[STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in topi 2
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Alla J.P. Morgan Healthcare Conference ieri Edward Lanphier ha confermato quello che avevamo saputo attraverso il CIRM: la richiesta di IND (Investigational New Drug) per la distruzione del CCR5 sulle staminali ematopoietiche CD34+ attraverso le ZFN di Sangamo verrà fatta entro la prima metà di quest'anno. Poi un FIH (first in human) clinical trial dovrebbe essere pronto a partire.
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
quale che sia il risultato, il dado è oramai tratto e si è passati dalle ipotesi ai campi di battaaglia: prima o poi la roulette russa tirerà fuori la pallottola giusta...
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Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Uffa, se parli così sembri la Pizia!uffa2 ha scritto:quale che sia il risultato, il dado è oramai tratto e si è passati dalle ipotesi ai campi di battaaglia: prima o poi la roulette russa tirerà fuori la pallottola giusta...
Se penso che è dal luglio 2010 - quando è uscito il famoso articolo della Cannon - che stiamo aspettando questa sperimentazione, devo ammettere che un poco mi dispiace che Calimmune abbia battuto sul tempo Sangamo (e di un paio d'anni - mi sa).
Però non vedo comunque l'ora che comincino, una buona volta.
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Quasi quasi apro uno psichic reading, e tra un tarocco e l'altro mi metto a vendere roba new age 
Comunque, a prescindere dai risultati e dalle speranze il passaggio agli studi mi dà conforto in sè: è un passaggio epocale, vuol dire che i tempi sono maturi per aspettare qualcosa di diverso dalla HAART, c'è da aver paura persino a pensarlo...
Comunque, a prescindere dai risultati e dalle speranze il passaggio agli studi mi dà conforto in sè: è un passaggio epocale, vuol dire che i tempi sono maturi per aspettare qualcosa di diverso dalla HAART, c'è da aver paura persino a pensarlo...
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Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Al lavoro che Sangamo ha portato al CROI sul trapianto di staminali nei macachi ho accennato molto brevemente ieri. Oggi desidero trattarlo in modo più approfondito, perché è stato parte di una intera sezione del congresso in cui si è discusso di trapianti di staminali.
La nostra adorata Paula Cannon ha infatti presieduto giovedì una "Discussione a tema" dedicata a What We Learn From Bone Marrow Transplants.
Oltre a lei, hanno partecipato
Le lezioni sono state dense e interessantissime. Quella che segue è una mia sintesi.
Paula Cannon ha introdotto la discussione, ricordando che i trapianti di midollo consistono nel trasferimento di una popolazione assortita di cellule, che includono cellule staminali e precursori ematopoietiche (HSPC), da un individuo ad un altro (nel caso del trapianto allogenico) o usando le cellule proprie del paziente (nel caso del trapianto autologo).
I trapianti di midollo vengono fatti per diverse ragioni, principalmente per contrastare le tossicità delle chemioterapie usate per trattare certi tipi di cancro (soprattutto leucemie e linfomi), o per alleviare una malattia genetica del sistema ematopoietico (per esempio le immunodeficienze primarie gravi, le emoglobinopatie).
Alcune nozioni di base sui trapianti ci dicono che
Cannon ricorda poi le differenze fra il trapianto cui è stato sottoposto il Berlin Patient e i trapianti dei due Boston Patients.
Le principali domande cui i partecipanti alla discussione sono chiamati a tentare di dare una risposta sono queste:
Il primo a provare a rispondere alla sfida lanciata dalla Cannon è stato Timothy Henrich, che ha raccontato il caso di due pazienti HIV+ (che nulla hanno a che vedere con i suoi Boston Patients), che sono stati sottoposti a trapianto autologo per curare un linfoma di Hodgkin e un linfoma dei linfociti T.
Nel caso del paziente A, con viremia soppressa dalla ART, prima e dopo il trapianto i numeri del DNA virale nei CD4 e l’HIV RNA associato alle cellule erano più o meno uguali.
