Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » lunedì 29 aprile 2013, 11:12

Questo è un post scritto dalla virologa Abbie Smith ieri nel suo blog su ScienceBlogs. E chi vuole capire la preoccupazione che molti hanno per questo tipo di ricerche non farà fatica a coglierla:


‘Scientists on brink of HIV cure’. Ugh. UUUUUUUGH. *sigh*

*sigh*

*heaviersigh*

One of the many problems we have when treating HIV patients is that HIV can hide (latent). So a cell can be infected with HIV, but not show any signs of being infected. The HIV provirus is just chillin in the host cell DNA, not making any viral proteins/babby viruses, so the individuals immune system doesnt even have a chance to kill it.

Periodically, those ‘hidden’ proviruses will activate, and make more viruses.

Its fun to look at in a phylogenetic tree– alovasudden, a virus collected at, say, 5 years post infection, looks like the viruses that were circulating 1 year post infection. Evolutionary time-traveling, evolutionary contingency, randomly exploring alternative evolutionary pathways than what were previously randomly explored– its added fun to the HIV-1 quasispecies.

… And an added complication to curing HIV infection.

So a lot of scientists have done a lot of work trying to figure out how to stop latency. Dont let HIV hide/time-travel.

The problem is (that is, of the many problems, this is one example), latency is not simple. Its not ‘BLOCK X = Activation!’ ‘ADD Y = Activation!”

So what some folks are trying is an epigenetic modifying drug (weird! theyre using pharmaceuticals, not religion or positive thinking to modify patients epigenetics! its as if epigenetics is just biochemistry and NOT MAGIC).

Even though there are *many* layers of epigenetic control of HIV, they are hoping that this one drug that does this one thing will knock all latent HIVs out of their slumber and then, I dunno, CTLs or something are supposed to kill the infected cells, and HIV CURED!

I welcome another weapon in our anti-HIV arsenal.

I do not welcome this:
That is so unhelpful, Mr. Simons.

My Debbie Downer take:

1– Does the drug get to where it needs to be? Apparently Panobinostat can cross the blood-brain-barrier, which was my first concern. Lots of HIV hiding in immune cells in the brain. If the drug cant get there, it cant work.

2– Does the drug active all of the infected cells? All of them. ALL OF THEM. Because with HIV, 85%, 95%, 99% dont cut it. Go ask AZT how ‘Well, it stops most of the viruses?’ worked out for it. To quote Dr. Ian Malcolm, ‘Life… uh… finds a way.’

3– What else does this drug do? Epigenetic modifiers are no joke. Screwing around with epigenetics is a great way to get cancer (and who knows what else). HDAC inhibitors are not ‘only’ going to screw with HIV proviruses. So what are the side effects of this drug? Are we going to cure their HIV, activate an ERV, and give them MS?

4– Most importantly, for me as a virologist: Activated HIV proviruses mean lots and lots and lots of babby viruses… Lots of babby viruses that all look and behave slightly different from all the other babby viruses, aka, a quasispecies. The patients immune system cant neutralize all of them immediately. I mean, that is the reason (again, one of the reasons out of many) why you never get better. Red Queen. Your adaptive immune system is reactive. By the time it reacts to the virus, its gone. Its changed. So your immune system has to adapt again.

What if you give patients these drugs, and all you do is turn 1000 infected cells into 100000000000000000000000000000 infected cells? What if all this treatment does is *rapidly* accelerate disease progression?



