Protocol Zero_Wainberg: monoterapia con dolutegravir a naive

[Dora]

... Ottobre è passato, ma le tre sperimentazioni non sono iniziate...

E ti dirò di più: quando l'estate scorsa Lafeuillade ha inopinatamente annunciato i tre trial, ha anche detto che avrebbe rivelato i dettagli dei protocolli al congresso dell'Institute of Human Virology a metà settembre. Quel congresso è passato, ma di particolari in più non se ne sono visti - almeno non pubblicamente.
Poi c'è stato il meeting sulla cura organizzato dagli NIH a metà ottobre (Strategies for an HIV Cure 2014). Lafeuillade non solo ha partecipato, ma ne ha scritto due report per il suo sito (qui e qui e deve avere anche fotocopiato - chissà se di straforo? - il libro degli abstract, perché ne pubblica una versione orrenda, sempre nel suo sito). Bene, anche da lì di particolari sui tre trial sul dolutegravir non ne sono arrivati.

Quando scoprirò qualcosa di più, vi farò sapere.

[ThunderGuy]

... Ottobre è passato, ma le tre sperimentazioni non sono iniziate...

E ti dirò di più: quando l'estate scorsa Lafeuillade ha inopinatamente annunciato i tre trial, ha anche detto che avrebbe rivelato i dettagli dei protocolli al congresso dell'Institute of Human Virology a metà settembre. Quel congresso è passato, ma di particolari in più non se ne sono visti - almeno non pubblicamente.
Poi c'è stato il meeting sulla cura organizzato dagli NIH a metà ottobre (Strategies for an HIV Cure 2014). Lafeuillade non solo ha partecipato, ma ne ha scritto due report per il suo sito (qui e qui e deve avere anche fotocopiato - chissà se di straforo? - il libro degli abstract, perché ne pubblica una versione orrenda, sempre nel suo sito). Bene, anche da lì di particolari sui tre trial sul dolutegravir non ne sono arrivati.

Quando scoprirò qualcosa di più, vi farò sapere.

… un venditore di fumo, insomma.

[Keanu]

... Ottobre è passato, ma le tre sperimentazioni non sono iniziate...

E ti dirò di più: quando l'estate scorsa Lafeuillade ha inopinatamente annunciato i tre trial, ha anche detto che avrebbe rivelato i dettagli dei protocolli al congresso dell'Institute of Human Virology a metà settembre. Quel congresso è passato, ma di particolari in più non se ne sono visti - almeno non pubblicamente.
Poi c'è stato il meeting sulla cura organizzato dagli NIH a metà ottobre (Strategies for an HIV Cure 2014). Lafeuillade non solo ha partecipato, ma ne ha scritto due report per il suo sito (qui e qui e deve avere anche fotocopiato - chissà se di straforo? - il libro degli abstract, perché ne pubblica una versione orrenda, sempre nel suo sito). Bene, anche da lì di particolari sui tre trial sul dolutegravir non ne sono arrivati.

Quando scoprirò qualcosa di più, vi farò sapere.

… un venditore di fumo, insomma.

Credete che abbia qualcosa di buono tra le mani, ma che non abbia ancora nessuna intenzione di condividerla con il resto della comunità scientifica o sia davvero un venditore di fumo(e niente arrosto)?

[Dora]

… un venditore di fumo, insomma.

Credete che abbia qualcosa di buono tra le mani, ma che non abbia ancora nessuna intenzione di condividerla con il resto della comunità scientifica o sia davvero un venditore di fumo(e niente arrosto)?

No, io credo che fra le mani non abbia ancora proprio niente. Ha solo una bella idea, molto intelligente e spregiudicata, che però è di Mark Wainberg (che è un grande scienziato) e non sua (che è un ricercatore molto più modesto).
E ha un paziente diagnosticato in fase acuta a luglio, con WB indeterminato, VL 340.000 copie e 870 CD4, che ha immediatamente messo in terapia con Truvada + Tivicay. Dopo due settimane il paziente ha detto che aveva preso il Truvada solo il primo giorno e poi l'aveva mollato. Gli hanno controllato la viremia dopo questi 15 giorni di monoterapia con dolutegravir e aveva VL 150 copie. A 28 giorni era sotto le 50 copie e i CD4 erano 1400. Lafeuillade ne ha dedotto che l'idea della monoterapia di dolutegravir in fase acuta possa funzionare, anche se ammette che la risposta immune durante la fase acuta potrebbe avere la sua parte in questo crollo della viremia (fonte: il milionesimo comunicato stampa di ça ça ça ça).

Io non penso che sia un venditore di fumo, forse ha solo sbagliato i calcoli su quanto tempo serve per organizzare le sperimentazioni cliniche. Penso però che sia un chiacchierone e un gran trafficone, uno bravo più a organizzare congressi che a concepire idee creative e originali, uno che tenta sempre di promuovere sé stesso. E provo un enorme fastidio per tutte le sue sparate e i suoi comunicati stampa.

[skydrake]

E' uscito sul Journal of the International AIDS Society un articolo che riprende il congresso a Glasgow:
http://www.jiasociety.org/index.php/jia ... view/19518

In esso c'è una frase che forse prima mi era sfuggita:

Conversely, combinations of R263K together with multiple resistance mutations for RAL and/or EVG at positions 92,143, 148 and 155 resulted in even further diminished enzymatic activity that may be incompatible with viral survival.

[Dora]

combinations of R263K together with multiple resistance mutations for RAL and/or EVG at positions 92,143, 148 and 155 resulted in even further diminished enzymatic activity that may be incompatible with viral survival.