Nel paziente B si è visto un leggero declino sia nel HIV DNA nei CD4, sia nell’RNA associato alle cellule un mese dopo il trapianto. Purtroppo, pochi mesi dopo il paziente è moto per complicanze dovute al trapianto. Quando questo paziente ha sospeso la ART, ha sperimentato una sindrome retrovirale acuta, con milioni di copie di virus nel sangue.
Questi due pazienti facevano parte di una coorte di pazienti seguiti a Boston, nei quali sono stati studiati gli effetti nel tempo di diverse chemioterapie sulle dimensioni del reservoir, caratterizzando le sottopopolazioni di linfociti e misurando con test ultrasensibili il DNA e l’RNA virale.
In genere, fra prima e dopo la chemio si è vista una diminuzione non significativa dell’HIV DNA associato alle cellule, mentre di cambiamenti nell’RNA virale associato ai CD4 non se ne sono proprio visti. Solo un paziente, che era in una chemio di salvataggio per ben due tipi di linfoma insieme (e che non è riuscito ad arrivare a fare un trapianto) ha mantenuto per un po’ sia RNA, sia DNA virali non rilevabili.
La conclusione che ne trae Henrich è che i reservoir nel sangue periferico persistono anche dopo una chemioterapia citotossica (che distrugge il midollo): questa può avere un impatto sulle dimensioni dei reservoir, ma non è un impatto risolutore; inoltre, data l’estrema variabilità delle patologie, la variabilità dei regimi di chemioterapia è enorme e ciascuno può avere sui reservoir effetti diversi, anche dipendenti dal tipo di cellule colpite.
Solo due parole sugli interventi di Sanngu Kim e di Maud Mavignier. Il primo ha studiato per più di 12 anni dei macachi sottoposti a trapianto autologo con cellule staminali modificate in modo da renderle CCR5 negative, per capire attraverso quali vie le staminali ripopolano il midollo in vivo e ha visto che, anche se ingegnerizzate, le cellule funzionavano benissimo.
La seconda ha sviluppato un modello di trapianto autologo in macachi SIV+ trattati con ART per indagare i reservoir e ha costatato che, anche se la ART aveva soppresso la viremia, il condizionamento aveva distrutto il midollo e le staminali trapiantate avevano attecchito bene, una sola settimana dopo aver sospeso la ART la viremia è ricomparsa in 2 scimmie su 3. Nella terza non c’è stato un rebound nel plasma, ma DNA virale è stato trovato nei linfonodi e nella milza, anche se non nell’intestino. La conclusione di Mavignier è che i reservoir non ematopoietici evidentemente devono avere un qualche ruolo nella persistenza del virus.
Hans-Peter Kiem è stato l’ultimo a parlare e ha descritto il modello Sangamo al quale ho già fatto cenno prima di macachi con viremia soppressa dalla ART, che possono essere studiati per indagare sia le terapie geniche, sia i trapianti allogenici di staminali.
Kiem ha trapiantato delle scimmie con viremia dell’SIV soppressa dalla ART con cellule staminali rese resistenti al virus grazie all’espressione di un peptide anti-fusione chiamato mC46 (una strategia analoga a quella della distruzione del gene che codifica per il CCR5 mediante nucleasi a dita di zinco). L’obiettivo era capire in vivo quanto le cellule nate da queste staminali, sia quelle della linea linfoide, sia quelle della linea mieloide, avrebbero proliferato e sarebbero state protette dall’infezione.
Questa ricerca mi pare molto interessante, perché è il passo successivo rispetto a quelle della Cannon sui topi. Soprattutto, presenta un aspetto fondamentale, che la avvicina alla situazione umana e supera quanto fatto dalla Cannon con i suoi topolini: le scimmie PRIMA sono state infettate con un SHIV e trattate con ART finché la viremia si e azzerata e soltanto DOPO hanno ricevuto il trapianto di staminali rese resistenti al virus.
Con la ART, la viremia plasmatica dei macachi era sotto le 30 copie/mL. E si è visto che il trapianto con staminali modificate dall’mC46 ha selezionato la progenie delle staminali rese resistenti al virus, sia nel sangue periferico, sia nei tessuti linfoidi. Questo ha comportato un aumento dei CD4 e delle risposte immuni SHIV-specifiche contro il virus (sia i CD8 citotossici, sia i linfociti B).
