Altri HDACi anti-latenza in fase clinica: panobinostat

[nordsud]

È importante sottolineare che siamo solo a una fase iniziale del nostro lavoro sullo sviluppo di una cura per l'HIV e ci vorranno probabilmente degli anni prima che questa cura sia disponibile. Prendere precauzioni per evitare l'infezione da HIV è dunque ancora necessario, naturalmente, e le persone con HIV devono continuare a prendere i loro farmaci come sempre.

Gli esperimenti di laboratorio sembrano così promettenti che io sono quasi certo che avremo successo nel portare le cellule che contengono il virus incapsulato in loro stesse ad esporsi.

La questione è SE IL SISTEMA IMMUNITARIO DEL PAZIENTE È IN GRADO DI RICONOSCERE IL VIRUS E DI UCCIDERLO. QUESTO DIPENDERÀ DALLA FORZA DEL SISTEMA IMMUNITARIO E DA QUANTO ENERGICAMENTE IL VIRUS VIENE ESPOSTO".[/i][/list]

Questo è scemo. Se in pochi mesi si saprà cosa effettivamente riesce a fare il panobinostat ci saranno due scenari : A) Ennesima "figuraccia".. eh si, ormai dopo tanti anni e miliardi spesi non ammetto più di far finta di brancolare nel buio perchè tanto con l'hiv bla bla bla bla....hanno lanciato il sasso e saranno responsabili delle conseguenze - NON ESISTE VIRUS PIU' STUDIATO DELL'HIV - B) Corsa alla cura fai da te senza aspettare i tempi bibblici delle sperimentazioni cliniche fase uno due e tre.. Qualcuno venderà la casa o altro pur di comprarsi il chemioterapico. In fin dei conti c'è la liberta di curarsi come pare e piace, al limite un medico accetterà di tenerti monitorato.
Ormai è quasi conclusa la fase 3 clinica per gli ammalati di cancro. Dunque di questo farmaco tra poco si saprà vita morte e miracoli al 99,9 %. Il poco che rimane di "oscuro" sugli effetti collaterali non basterà per far desistere tante persone nel caso in cui il panobinostat faccia il suo sporco lavoro.( Bastano due o tre persone con risultato "positivo" per far romprere gli indugi a tutti gli altri... chissà se riusciranno a tenere nascosti i risultati per evitare la corsa al farmaco ).

PS.. fino a qualche anno orsono non c' era il caso del paziente berlinese e dei 14 functional cured francesi e della bambinella colored in USA.
Sorge spontanea una domanda: Perchè solo 14 i pazienti functional cured ? Con le migliaia di persone che avranno cominciato la haart entro 6 mesi dal contagio diventa lecito credere che le persone "curate" siano molte di più.

[cesar78]

• È possibile che alcune sostanze anti-latenza riescano a indurre un livello di espressione genica dell'HIV-1 molto più alto rispetto ai candidati al momento disponibili, così che gli effetti citopatici (CPE) del virus possano risultarne migliorati e possano causare la morte delle cellule ospite in modo più efficiente. Inoltre, sarà interessante trovare farmaci che abbiano effetti sinergici con i CPE virali nell'uccisione delle cellule ospite.

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Una cosa non mi è chiara: in questo caso il problema è che l'insieme citotossico dei CD8 non riconoscerebbe i CD4 infetti se non sopra una certa soglia di quantità (che il panobinostat dovrebbbe "produrre"), oppure che i CD8 non li riconoscerebbe affatto ( ) e quindi si necessita di "farmaci con effetti sinergici"?

[Dora]

Questo è scemo.

Credo che su questo ci siano pochissimi dubbi.
Qualcuno deve avergli spiegato che non si raccontano i propri sogni ad alta voce a un giornalista e ha cercato di rimediare alla gaffe. Noti come si è affrettato a dire che "Prendere precauzioni per evitare l'infezione da HIV è dunque ancora necessario, naturalmente, e le persone con HIV devono continuare a prendere i loro farmaci come sempre"? Lo scemo non sapeva che, quando un ricercatore dice di avere una cura in mano, la gente gli crede?!

PS.. fino a qualche anno orsono non c' era il caso del paziente berlinese e dei 14 functional cured francesi e della bambinella colored in USA.
Sorge spontanea una domanda: Perchè solo 14 i pazienti functional cured ? Con le migliaia di persone che avranno cominciato la haart entro 6 mesi dal contagio diventa lecito credere che le persone "curate" siano molte di più.

Sì, probabilissimo. Ma perché non si fanno avanti, se non loro, almeno i loro medici?