I hope it works. I hope its a cure. But if its not, I hope it does nothing.



avast
Messaggi: 7
Iscritto il: sabato 27 aprile 2013, 16:09

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da avast » lunedì 29 aprile 2013, 12:10

io sono un pò scarso con l'inglese... una traduzione no? :)



Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » lunedì 29 aprile 2013, 20:54

avast ha scritto:io sono un pò scarso con l'inglese... una traduzione no? :)
Mi spiace, non ho proprio il tempo per tradurre tutto. D'altra parte, questo intervento non è molto importante: l'ho ripreso solo perché è la prima reazione da parte scientifica all'articolo sul Telegraph e perché conferma la mia irritazione davanti al tentativo di far passare una sperimentazione che è solo agli inizi - e per di più con una sostanza che desta non pochi timori per i suoi possibili effetti collaterali - come se fosse una cosa ormai acquisita, che nel giro di pochi mesi porterà a una cura per tutti.

In ogni caso, molto in breve, Abbie Smith vede con favore il tentativo di risvegliare il virus dalla latenza mediante un inibitore dell'iston-deacetilasi (cioè intervenendo su delicatissimi meccanismi EPIgenetici), purché però a questo si affianchi un intervento (che al momento NON c'è) per rinforzare le reazioni citotossiche del sistema immunitario indebolito dal virus, che lo metta in condizione di distruggere le cellule infette riattivate, impedendo loro di diffondere nuovo virus.
Le sue altre preoccupazioni riguardo al panobinostat sono:
  • - questo farmaco arriva proprio dove deve arrivare, in particolare riesce davvero ad attraversare la barriera fra sangue e cervello?
    - riesce ad attivare TUTTE le cellule infette?
    - siamo sicuri che non riattivi anche i retrovirus endogeni, che se ne dormono tranquilli integrati al nostro genoma e, se risvegliati, potrebbero rivelarsi delle gran brutte bestie?

Se vuoi molti più dettagli sulle preoccupazioni destate dagli HDACi come farmaci antilatenza, leggi il thread Trial su HDACi per eradicazione_Lewin/Margolis vs Clements 2.



avast
Messaggi: 7
Iscritto il: sabato 27 aprile 2013, 16:09

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da avast » lunedì 29 aprile 2013, 21:31

grazie mille! gentilissima



cesar78
Messaggi: 360
Iscritto il: mercoledì 11 luglio 2012, 9:14

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da cesar78 » martedì 30 aprile 2013, 1:00

Innanzitutto un grazie immenso a Dora per questo post, perchè capire gli HDACi non è affatto semplice.
In verità, in verità...la cosa più preoccupante di tutto ciò sono proprio gli aspetti epigenetici: gli amici gay di questo forum sapranno che l'omosessualità è legata all'epigenetica, tanto per fare un esempio.
Quindi immaginiamo quali conseguenze potrebbe causare un modificatore dei fenotipi cellulari... :o
(non fraintendetemi, senza offesa).
Ritornando agli aspetti più pratici del trial, mi chiedo però se c'è anche arrosto in tutto questo fumo tanto da far scucire un milione e mezzo di sterline a favore del team di ricerca.

ps: che dici Dora se la topina mandasse un cv alla Topo Target? :lol:
ps2: scusate, in questi gg sono più bambino che mai...sarà la primavera.



Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » martedì 30 aprile 2013, 6:18

avast ha scritto:grazie mille! gentilissima
Di niente, figurati. Anzi, ho l'occasione per dirti benvenuto. Immagine

****************************
cesar78 ha scritto:mi chiedo però se c'è anche arrosto in tutto questo fumo tanto da far scucire un milione e mezzo di sterline a favore del team di ricerca.
Ma sì che un po' di sostanza c'è! Le prove di laboratorio sono ottime, migliori di qualsiasi altro HDACi testato, ed è fantastico che sia già in fase clinica (mica per niente mi sono precipitata ad aprire questo thread quando ho letto i due articoli di Rasmussen & co.).
Però i dubbi sulla reale efficacia degli HDACi come farmaci antilatenza restano tutti in piedi, fino a smentita clinica. E poi c'è il problemuccio di Shan-Siliciano adombrato anche da Abbie Smith nel suo post per Science, che una soluzione non mi pare l'abbia ancora trovata.
A proposito, Bob e Liang hanno pubblicato giusto la settimana scorsa From reactivation of latent HIV-1 to elimination of the latent reservoir: The presence of multiple barriers to viral eradication. Oggi conto di leggerlo e poi, appena possibile, ne scriverò qualcosa.
ps: che dici Dora se la topina mandasse un cv alla Topo Target? :lol:
Prima che intervenga Uffa con qualcuna delle sue belinate, te lo devo proprio chiedere. Sii onesto: se La Topina venisse trionfalmente assunta alla Topo Target per occuparsi di belinostat, tu saresti contento? :o



Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » martedì 30 aprile 2013, 7:44

E un'altra reazione infuriata all'articolaccio del Telegraph ce la regala 'stanotte Richard Jefferys, nel suo blog per TAG: "Dr. Søgaard, ti sei sparato sui piedi".
  • Sadly, it seems that one of the authors of the Human Vaccines & Immunotherapeutics review, Dr. Ole Søgaard, has rather shot himself in the foot by contributing to a wildly irresponsible article in the UK newspaper the Daily Telegraph regarding his group's ongoing research. The article misstates the mechanism of action of HDAC inhibitors (stating that they "strip" HIV DNA from latently infected cells when, at best, they prompt the HIV DNA into transcribing proteins) and uncritically reports Dr. Søgaard's apparent confidence in the ability of panobinostat to reactivate latent HIV; as noted in the Nature Medicine news article linked to above, there are many outstanding questions regarding the ability of HDAC inhibitors to accomplish this task.

    The Telegraph also mentions the use of immune-based therapies to prompt the killing of latently infected cells (assuming the cells are successfully induced to express HIV); my best guess is that, in the case of Dr. Søgaard's group, this is a reference to their data on the TLR9 agonist CPG 7909, although the article is unconscionably vague on this point. Also cited, again vaguely, are plans by Lucy Dorrell's research group in the UK to conduct a trial in which HDAC inhibition is combined with therapeutic vaccination. This research is undoubtedly very important but for the article to suggest that it means that scientists are on the brink of an HIV cure is shockingly erroneous and misleading. The promise of these approaches can only be evaluated when the results of the studies become available. Since the trials combining HDAC inhibitors and immune-based therapies (whether TLR agonists or therapeutic vaccines) have yet to start it is extremely unlikely that the data will be available in "months" as the subhead of the article claims.

    Inevitably, the Daily Telegraph piece has triggered the media equivalent of a game of telephone in which other outlets rehash the story while managing to mangle the facts further (e.g. see the Daily Mail, which elevates the mistatement about how HDAC inhibitors work into a subhead: "Danish scientists using a technique which strips HIV virus from human DNA").



uffa2
Amministratore
Messaggi: 6752
Iscritto il: lunedì 26 novembre 2007, 0:07

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da uffa2 » martedì 30 aprile 2013, 10:47

Dora ha scritto:
ps: che dici Dora se la topina mandasse un cv alla Topo Target? :lol:
Prima che intervenga Uffa con qualcuna delle sue belinate, te lo devo proprio chiedere. Sii onesto: se La Topina venisse trionfalmente assunta alla Topo Target per occuparsi di belinostat, tu saresti contento? :o
Ue! vedete di non fare i gabbibi! :evil:


HIVforum ha bisogno anche di te!
se vuoi offrire le tue conoscenze tecniche o linguistiche (c'è tanto da tradurre) o sostenere i costi per mantenere e sviluppare HIVforum, contatta con un PM stealthy e uffa2, oppure scrivi a staff@hivforum.info

cesar78
Messaggi: 360
Iscritto il: mercoledì 11 luglio 2012, 9:14

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da cesar78 » martedì 30 aprile 2013, 13:10

uffa2 ha scritto:
Dora ha scritto:
ps: che dici Dora se la topina mandasse un cv alla Topo Target? :lol:
Prima che intervenga Uffa con qualcuna delle sue belinate, te lo devo proprio chiedere. Sii onesto: se La Topina venisse trionfalmente assunta alla Topo Target per occuparsi di belinostat, tu saresti contento? :o
Ue! vedete di non fare i gabbibi! :evil:
:lol: :lol: No, no, continuiamo pure ad occuparci di panobinostat, ch'è meglio! :lol:



Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

Messaggio da Dora » giovedì 2 maggio 2013, 6:50

Ole Søgaard deve aver capito di aver sbagliato mossa, così ha rilasciato una dichiarazione in cui chiarisce il suo pensiero e le sue aspettative sulla sperimentazione del panobinostat, i cui risultati preliminari saranno presentati a IAS 2013, fra fine giugno e inizio luglio:
  • È importante sottolineare che siamo solo a una fase iniziale del nostro lavoro sullo sviluppo di una cura per l'HIV e ci vorranno probabilmente degli anni prima che questa cura sia disponibile. Prendere precauzioni per evitare l'infezione da HIV è dunque ancora necessario, naturalmente, e le persone con HIV devono continuare a prendere i loro farmaci come sempre.

    Gli esperimenti di laboratorio sembrano così promettenti che io sono quasi certo che avremo successo nel portare le cellule che contengono il virus incapsulato in loro stesse ad esporsi.

    La questione è SE IL SISTEMA IMMUNITARIO DEL PAZIENTE È IN GRADO DI RICONOSCERE IL VIRUS E DI UCCIDERLO. QUESTO DIPENDERÀ DALLA FORZA DEL SISTEMA IMMUNITARIO E DA QUANTO ENERGICAMENTE IL VIRUS VIENE ESPOSTO".



Ho letto il nuovo articolo di Siliciano e Shan - una review molto chiara appena pubblicata su Cell & Molecular Biology - e vi si conferma quello che dall'anno scorso sappiamo: una volta risvegliato il virus latente nei CD4 quiescenti, è necessario aiutare dall'esterno il sistema immunitario a scatenargli contro le reazioni killer dei CD8. Degli studi in vitro hanno dimostrato che stimolare le reazioni CTL autologhe mediante dei peptidi della proteina Gag dell'HIV-1 prima di procedere alla riattivazione del virus latente porta i CD8 ad uccidere in modo efficiente i CD4 latentemente infetti. Tuttavia, la stimolazione in vitro dei CD8 dei pazienti con dei peptidi virali NON ha ristabilito in modo completo la loro capacità proliferativa e citolitica, né altre funzioni quali la produzione di citochine.
Alti livelli di proliferazione e di capacità citotossica dei CD8 HIV-1-specifici si possono stimolare in vitro mediante esteri del forbolo o ionofori di calcio; ma queste stimolazioni sono troppo potenti per essere somministrate in vivo.
In altri studi, delle tossine batteriche coniugate ad anticorpi sono state costruite per colpire e uccidere le cellule che esprimono la proteina Env dell'HIV-1 dopo la riattivazione del virus. Ma anche qui siamo fermi a studi di laboratorio.

Una nota con cui Siliciano e Shan concludono il loro lavoro riporta però alla speranza dei ricercatori danesi sulla capacità del panobinostat di indurre in vivo la produzione di virus a dei livelli tali da poter essere individuati dai linfociti T citotossici, che potrebbero così distruggere le cellule che contengono il virus riattivato.
Scrivono infatti Siliciano e Shan:

  • È possibile che alcune sostanze anti-latenza riescano a indurre un livello di espressione genica dell'HIV-1 molto più alto rispetto ai candidati al momento disponibili, così che gli effetti citopatici (CPE) del virus possano risultarne migliorati e possano causare la morte delle cellule ospite in modo più efficiente. Inoltre, sarà interessante trovare farmaci che abbiano effetti sinergici con i CPE virali nell'uccisione delle cellule ospite.



Rispondi