Più del 90% dei CD4 dopo il trapianto era protetto dal virus e il numero dei CD4 si è mantenuto stabile per più di 1 anno.
La nostra adorata Paula Cannon ha infatti presieduto giovedì una "Discussione a tema" dedicata a What We Learn From Bone Marrow Transplants.
Oltre a lei, hanno partecipato
- - Timothy Henrich, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Cambridge, che ha parlato di Impact of Systemic Cytotoxic Chemotherapy for Malignancies On HIV-1 Reservoir Persistence;
- Sanggu Kim, University of California, Los Angeles, che ha parlato di Dynamics of HSPC Repopulation in Nonhuman Primates Revealed by a Decade-Long Clonal Tracking;
- Maud Mavigner, Yerkes National Primate Research Center, Emory University, con una relazione su Targeting SIV Reservoirs via Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant in Rhesus Macaques (questa è una ricerca di Guido Silvestri);
- e la discussione si è conclusa con Hans-Peter Kiem, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, e la già menzionata relazione targata Sangamo su Modeling Functional Cure of HIV in Nonhuman Primates Using Gene-Modified Hematopoietic Stem Cells.
Le lezioni sono state dense e interessantissime. Quella che segue è una mia sintesi.
Paula Cannon ha introdotto la discussione, ricordando che i trapianti di midollo consistono nel trasferimento di una popolazione assortita di cellule, che includono cellule staminali e precursori ematopoietiche (HSPC), da un individuo ad un altro (nel caso del trapianto allogenico) o usando le cellule proprie del paziente (nel caso del trapianto autologo).
I trapianti di midollo vengono fatti per diverse ragioni, principalmente per contrastare le tossicità delle chemioterapie usate per trattare certi tipi di cancro (soprattutto leucemie e linfomi), o per alleviare una malattia genetica del sistema ematopoietico (per esempio le immunodeficienze primarie gravi, le emoglobinopatie).
Alcune nozioni di base sui trapianti ci dicono che
- • Nei trapianti allogenici, il donatore deve essere compatibile;
• Le HSPC in genere vengono raccolte trattando il donatore con un farmaco che le mobilizza e poi isolandole dal sangue, andando a cercare le cellule che esprimono il marker CD34;
• I trapianti di staminali richiedono anche un qualche regime di condizionamento, che distrugge, cioè “fa spazio” nel midollo per permettere l’attecchimento delle nuove staminali;
• La chemioterapia stessa è un regime di condizionamento, che può rivelarsi letale se non è seguito da un trapianto di staminali;
• I trapianti allogenici non sono mai perfettamente compatibili e questo ha due conseguenze:- una buona – l’effetto graft versus leukemia, in cui il sistema immunitario derivato dal donatore attacca le cellule leucemiche rimaste;
una cattiva – la complicanza della graft versus host, in cui le cellule del donatore attaccano le cellule del paziente.
- una buona – l’effetto graft versus leukemia, in cui il sistema immunitario derivato dal donatore attacca le cellule leucemiche rimaste;
Cannon ricorda poi le differenze fra il trapianto cui è stato sottoposto il Berlin Patient e i trapianti dei due Boston Patients.
Le principali domande cui i partecipanti alla discussione sono chiamati a tentare di dare una risposta sono queste:
- • Studiare gli effetti della chemioterapia e dei trapianti di midollo che cosa ci dice sulla natura dei reservoir dell’HIV?
• Che cosa è stato necessario per la cura del Berlin Patient?- - Il tipo di regime di condizionamento?
- La Graft vs Host = Graft vs reservoir?
- Le cellule del donatore, che erano CCR5 negative e dunque resistenti all’HIV?
• I trapianti di staminali possono curare o essere parte di una strategia di cura?
• Come si sta provando a rispondere a questa domanda?- - Con analisi dei pazienti che si sottopongono a chemioterapie per il cancro;
- Con la terapia genica, modificando le cellule per renderle CCR5 negative;
- Con i modelli animali di trapianto e di terapia genica.
- - Il tipo di regime di condizionamento?