Ne approfitto per raccontarvi che mi è capitato di recente di leggere un articolo del New York Times del 1998 in cui si narra per esteso la storia dell'altro "Berlin Patient", quello molto meno famoso di Timothy Brown: un uomo che iniziò la ART molto presto, poi la sospese e si vide che riusciva a controllare da solo la viremia.
Una storia molto simile a quella dei 14 "functionally cured" della coorte VISCONTI, che so che è l'argomento di un libro che Nathalia Holt sta scrivendo sui due "Berlin Patients". Solo che la Holt è da due anni almeno che ha annunciato il libro, ma ancora non l'ha pubblicato. E a me piacerebbe che si spicciasse, perché non ho idea di che fine abbia fatto il "primo Berlin Patient".

[Una minuscola nota storica: quando nel 2008-9 si cominciò a parlare del trapianto che Hütter aveva fatto a Timothy Brown ovviamente di Timothy non si sapeva il nome, ma nei siti in inglese venne definito subito il "Berlin Patient". Leon, per differenziarlo dal primo di cui non si sapeva più nulla, decise di tradurre come "il Paziente Tedesco". Ed è per questo che qui noi abbiamo sempre chiamato Timothy così.]

[Dora]

• È possibile che alcune sostanze anti-latenza riescano a indurre un livello di espressione genica dell'HIV-1 molto più alto rispetto ai candidati al momento disponibili, così che gli effetti citopatici (CPE) del virus possano risultarne migliorati e possano causare la morte delle cellule ospite in modo più efficiente. Inoltre, sarà interessante trovare farmaci che abbiano effetti sinergici con i CPE virali nell'uccisione delle cellule ospite.

Una cosa non mi è chiara: in questo caso il problema è che l'insieme citotossico dei CD8 non riconoscerebbe i CD4 infetti se non sopra una certa soglia di quantità (che il panobinostat dovrebbbe "produrre"), oppure che i CD8 non li riconoscerebbe affatto ( ) e quindi si necessita di "farmaci con effetti sinergici"?

I CD8 sono indeboliti dal virus, le loro reazioni sono disfunzionali e non riescono a distruggere la gran quantità di CD4 infetti riattivati [BTW, qui è un elemento di criticità enorme di qualsiasi strategia che risvegli tanto virus: c'è il rischio di un dilagare di HIV riattivato]. Bisogna aumentare il numero di CD8 e migliorare la loro funzionalità. Per questa ragione, Siliciano ha parlato dell'utilità (necessità?) di un vaccino terapeutico.
Riporto qui, per comodità, una sintesi del lavoro di Siliciano e Shan dell'anno scorso (maggiori dettagli qui):

In questo studio, Siliciano ha

• 1. generato delle cellule latentemente infette a partire da CD4 primari;
  2. usato il SAHA (e in certi esperimenti anche il disulfiram) per riattivare l’HIV-1 latente nei CD4 quiescenti;
  3. scoperto che LA RIATTIVAZIONE DEL VIRUS NON COMPORTA DI PER SÉ LA MORTE DELLE CELLULE INFETTE: i CTL dei pazienti in HAART non sono riusciti ad uccidere i CD4 autologhi latentemente infetti dopo la riattivazione del virus latente;
  4. ipotizzato, quindi, che LA RIATTIVAZIONE DELL’HIV-1 LATENTE NON RIESCA A RIPULIRE IL RESERVOIR;
  5. dedotto che LA STIMOLAZIONE DI RISPOSTE CTL PRIMA DELLA RIATTIVAZIONE DEL VIRUS POSSA ESSERE UN PASSO ESSENZIALE PER L’ERADICAZIONE.

