Protocol Zero_Wainberg: monoterapia con dolutegravir a naive

[uffa2]

Mi sa che il wash out del Sustiva® chiederà ancora molto tempo: avevo già letto tutto il thread e non me lo ricordavo!
Ma come scrivi bene le Q&A sull’HIV: vuoi che mando il tuo CV un po’ in giro? mi dicono che c’è una nuova società che potrebbe avere bisogno della tua competenza

[Dora]

Mi sa che il wash out del Sustiva® chiederà ancora molto tempo: avevo già letto tutto il thread e non me lo ricordavo!
Ma come scrivi bene le Q&A sull’HIV: vuoi che mando il tuo CV un po’ in giro? mi dicono che c’è una nuova società che potrebbe avere bisogno della tua competenza

LOL!
Temo di avere qualche difficoltà a scrivere di me in terza persona. A parte questo, sono pronta a lanciarmi sul mercato come autrice di vademecum, bigini, manuali per giovani marmotte ... tutto, insomma.

[uffa2]

anche pamphlet di fantamedicina? farmaceutiche malvagie, ricercatori eroici, magari un po' di sesso... dài che facciamo i soldi

[alfaa]

Dora ma questo " giochetto" del doluteg. puo essere fatto anche x chi ha gia delle resistenze?

[Dora]

Dora ma questo " giochetto" del doluteg. puo essere fatto anche x chi ha gia delle resistenze?

Dipende a che cosa ti riferisci. Se a resistenze al dolutegravir stesso (che abbiamo visto essere scarsissime), credo proprio di no; se ad altri inibitori dell'integrasi (raltegravir e elvitegravir), non lo so.
Se a resistenze ad altre classi di farmaci, dal momento che il trial sarà una monoterapia in persone naive, cioè che non hanno mai preso antiretrovirali, non credo che questo possa costituire un vincolo.
In ogni caso, il protocollo completo dei tre trial pilota di cui ha parlato Lafeuillade non è ancora pubblico. Quando lo vedremo, potremo capire meglio.

[alfaa]

Dora ma questo " giochetto" del doluteg. puo essere fatto anche x chi ha gia delle resistenze?

Dipende a che cosa ti riferisci. Se a resistenze al dolutegravir stesso (che abbiamo visto essere scarsissime), credo proprio di no; se ad altri inibitori dell'integrasi (raltegravir e elvitegravir), non lo so.
Se a resistenze ad altre classi di farmaci, dal momento che il trial sarà una monoterapia in persone naive, cioè che non hanno mai preso antiretrovirali, non credo che questo possa costituire un vincolo.
In ogni caso, il protocollo completo dei tre trial pilota di cui ha parlato Lafeuillade non è ancora pubblico. Quando lo vedremo, potremo capire meglio.

Parlavo di resistenze ad altre classi di farmaci(tipo nrti ) Faccio questa domanda perchè non capisco come mai si farà questa prova solo con i naive,è solo una prova iniziale? Perchè se non fosse cosi,quasi tutti noi saremmo esclusi da questa sperimentazione avendo preso farmaci

[Dora]

Parlavo di resistenze ad altre classi di farmaci(tipo nrti )

È stato presentato proprio oggi al congresso di Melbourne un lavoro in cui si dimostra che, dando il dolutegravir a persone che non hanno mai preso altri inibitori dell'integrasi e dandolo insieme a 2NRTI, continua ad essere estremamente efficace anche se entrambi gli NRTI non sono completamente attivi, perché i pazienti hanno sviluppato qualche resistenza. Inoltre, nessuno ha sviluppato resistenze al dolutegravir.
Questa assenza di fallimenti virologici, pur in presenza di regimi con farmaci che in teoria non dovrebbero andare più bene, ci dice che è un farmaco davvero diverso, anche rispetto agli altri due della sua classe.

Faccio questa domanda perchè non capisco come mai si farà questa prova solo con i naive,è solo una prova iniziale? Perchè se non fosse cosi,quasi tutti noi saremmo esclusi da questa sperimentazione avendo preso farmaci

L'idea di Wainberg (scusa se quoto quel che ho già scritto) è che se tu fai

iniziare ai pazienti naive con infezione recente una terapia contenente Dolutegravir, l'HIV possa non essere capace di evolvere, dando così tempo al sistema immunitario di sviluppare una risposta cellulare in grado di controllare il virus senza necessità di farmaci.

Chi ha un'infezione di più lunga durata, anche se è naive, e chi sta facendo altre terapie non ha un interesse diretto per questa specifica sperimentazione. Continua invece ad avere interesse diretto per il Dolutegravir in terapia combinata con altri farmaci, proprio per le ragioni che ti ho scritto nella prima parte di questo post.

