L’altra ragione che rende interessante questo farmaco sperimentale è che non richiede booster e si può prendere in co-formulazione, insieme al tenofovir oppure – cosa che pare più probabile, perché prodotto anch’esso da ViiV - insieme al Kivexa.
Il Shionogi-ViiV group e Hans-Juergen Stellbrink hanno presentato al CROI i risultati finali della sperimentazione di fase II della somministrazione di dolutegravir per 96 settimane a pazienti HIV+ naive: circa 200 pazienti hanno ricevuto o efavirenz o dolutegravir (insieme a 2 NRTI). I dati di fase III saranno resi disponibili più avanti, ma già ci sono. Per quest'ultima fase, è stata scelta la formulazione di 50 mg/giorno, che è quella che in fase II ha dimostrato il miglior rapporto costo-efficacia.
Quello che segue è l’abstract del lavoro portato al congresso; poi le diapositive della breve presentazione orale fatta da Stellbrink.
Paper #102LB - Dolutegravir in Combination Therapy Exhibits Rapid and Sustained Antiviral Response in ARV-naïve Adults: 96-week Results from SPRING-1 (ING112276)
Hans-Juergen Stellbrink*1, J Reynes2, A Lazzarin3, E Voronin4, F Pulido5, F Felizarta6, S Almond7, M St Clair8, N Flack8, and S Min8
1Infektionsmedizinisches Centrum Hamburg, Study Ctr, Germany; 2Hosp Gui de Chauliac, Montpellier, France; 3Fndn Ctr San Raffaele del Monte Tabor, Milan, Italy; 4Hosp of Infectious Diseases, St Petersburg, Russia; 5Hosp 12 de Octubre, Madrid, Spain; 6Office of Franco Felizarta, Bakersfield, CA, US; 7GlaxoSmithKline, Mississauga, Canada; and 8GlaxoSmithKline, Res Triangle Park, NC, US
Background: Dolutegravir (DTG; S/GSK1349572), un inibitore dell’integrasi (INI) che non ha bisogno di boooster e che si assume una volta al giorno, ha mostrato risposte antivirali rapide e durevoli, con un buon profilo di tollerabilità. SPRING-1 è uno studio di fase 3 a quattro bracci, distinti in base ai dosaggi, impostato per stabilire il dosaggio corretto; tutti i bracci hanno avuto una durata di 96 settimane, per stabilire la durata della risposta e la sicurezza dei profili in base ai dosaggi.
Metodi: si tratta di uno studio multicentrico di fase II, basato su diversi dosaggi, parzialmente in cieco, su adulti con HIV mai prima in terapia, che sono stati randomizzati 1:1:1:1 per ricevere 10, 25, o 50 mg di DTG al giorno, oppure 600 mg di efavirenz (EFV) al giorno con tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) oppure abacavir (ABC)/lamivudina (3TC). La stratificazione si è basata su uno screening delle viremie dell’HIV RNA e sulla selezione degli NRTI. L’obiettivo primario dello studio è la proporzione di soggetti che raggiungono viremia < 50 copie/mL alla 16° settimana, con una analisi pianificata alla 96° settimana.
Risultati: 205 pazienti hanno ricevuto il farmaco studiato: l’86% erano uomini, il 20% non-bianchi, il 26% aveva viremie >100.000 copie/mL, il 67% ha assunto TDF/TFC.
- • Alla 96° settimana, la proporxione di pazienti con viremia <50 copie/mL era dell’88% per chi aveva assunto la dose di 50 mg di DTG, di contro al 72% di chi aveva assunto EFV; la risposta di chi aveva assunto la dose di 10 mg e 25 mag di DGT è stata rispettivamente del 79 e del 78%.
• Non si sono verificati casi di fallimento in base a quanto definito dal protocollo (cioè di viremie ≥400 copie/mL) nel braccio che ha ricevuto 50 mg di DGT durante le 96 settimane; né ci sono stati casi di fallimento virologico in nessuno dei bracci alla 48° e alla 96° settimana.
• Non si è avuta nessuna prova di resistenza né genotipica, né fenotipica agli INI o agli NNRTI durante le 96 settimane, in nessuno dei bracci.
• Il cambiamento mediano dai valori dei CD4 rispetto al basale nei bracci combinati che hanno assunto DGT è stato maggiore (+338,5 cellule/ mm3) a confronto del braccio che ha assunto EFV (+301 cellule/ mm3) (p=0,155).
• Non ci sono stati problemi di sicurezza fra la 48° e la 96° settimana.
• Nelle 96 settimane, ci sono stati meno eventi avversi farmaco-correlati di grado dal 2 al 4 in chi ha assunto DGT (11%) rispetto a in chi ha assunto EFV (24%); gli eventi avversi più frequenti sono stati di tipo gastrointestinale (3% DGT, 4 % EFV), di tipo psichiatrico ( 0% vs 6%), rash (0% vs 4%). Meno pazienti si sono ritirati dallo studio a causa degli eventi avversi nei bracci che hanno ricevuto DGT (4/155, cioè 3%) rispetto a chi ha ricevuto EFV (5/50, cioè 10%)
Risultati: una dose al giorno senza booster di DGT ha dimostrato una durevole attività antivirale in tutti i diversi gruppi di dosaggio, con un 88% di risposte nelle 96 settimane nel gruppo che ha ricevuto 50 mg. DGT ha mostrato un buon profilo di sicurezza per tutte le 96 settimane di trattamento.
Da aggiungere, rispetto all’abstract, qualche informazione che si ricava dalla seguente lezione tenuta da Hans-Juergen Stellbrink:
- • Fra le 13 persone che hanno assunto DGT e hanno avuto un rebound virale (fra cui 2 che ne prendevano 50 mg), 6 hanno riguadagnato il controllo delle viremie senza dover modificare regime terapeutico (fra cui 1 fra quelle che ne prendevano 50 mg). 4 persone che erano nel gruppo dell’EFV hanno avuto rebound virali e 3 hanno ripreso controllo delle viremie senza cambiare le terapie.
• Il valore medio del rapporto albumina/creatinina nelle urine è stato di 1,56mg/mmol nel gruppo che ha preso EFV e, rispettivamente, 0,97, 0,91 e 1,06 nei gruppi che hanno assunto 50, 25 e 10 mg di DGT.
• Una persona che prendeva 50 mg di DGT ha avuto un aumento di grado 2 della bilirubina totale e lo stesso è avvenuto a una persona che assumeva 25 mg di DGT. A nessuno che ha avuto un aumento della bilirubina si è verificato un parallelo aumento dell’ALT (alanina transaminasi).
• Sta partendo il trial di fase III di 50 mg al giorno di DGT e sta arruolando pazienti sia naive, sia experienced.
Dolutegravir in Combination Therapy Exhibits Rapid and Sustained Antiviral Response in ARV-naïve Adults: 96-Week Results from SPRING-1 (ING112276)