Molto in breve, i risultati della sua ricerca hanno dimostrato che

• 1. LA RIATTIVAZIONE DELL’HIV LATENTE IN VITRO SENZA L’ATTIVAZIONE GENERALIZZATA DEI LINFOCITI T NON INCIDE SUL RESERVOIR;
  2. ANCHE LA COMBINAZIONE DI DIVERSE SOSTANZE CHE SEGUONO VIE DIVERSE PER RIATTIVARE IL VIRUS LATENTE – AL FINE DI MASSIMIZZARNE L’AZIONE ANTI-LATENZA – NON COMPORTA LA MORTE DELLE CELLULE INFETTE RIATTIVATE;
  3. GLI EFFETTI CITOPATICI DEL VIRUS NON CAUSANO LA MORTE DEI CD4 QUIESCENTI INFETTI;
  4. I CD8 DEI PAZIENTI IN HAART NON UCCIDONO I CD4 INFETTI DOPO LA RIATTIVAZIONE DEL VIRUS;
  5. LE RISPOSTE CITOLITICHE AUMENTANO QUANDO IL RAPPORTO E:T (Effector cell to Target cell ratio) È PIÙ ALTO, QUINDI QUANDO AUMENTA GRANDEMENTE IL NUMERO DEI CD8 DOPO UNA STIMOLAZIONE ANTIGENE-SPECIFICA A SEGUITO DI UN PERIODO PROLUNGATO DI COLTURA IN VITRO;
  6. LA STIMOLAZIONE DEI CD8 DEL PAZIENTE PRIMA DI RIATTIVARE IL VIRUS LATENTE PORTA ALL’ELIMINAZIONE DELLE CELLULE LATENTEMENTE INFETTE;
  7. LE REAZIONI CITOLITICHE DEI LINFOCITI T RICHIEDONO UN CONTATTO FRA UNA CELLULA E L’ALTRA PER POTER UCCIDERE LE CELLULE INFETTE.

In sostanza, la riattivazione del virus latente è soltanto il primo passo verso l’eradicazione: bisogna anche riuscire ad eliminare le cellule in cui il virus è stato risvegliato dalla latenza. Ma quel che Siliciano ha scoperto è che queste non muoiono, dopo la riattivazione, né grazie agli effetti citopatici del virus, né grazie alla reazione dei CD8 dei pazienti in terapia antiretrovirale.

[Dora]

Seguendo una suggestione di Richard Jefferys, ho riletto la review di Rasmussen e Søgaard che ho citato all’inizio di questo thread – Eliminating the latent HIV reservoir by reactivation strategies – in particolare un paragrafo che avevo trascurato quando ho scritto il mio primo post, in cui si discute di immunoterapia e di agonisti del Toll-Like Receptor.

È possibile che questi ricercatori danesi vedano la via dell’eradicazione come una terapia combinata, formata da panobinostat per risvegliare l’HIV latente e CPG 7909, un agonista del TLR9 che dovrebbe contribuire a risolvere il “problema di Siliciano e Shang”.

In effetti, la stimolazione dell’immunità innata non-specifica attraverso il sistema dei TLR è utilizzata per trattare certe infezioni virali ed è anche una via che il gruppo di ricercatori dell’università di Aarhus sta sperimentando per migliorare l’immunizzazione (cfr. trial e articolo).

Da studi in vitro, Rasmussen e colleghi hanno visto che si crea un effetto sinergico se si combinano insieme degli HDACi con uno stimolante sintetico delle funzioni immunitarie che sfrutta il meccanismo di riattivazione dell’HIV via TLR9: trattando una linea di cellule latentemente infette con concentrazioni crescenti di questo stimolante sintetico (chiamato CpG ODN - CpG oligodeossinucleotidi e specificamente CPG 7909) e con basse concentrazioni di panobinostat, si sono visti aumenti rilevanti di produzione di HIV.

[Dora]

È uscito sul Telegraph di ieri un articolo intitolato Scientists on brink of HIV cure - Researchers believe that there will be a breakthrough in finding a cure for HIV “within months” (...)

L'articolo è stato modificato: sono stati corretti gli errori e le frasi che potevano creare equivoci, sia nel sottotitolo, sia nel testo - anche se il titolo è rimasto lo stesso.
Per esempio, il sottotitolo è diventato: Researchers are working on "novel strategies" to find a cure for HIV, with the first results expected “within months”.

Questo il commento che Ole Søgaard ha scritto nel blog di Richard Jefferys:

• I can only agree that part of the Telegraph story, and in particular its title was misleading. Unfortunately, as a consequence, the following coverage in the media has been blown out of proportion. To set things straight, "we are not on brink of an HIV cure" and I can say for sure that I never said or insuated that we were. Like many others, I believe that a cure for HIV is an achievable goal but that it most likely will take many years, numerous basic science discoveries as well as phase 1/2 trials before it may actually be reached.

P.S. Una considerazione personale: come sempre, le smentite e le correzioni contano meno delle prime cose dette. Ma le proteste di un attivista nel suo blog - molto importante e lucido, certo - sono bastate a far cambiare un articolo nel giro di pochi giorni.
Rifletteteci, per favore.

[nordsud]

Facciamo questo semplice "gioco".

Il panobinostat = cortisone ( se tutto fila liscio verrà approvato perchè ha quasi ultimato la fase 3 )
CPG 7909m = insulina

Ho sostituito due sostanze con altre due.