[alfaa]

ah ok,quindi dovrebbe essere una cosa riguardante solo chi ha l'infezione recente e assume come primo farmaco il dolutegravir. Chi sa se anche per noi potrebbe andare bene questo "giochetto" o se invece rischiamo,sospendendo i nostri farmaci e facendo questa cosa col dolut,di diventare resistenti pure a quelli che assumiamo attualmente.

[Dora]

Da un comunicato stampa di Alain Lafeuillade arriva qualche particolare sul trial sul Dolutegravir in partenza a ottobre presso il General Hospital di Tolone:

• - pazienti con CD4 > 500 cellule/mm3, VL > 4 log, naive agli antiretrovirali;
  - il protocollo prevede l'alternanza: 1 giorno 50 mg di Dolutegravir, 1 giorno 300 mg di Lamivudina.

Entrambi questi farmaci sono in grado di alterare la fitness dell'HIV, in modo da indebolire il virus e renderlo incapace di replicazione (questa è la ragione per cui i pazienti devono avere una viremia piuttosto alta), ed è noto che Dolutegravir + Lamivudina possono abbassare la viremia di 3 log.
L'obiettivo è quello di arrivare a indurre le due mutazioni R263K e M184V che, insieme, diminuiscono grandemente la capacità replicativa del virus, e poi - una volta selezionate queste mutazioni - interrompere i farmaci e vedere che accade.

I risultati preliminari del trial sono attesi per fine 2015.

[Dora]

QUALCHE PERPLESSITÀ SU "PROTOCOL ZERO"


Dando inizio, lo scorso luglio, a questo thread, esprimevo la mia sorpresa perché, mentre neppure due mesi prima “era stato detto dai protagonisti della ricerca che questo approccio alla cura doveva essere ancora studiato a fondo nei modelli animali … colpo di scena! Partono ben tre sperimentazioni pilota su esseri umani e degli animali non si parla più.”
Forse, più che di parlare di colpo di scena, avrei dovuto parlare di un colpo di mano da parte di Alain Lafeuillade, che sta dando inizio alle sperimentazioni cliniche basandosi sulle ricerche e sulle intuizioni di Mark Wainberg, mentre Wainberg continua a ritenere che davvero sarebbe opportuno approfondire ancora il suo approccio usando modelli animali.

La settimana scorsa, infatti, è uscito su Viruses un articolo di Mark Wainberg - Is Resistance to Dolutegravir Possible When This Drug Is Used in First-Line Therapy? - che somiglia tanto a una sconfessione dei trial clinici sul dolutegravir in monoterapia in partenza sotto la supervisione di Lafeuillade. E se non è un'aperta sconfessione, è comunque un monito ad usare molto maggiori cautele rispetto a quanto sembra stia facendo Lafeuillade.

L’articolo spiega in modo dettagliato quanto già abbiamo visto qui - le ragioni per cui Wainberg è arrivato a pensare che il dolutegravir, probabilmente grazie al fatto che si lega all’integrasi dell’HIV in modo molto più duraturo rispetto ad altri inibitori dell’integrasi come il raltegravir e l’elvitegravir (più di 60 ore!), sia l’antiretrovirale con la barriera genetica più alta di qualsiasi altro farmaco contro l’HIV sviluppato fino ad oggi.
Wainberg sostiene che per testare le sue ipotesi servirebbe uno studio clinico in cui il dolutegravir sia somministrato in monoterapia in soggetti naive, ma specifica che preferirebbe che

• dei risultati proof-of-concept fossero ottenuti prima in modelli animali adeguati. Se i risultati ottenuti fossero simili a quelli osservati nei trial clinici di fase III, si avrebbe una validazione parziale dell’ipotesi fatta per spiegare l’assenza di resistenze nei trial di fase III.

E questa cautela viene ribadita nelle conclusioni:

• Come dichiarato sopra, questo articolo fa riferimento a concetti che dovrebbero prima essere studiati in modelli animali, quali topi umanizzati infettati con HIV o macachi rhesus infettati dal virus dell’immunodeficienza delle scimmie (SIV). Benché alcuni clinici abbiano sperimentato con la monoterapia in passato ed è verosimile che lo rifacciano di nuovo, è verosimile che un’ulteriore giustificazione per fare questi studi possa venire anzitutto da trial clinici in cui i pazienti prima sopprimono la viremia con dolutegravir più due altri farmaci, e poi vengono mantenuti in monoterapia con dolutegravir.

L’articolo è stato consegnato all’editore il 18 giugno, ma una revisione è stata inviata l’8 agosto, quando ormai Lafeuillade aveva annunciato i suoi trial.
Difficile non pensare che il monito di Wainberg ricada su di lui.