Il primo a provare a rispondere alla sfida lanciata dalla Cannon è stato Timothy Henrich, che ha raccontato il caso di due pazienti HIV+ (che nulla hanno a che vedere con i suoi Boston Patients), che sono stati sottoposti a trapianto autologo per curare un linfoma di Hodgkin e un linfoma dei linfociti T.
Nel caso del paziente A, con viremia soppressa dalla ART, prima e dopo il trapianto i numeri del DNA virale nei CD4 e l’HIV RNA associato alle cellule erano più o meno uguali.
Nel paziente B si è visto un leggero declino sia nel HIV DNA nei CD4, sia nell’RNA associato alle cellule un mese dopo il trapianto. Purtroppo, pochi mesi dopo il paziente è moto per complicanze dovute al trapianto. Quando questo paziente ha sospeso la ART, ha sperimentato una sindrome retrovirale acuta, con milioni di copie di virus nel sangue.
Questi due pazienti facevano parte di una coorte di pazienti seguiti a Boston, nei quali sono stati studiati gli effetti nel tempo di diverse chemioterapie sulle dimensioni del reservoir, caratterizzando le sottopopolazioni di linfociti e misurando con test ultrasensibili il DNA e l’RNA virale.
In genere, fra prima e dopo la chemio si è vista una diminuzione non significativa dell’HIV DNA associato alle cellule, mentre di cambiamenti nell’RNA virale associato ai CD4 non se ne sono proprio visti. Solo un paziente, che era in una chemio di salvataggio per ben due tipi di linfoma insieme (e che non è riuscito ad arrivare a fare un trapianto) ha mantenuto per un po’ sia RNA, sia DNA virali non rilevabili.
La conclusione che ne trae Henrich è che i reservoir nel sangue periferico persistono anche dopo una chemioterapia citotossica (che distrugge il midollo): questa può avere un impatto sulle dimensioni dei reservoir, ma non è un impatto risolutore; inoltre, data l’estrema variabilità delle patologie, la variabilità dei regimi di chemioterapia è enorme e ciascuno può avere sui reservoir effetti diversi, anche dipendenti dal tipo di cellule colpite.
Solo due parole sugli interventi di Sanngu Kim e di Maud Mavignier. Il primo ha studiato per più di 12 anni dei macachi sottoposti a trapianto autologo con cellule staminali modificate in modo da renderle CCR5 negative, per capire attraverso quali vie le staminali ripopolano il midollo in vivo e ha visto che, anche se ingegnerizzate, le cellule funzionavano benissimo.
La seconda ha sviluppato un modello di trapianto autologo in macachi SIV+ trattati con ART per indagare i reservoir e ha costatato che, anche se la ART aveva soppresso la viremia, il condizionamento aveva distrutto il midollo e le staminali trapiantate avevano attecchito bene, una sola settimana dopo aver sospeso la ART la viremia è ricomparsa in 2 scimmie su 3. Nella terza non c’è stato un rebound nel plasma, ma DNA virale è stato trovato nei linfonodi e nella milza, anche se non nell’intestino. La conclusione di Mavignier è che i reservoir non ematopoietici evidentemente devono avere un qualche ruolo nella persistenza del virus.
Hans-Peter Kiem è stato l’ultimo a parlare e ha descritto il modello Sangamo al quale ho già fatto cenno prima di macachi con viremia soppressa dalla ART, che possono essere studiati per indagare sia le terapie geniche, sia i trapianti allogenici di staminali.
Kiem ha trapiantato delle scimmie con viremia dell’SIV soppressa dalla ART con cellule staminali rese resistenti al virus grazie all’espressione di un peptide anti-fusione chiamato mC46 (una strategia analoga a quella della distruzione del gene che codifica per il CCR5 mediante nucleasi a dita di zinco). L’obiettivo era capire in vivo quanto le cellule nate da queste staminali, sia quelle della linea linfoide, sia quelle della linea mieloide, avrebbero proliferato e sarebbero state protette dall’infezione.