Che ne dici, Sky? Un'altra delle *magie* del dolutegravir?
Proveranno a darlo a chi ha sviluppato resistenze multiple al raltegravir e scopriranno che la fitness del virus si riduce al lumicino (cfr. anche Use of dolutegravir in two INI-experienced patients with multiclass resistance resulted in excellent virological and immunological responses)?

E sempre da Glasgow, hai visto su Natap i risultati dello studio FLAMINGO - che la superiorità sul Prezista non è solo virologica (più rapida e migliore soppressione delle viremie, zero fallimenti, zero resistenze)? Hai visto che meraviglia sul colesterolo e soprattutto sui trigliceridi?

[ThunderGuy]

Questo forse è il primo farmaco anti HIV che fa sperare in una cura funzionale, effettivamente, se quello che scrivono è vero.

[skydrake]

Questo forse è il primo farmaco anti HIV che fa sperare in una cura funzionale, effettivamente, se quello che scrivono è vero.

Io sarei pessimista.
Lafeuillade non ha fatto i conti con Darwin (se il suo obiettivo fosse davvero quello della cura funzionale).
Purtroppo, quando i virus mutano, non mutano tutti in contemporanea. Anzi, dopo alcuni anni, in un paziente non in terapia tendono ad accumularsi, anche trascritti nei reservoirs, innumerevoli varianti.

It is estimated that up to 5 mutations may arise with each replication cycle. The daily production of more than a billion new virions in a typical chronically infected patient implies that the virus undergoes 10–100 million rounds of replication daily, resulting in the rapid generation of viral progeny carrying every possible mutation throughout

Fonte:
http://cid.oxfordjournals.org/content/56/11/1667.full

Se anche con questo antiretrovirale, preso volutamente sottodosato, ci fosse una certa pressione genetica che favorisce la formazione delle mutazioni destinate ad avere un basso fitness virale al limite della loro sopravvivenza, per Darwin, allora verrebbero favoriti altri ceppi, senza quella data mutazione. Nè si potrebbe eliminare il DNA virale già trascritto senza quella data mutazione.
Ovviamente, senza tale mutazione, sarebbero altamente suscettibili al Dolutegravir. Ma appena si smette di prenderlo, ecco che di nuovo prolifereranno.
Quindi, niente terapia funzionale.

[Dora]

Se anche con questo antiretrovirale, preso volutamente sottodosato, ci fosse una certa pressione genetica che favorisce la formazione delle mutazioni destinate ad avere un basso fitness virale al limite della loro sopravvivenza, per Darwin, allora verrebbero favoriti altri ceppi, senza quella data mutazione. Nè si potrebbe eliminare il DNA virale già trascritto senza quella data mutazione.
Ovviamente, senza tale mutazione, sarebbero altamente suscettibili al Dolutegravir. Ma appena si smette di prenderlo, ecco che di nuovo prolifereranno.
Quindi, niente terapia funzionale.

Tratti Wainberg da sprovveduto, ma non lo è affatto. Forse è davvero un sognatore come lo accusano di essere, forse la sua ipotesi sarà l'ennesima bella idea che non regge il confronto con la realtà, ma non puoi pensare che non abbia una conoscenza sterminata del problema delle resistenze.
La sua idea, infatti, che non so quanto sia stata recepita dal (fantomatico) protocollo di Lafeuillade, ma che lui ha espresso in più occasioni, provo di nuovo a sintetizzarla così:

• dai il dolutegravir in monoterapia a dei pazienti naive con infezione recente => si creano le due mutazioni R263K e H51Y che, quando sono presenti insieme rendono, sì, il virus un poco più resistente al farmaco, ma lo rendono anche molto, molto meno capace sia di replicarsi, sia di integrarsi nel genoma della cellula ospite => sospendi la terapia => si riattiva il virus latente archiviato nei reservoir => ridai il dolutegravir etc. Tutto questo finché non svuoti i reservoir di virus wild type e tutto quel che rimane è un virus sempre più debole e sfigato, destinato a svanire perché non riesce a integrarsi né a replicarsi.
  A questo devi aggiungere che, trattando in questo modo persone che hanno un'infezione recente, dai anche tempo al sistema immunitario di sviluppare una risposta cellulare in grado di aiutarti a controllare il virus senza necessità di farmaci.

Wainberg, che sarà pure un sognatore, ma è molto meno spregiudicato e più serio di Lafeuillade, sta testando questa idea sulle scimmie.

[skydrake]

• dai il dolutegravir in monoterapia a dei pazienti naive con infezione recente => si creano le due mutazioni R263K e H51Y che, quando sono presenti insieme rendono, sì, il virus un poco più resistente al farmaco, ma lo rendono anche molto, molto meno capace sia di replicarsi, sia di integrarsi nel genoma della cellula ospite => sospendi la terapia => si riattiva il virus latente archiviato nei reservoir => ridai il dolutegravir etc. Tutto questo finché non svuoti i reservoir di virus wild type e tutto quel che rimane è un virus sempre più debole e sfigato, destinato a svanire perché non riesce a integrarsi né a replicarsi.

Fosse semplice svuotare tutti i reservoir!

Anzi, se esistesse il farmaco antilatenza "perfetto", allora non avrebbe importanza nemmeno con quale antiretrovirale poi ti sbarazzi i virus (tanto, in un paziente è già presente anche del DNA virale trascritto senza le mutazioni R263K e H51Y, devi combattere anche quelle).

Se invece non usi in contemporanea nessun farmaco antilatenza, questa approccio stop-and-go impiegherebbe decenni per svuotare tutti i reservoirs (a giudicare dalle stime della quantità di reservoirs di Siliciano).

Nella strategia Kick, Kill & Boost, per la fase Kill il Dolutegravir sarà un buon farmaco per il Kill, ma quella è la fase più semplice.