.
Belle notizie. In effetti nell'elenco c'erano anche molecole su cui non avevo trovato informazioni sul forum e speravo proprio che al CROI uscisse qualche novità ;)



Dora
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Re: BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da Dora » venerdì 28 ottobre 2016, 11:37

Ahi ahi: lo scorso dicembre, GlaxoSmithKline aveva acquistato da BMS il BMS-955176, il primo inibitore della maturazione di HIV, già in fase di sperimentazione IIb. Ora comunica di aver interrotto la sperimentazione e di voler continuare a sviluppare inibitori della maturazione. Ma diversi da questo. Perché? Boh.

Magra consolazione: “In fact, we have at least two more backups, and they come from both Bristol-Myers and GSK labs, actually. And I don't think we're going to lose a lot of time. We obviously lose a bit of time here, but not a lot of time.”

Un altro farmaco che finisce in discarica. :?



Rob_Rob
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Re: BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da Rob_Rob » venerdì 28 ottobre 2016, 16:22

Dora ha scritto:Ahi ahi: lo scorso dicembre, GlaxoSmithKline aveva acquistato da BMS il BMS-955176, il primo inibitore della maturazione di HIV, già in fase di sperimentazione IIb. Ora comunica di aver interrotto la sperimentazione e di voler continuare a sviluppare inibitori della maturazione. Ma diversi da questo. Perché? Boh.

Magra consolazione: “In fact, we have at least two more backups, and they come from both Bristol-Myers and GSK labs, actually. And I don't think we're going to lose a lot of time. We obviously lose a bit of time here, but not a lot of time.”

Un altro farmaco che finisce in discarica. :?
Spero non sia dovuto a motivi commerciali. Non si hanno ulteriori info? Un farmaco abbandonato dopo la phase 2b e per giunta dopo il passaggio da BMS a GSK.



Dora
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Re: BMS-955176: UN INIBITORE DELLA MATURAZIONE 2.0

Messaggio da Dora » venerdì 28 ottobre 2016, 16:31

Rob_Rob ha scritto:Spero non sia dovuto a motivi commerciali. Non si hanno ulteriori info? Un farmaco abbandonato dopo la phase 2b e per giunta dopo il passaggio da BMS a GSK.
Per adesso non si sa altro e l'unica fonte disponibile è quella che ho linkato. Ho visto che oggi anche Simon Collins per HIV i-Base si è posto il problema e ne sa quanto noi.



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