Questa ricerca mi pare molto interessante, perché è il passo successivo rispetto a quelle della Cannon sui topi. Soprattutto, presenta un aspetto fondamentale, che la avvicina alla situazione umana e supera quanto fatto dalla Cannon con i suoi topolini: le scimmie PRIMA sono state infettate con un SHIV e trattate con ART finché la viremia si e azzerata e soltanto DOPO hanno ricevuto il trapianto di staminali rese resistenti al virus.
Con la ART, la viremia plasmatica dei macachi era sotto le 30 copie/mL. E si è visto che il trapianto con staminali modificate dall’mC46 ha selezionato la progenie delle staminali rese resistenti al virus, sia nel sangue periferico, sia nei tessuti linfoidi. Questo ha comportato un aumento dei CD4 e delle risposte immuni SHIV-specifiche contro il virus (sia i CD8 citotossici, sia i linfociti B).
Più del 90% dei CD4 dopo il trapianto era protetto dal virus e il numero dei CD4 si è mantenuto stabile per più di 1 anno.
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
La settimana scorsa mi è capitato di leggere su Nature Biotechnology una “Lettera al Direttore” scritta da Paula Cannon, insieme a Donald Kohn (un ematologo esperto di trapianti alla UCLA, come la Cannon) e a (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle): HIV eradication—from Berlin to Boston.
Si tratta delle riflessioni sul caso dei Boston Patients di persone direttamente impegnate sul fronte della manipolazione genetica delle staminali ematopoietiche per arrivare a riprodurre il successo del Berlin Patient e le ho trovate particolarmente interessanti, soprattutto in vista della sperimentazione clinica con le staminali modificate dall'SB-728-HSC.
Quando l’anno scorso Kuritzkes e Henrich raccontarono per la prima volta del tipo di trapianto cui avevano sottoposto i loro pazienti con HIV e linfoma (condizionamento mieloablativo e trapianto con staminali non CCR5 negative), l’assenza di HIV rilevabile aveva fatto pensare che fosse possibile raggiungere una completa eradicazione dell’HIV senza la gravosa necessità di trovare un donatore che fosse sia compatibile sia CCR5Δ32.
Se così fosse stato, la storia futura dei trapianti di staminali in persone con HIV sarebbe cambiata. D’altra parte, per le persone con HIV che non avranno mai bisogno di un trapianto di staminali si sarebbe imposta la necessità di trovare una via di cura diversa.
Ma quando la ART è stata interrotta il virus nei Boston Patients è ritornato e questo ha rimescolato di nuovo le carte perché, se da un lato è stato ovviamente un disastro, dall’altro ha fornito qualche indicazione sugli elementi che possono aver contribuito al successo del Berlin Patient.
Ciò che accomuna il Berlin e i Boston Patients è il fatto che tutti e tre hanno subito un condizionamento ablativo completo (con completa distruzione del midollo) e poi hanno ricevuto staminali da donatori estranei: mentre il Berlin Patient ha ricevuto prima un trapianto allogenico mieloablativo e poi un secondo trapianto non-mieloablativo dallo stesso donatore CCR5Δ32, i Boston Patients hanno ricevuto prima un trapianto autologo (cioè con le loro stesse staminali) mieloablativo seguito qualche anno dopo da un trapianto allogenico (cioè con staminali di un donatore) non-mieloablativo.
Tutti e tre i pazienti hanno sviluppato Graft Versus Host Disease.
La differenza cruciale in questi trapianti è stata il modo in cui le cellule dei donatori sono state protette dall’HIV: a differenza del Berlin Patient, i due bostoniani hanno ricevuto staminali CCR5+, ma hanno continuato la ART per tutta la procedura, offrendo dunque alle loro nuove cellule una protezione non genetica, ma chimica.
Per stabilire che una cura è stata raggiunta non si può prescindere da una temporanea sospensione della ART: se durante l’interruzione analitica del trattamento non si ha un rebound della viremia, allora questa può essere considerata una prova di soppressione virale e una cura quanto meno funzionale, anche se non sappiamo quanto debba durare la remissione prima che si possa parlare di cura definitiva, cioè di eradicazione.