Se si venisse a sapere che un hiv + dopo una serie di punture di cortisone ed insulina riducesse la viremia a zero e con nessuna traccia ( o quasi ) di cellule infette e questo per un tempo significativamente prolungato ( diciamo 6-8 mesi dalla sospensione della cura ), DECINE DI MIGLIAIA DI HIV+ andrebbero subito a rifornirsi di cortisone ed insulina per una cura fai da te.

Mi domando che senso abbia questa cautela, questo continuo appellarsi alle calandre greche, per testare sostanza già approvate senza nessuna corsia preferenziale per velocizzare il tutto.

Se uno dovesse punturarsi di cortisone ed insulina ( tenendo monitorato il valore della glicemia ) non morirebbe qausi certamente anche in presenza di nessuna patologia che richieda cortisone od insulina.

Ho una parente che prende cortisone con tanto di punture di insulina da ben 20 anni.

[nordsud]

In soldoni voglio dire: se nella remota ipotesi che questa terapia coniugata dovesse funzionare ( in pochi mesi si dovrebbe sapere qualcosa) nessuno potrebbe impedire a chiunque lo volesse del diritto ad una cura "fai da te". Galoppo troppo ? Niente affatto.. c'è gente che darebbe una mano pur di non avere più lo stigma di questa tragedia.

[Dora]

In soldoni voglio dire: se nella remota ipotesi che questa terapia coniugata dovesse funzionare ( in pochi mesi si dovrebbe sapere qualcosa) nessuno potrebbe impedire a chiunque lo volesse del diritto ad una cura "fai da te". Galoppo troppo ? Niente affatto.. c'è gente che darebbe una mano pur di non avere più lo stigma di questa tragedia.

Senz'altro. E se le due sostanze (conta però che nel trial che stanno facendo ce n'è solo una, il panobinostat) si dimostrassero potenti e con pochi effetti collaterali sul breve periodo, credo anch'io che nell'attesa dell'approvazione ci sarebbe una corsa all'eradicazione-fai-da-te, con immediata creazione di un mercato illegale. Se non sbaglio, un discorso analogo l'avevamo fatto nel caso dell'auranofin, ricordi?
Ma un inibitore dell'iston-deacetilasi NON è acqua fresca; giocare con la cromatina può non essere un win-win game e il gioco che hai proposto nell'altro post è troppo facile.
Se, invece che cortisone e insulina, avessimo stricnina e arsenico? Negli anni abbiamo visto persone prendere QUALSIASI cosa pur di guarire e questa è la ragione per cui comunicazioni ambigue o trionfalistiche alla stampa sono un errore madornale ed è vitale stroncarle il prima possibile.

[nordsud]

In soldoni voglio dire: se nella remota ipotesi che questa terapia coniugata dovesse funzionare ( in pochi mesi si dovrebbe sapere qualcosa) nessuno potrebbe impedire a chiunque lo volesse del diritto ad una cura "fai da te". Galoppo troppo ? Niente affatto.. c'è gente che darebbe una mano pur di non avere più lo stigma di questa tragedia.

Senz'altro. E se le due sostanze (conta però che nel trial che stanno facendo ce n'è solo una, il panobinostat) si dimostrassero potenti e con pochi effetti collaterali sul breve periodo, credo anch'io che nell'attesa dell'approvazione ci sarebbe una corsa all'eradicazione-fai-da-te, con immediata creazione di un mercato illegale. Se non sbaglio, un discorso analogo l'avevamo fatto nel caso dell'auranofin, ricordi?
Ma un inibitore dell'iston-deacetilasi NON è acqua fresca; giocare con la cromatina può non essere un win-win game e il gioco che hai proposto nell'altro post è troppo facile.
Se, invece che cortisone e insulina, avessimo stricnina e arsenico? Negli anni abbiamo visto persone prendere QUALSIASI cosa pur di guarire e questa è la ragione per cui comunicazioni ambigue o trionfalistiche alla stampa sono un errore madornale ed è vitale stroncarle il prima possibile.

Hai in parte ragione, ma davanti ad un paio di persone che risultassero "functional cured" dopo una serie di punture di punture di panobinostat e CPG 7909m ( della prima si sapranno tantissime cose a breve della seconda si sa già quasi tutto da tempo ), molti si cureranno da soli. Certamente nel passato tanta gente ha provato di tutto per la disperazione azzardando terapie senza speranza, ecco perchè ho sottolineato "nella remotissima ipotesi dovesse funzionare". E lasciami dire che basterebbero 2 o 3 persone "functional cured" per diradare tante cautele e precauzioni. Ovvio che magari la percentuale di "guarigione" non sarà del 100%.

Le possibilità che questa terapia funzioni sono meno del 10 % a mio parere ( in una mia ottimistica previsione )