Il ritorno delle viremie a seguito dell’interruzione della ART ha dimostrato che nessuno dei due pazienti bostoniani aveva raggiunto una completa eradicazione dell’HIV durante i trattamenti contro il cancro, anche se i rebound virali sono stati più lenti rispetto a quanto avviene di solito.
Con il senno di poi, questo risultato non è così sorprendente, poiché si sa che gli esiti di un trapianto allogenico in persone con un cancro ematologico sono i più diversi. In questi casi, un effetto Graft Versus Leukemia è spesso una componente essenziale per l’eradicazione del cancro, ma i fattori che possono influenzare questo esito non sono ancora del tutto chiari.
Analogamente, anche nelle persone con HIV che ricevono un trapianto ci si può attendere che l’efficacia di un effetto Graft contro il reservoir dell’HIV sia variabile.
Inoltre, anche se i CD4 memoria sono stati identificati come un importante reservoir di virus che persiste durante la ART, esistono altri reservoir virali, anche in cellule diverse dai linfociti T, e questi possono essere lasciati inalterati da una risposta del nuovo sistema immunitario.
È possibile che, anche se l’HIV non è stato eradicato, i trattamenti ricevuti dai Boston Patients abbiano comunque ridotto il reservoir e dato un beneficio a livello clinico, perché reservoir ridotti si associano a minor infiammazione. Ma quando la ART è stata sospesa questo beneficio è probabilmente andato perduto, perché quel che restava dei reservoir originali ha potuto infettare nuove cellule, imitando una infezione primaria e forse anche creando nuovi reservoir.
Questo scenario impone di riflettere attentamente sui rischi e i benefici che le interruzioni terapeutiche possono comportare in questo tipo di pazienti.
L’incapacità dei pazienti bostoniani di mantenere la viremia soppressa una volta sospesa la ART indica che anche un condizionamento mieloablativo intenso e la GVHD non sono in grado di eradicare completamente tutti i reservoir di HIV. Ciò significa che le staminali CCR5Δ32 furono essenziali nel successo del trapianto del Berlin Patient.
Ecco perché la possibilità di modificare geneticamente linfociti T e staminali – che sia con le ZFN della Cannon o con la RNA interference di Kiem - così da renderli resistenti all’HIV diventa ancora più importante dopo il fallimento dei Boston Patients.
Io ho trovato molto interessante quest’ultima considerazione dell’articolo, perché è la prima volta che la leggo e perché, oltre a darci forse qualche indicazione su come potrà essere impostato il trial Cannon/Sangamo/City of Hope sulle staminali, ci dice anche che – probabilmente - qualcuno tenterà di modificare geneticamente le staminali in qualche trapianto allogenico:
Si tratta delle riflessioni sul caso dei Boston Patients di persone direttamente impegnate sul fronte della manipolazione genetica delle staminali ematopoietiche per arrivare a riprodurre il successo del Berlin Patient e le ho trovate particolarmente interessanti, soprattutto in vista della sperimentazione clinica con le staminali modificate dall'SB-728-HSC.
Quando l’anno scorso Kuritzkes e Henrich raccontarono per la prima volta del tipo di trapianto cui avevano sottoposto i loro pazienti con HIV e linfoma (condizionamento mieloablativo e trapianto con staminali non CCR5 negative), l’assenza di HIV rilevabile aveva fatto pensare che fosse possibile raggiungere una completa eradicazione dell’HIV senza la gravosa necessità di trovare un donatore che fosse sia compatibile sia CCR5Δ32.
Se così fosse stato, la storia futura dei trapianti di staminali in persone con HIV sarebbe cambiata. D’altra parte, per le persone con HIV che non avranno mai bisogno di un trapianto di staminali si sarebbe imposta la necessità di trovare una via di cura diversa.
Ma quando la ART è stata interrotta il virus nei Boston Patients è ritornato e questo ha rimescolato di nuovo le carte perché, se da un lato è stato ovviamente un disastro, dall’altro ha fornito qualche indicazione sugli elementi che possono aver contribuito al successo del Berlin Patient.
Ciò che accomuna il Berlin e i Boston Patients è il fatto che tutti e tre hanno subito un condizionamento ablativo completo (con completa distruzione del midollo) e poi hanno ricevuto staminali da donatori estranei: mentre il Berlin Patient ha ricevuto prima un trapianto allogenico mieloablativo e poi un secondo trapianto non-mieloablativo dallo stesso donatore CCR5Δ32, i Boston Patients hanno ricevuto prima un trapianto autologo (cioè con le loro stesse staminali) mieloablativo seguito qualche anno dopo da un trapianto allogenico (cioè con staminali di un donatore) non-mieloablativo.
Tutti e tre i pazienti hanno sviluppato Graft Versus Host Disease.
La differenza cruciale in questi trapianti è stata il modo in cui le cellule dei donatori sono state protette dall’HIV: a differenza del Berlin Patient, i due bostoniani hanno ricevuto staminali CCR5+, ma hanno continuato la ART per tutta la procedura, offrendo dunque alle loro nuove cellule una protezione non genetica, ma chimica.
Per stabilire che una cura è stata raggiunta non si può prescindere da una temporanea sospensione della ART: se durante l’interruzione analitica del trattamento non si ha un rebound della viremia, allora questa può essere considerata una prova di soppressione virale e una cura quanto meno funzionale, anche se non sappiamo quanto debba durare la remissione prima che si possa parlare di cura definitiva, cioè di eradicazione.
Il ritorno delle viremie a seguito dell’interruzione della ART ha dimostrato che nessuno dei due pazienti bostoniani aveva raggiunto una completa eradicazione dell’HIV durante i trattamenti contro il cancro, anche se i rebound virali sono stati più lenti rispetto a quanto avviene di solito.
Con il senno di poi, questo risultato non è così sorprendente, poiché si sa che gli esiti di un trapianto allogenico in persone con un cancro ematologico sono i più diversi. In questi casi, un effetto Graft Versus Leukemia è spesso una componente essenziale per l’eradicazione del cancro, ma i fattori che possono influenzare questo esito non sono ancora del tutto chiari.
Analogamente, anche nelle persone con HIV che ricevono un trapianto ci si può attendere che l’efficacia di un effetto Graft contro il reservoir dell’HIV sia variabile.
Inoltre, anche se i CD4 memoria sono stati identificati come un importante reservoir di virus che persiste durante la ART, esistono altri reservoir virali, anche in cellule diverse dai linfociti T, e questi possono essere lasciati inalterati da una risposta del nuovo sistema immunitario.
È possibile che, anche se l’HIV non è stato eradicato, i trattamenti ricevuti dai Boston Patients abbiano comunque ridotto il reservoir e dato un beneficio a livello clinico, perché reservoir ridotti si associano a minor infiammazione. Ma quando la ART è stata sospesa questo beneficio è probabilmente andato perduto, perché quel che restava dei reservoir originali ha potuto infettare nuove cellule, imitando una infezione primaria e forse anche creando nuovi reservoir.
Questo scenario impone di riflettere attentamente sui rischi e i benefici che le interruzioni terapeutiche possono comportare in questo tipo di pazienti.
L’incapacità dei pazienti bostoniani di mantenere la viremia soppressa una volta sospesa la ART indica che anche un condizionamento mieloablativo intenso e la GVHD non sono in grado di eradicare completamente tutti i reservoir di HIV. Ciò significa che le staminali CCR5Δ32 furono essenziali nel successo del trapianto del Berlin Patient.
Ecco perché la possibilità di modificare geneticamente linfociti T e staminali – che sia con le ZFN della Cannon o con la RNA interference di Kiem - così da renderli resistenti all’HIV diventa ancora più importante dopo il fallimento dei Boston Patients.
Io ho trovato molto interessante quest’ultima considerazione dell’articolo, perché è la prima volta che la leggo e perché, oltre a darci forse qualche indicazione su come potrà essere impostato il trial Cannon/Sangamo/City of Hope sulle staminali, ci dice anche che – probabilmente - qualcuno tenterà di modificare geneticamente le staminali in qualche trapianto allogenico:
- In definitiva, non sappiamo ancora se le cellule rese resistenti all’HIV saranno efficaci nel contesto di un trapianto autologo, in cui mancano chemoablazione e GVHD che potrebbero ridurre i reservoir di cellule infette. Tuttavia, dovrebbe essere possibile rendere resistenti all’HIV le staminali di pazienti che hanno bisogno di un trapianto allogenico, per imitare in modo più completo il protocollo seguito per il Berlin Patient, e quindi valutare se un effetto graft-versus-reservoir è necessario per ottenere una completa eradicazione.
Re: [STUDI]Caon_trapianto staminali umane rese CCR5- in topi
Ciao dora ormai e' quasi 1anno che ti seguo e ti ringrazio per tutte le informazioni che ci dai....solo ora trovo il coraggio di scrivere....volevo chiederti questa cosa....riusciremo ad arrivare ad una eradicazione?? Lo so e' una domanda stupida ma chiedo a te perche' chi meglio di te puo risp...grazie mille
Re: [STUDI]Caon_trapianto staminali umane rese CCR5- inf top
Ciao Prudence,prudence ha scritto:Ciao dora ormai e' quasi 1anno che ti seguo e ti ringrazio per tutte le informazioni che ci dai....solo ora trovo il coraggio di scrivere....volevo chiederti questa cosa....riusciremo ad arrivare ad una eradicazione?? Lo so e' una domanda stupida ma chiedo a te perche' chi meglio di te puo risp...grazie mille
sono felice che tu abbia trovato il coraggio. Sappi che qui dentro solo Stealthy abbaia un po' (e mai contro le signore!), ma nessuno morde, quindi tienilo stretto il coraggio e continua a scrivere.
Una risposta facile alla tua domanda da un milione di dollari sarebbe "beh, all'eradicazione - o alla cosa più simile all'eradicazione che riusciamo a immaginare - ci siamo già arrivati! Il caso di Timothy Brown, il paziente berlinese, sta proprio qui a dimostrarcelo".
La risposta meno facile è che arrivarci attraverso un trapianto di staminali come quello che ha subito lui non è una via che possa andar bene per tutti. Anzi, direi che è una via che non augurerei proprio a nessuno.
Allora cercare di imitare quel che è stato fatto con Timothy, ma senza i rischi e i pesanti effetti collaterali che hanno accompagnato il suo successo, sembra una soluzione possibile. E la terapia genica, che interviene modificando le staminali del paziente stesso e rendendole resistenti al virus, è ormai a uno stadio di sperimentazione abbastanza avanzato.
Non riesco a capire quando Paula Cannon e i suoi colleghi, di cui parliamo in questo thread, cominceranno la sperimentazione clinica. Per adesso di notizie chiare non ce ne sono. Ma c'è un'altra sperimentazione in corso abbastanza simile e quella dovrebbe dare risultati entro l'anno prossimo. Se le staminali trapiantate permetteranno di controllare il virus fino ad eradicarlo, è difficile dirlo. Ma sarà molto importante anche vedere se consentono di mantenere la viremia bassa senza farmaci. Già quello sarebbe un traguardo enorme.
Poi ci sono gli altri tentativi di eradicazione, quelli in cui si cerca di svegliare il virus dallo stato di latenza così da ripulire i reservoir. I risultati delle sperimentazioni cliniche fatte recentemente non è che siano stati esaltanti. Ma si stanno studiando sostanze più potenti di quelle provate finora e anche su questo versante si faranno dei passi avanti. Così come sul fronte dei vaccini terapeutici, che magari non permetteranno di eliminare ogni traccia di virus, ma almeno aiuteranno a controllare la viremia senza dover prendere farmaci tutti i giorni.
Io credo che sì, a qualcosa di più o meno simile all'eradicazione o comunque a una cosa che potremo considerare una cura accettabile per tutti ci arriveremo.
Fortuna che non hai chiesto quando, perché su quello non sarei in grado di darti una risposta. Ma non saranno tempi infiniti - di questo sono sicura.
Adesso non scappare di nuovo, però. Ciao!
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
grazie grazie di cuore.....buona pasqua....
Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to
Ciao Dora! Anche io ti faccio una domandona da 1 milione di dollari: ma se un paziente ha un virus CXCR4-tropico e non unicamente CCR5, come la mettiamo?