[CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacologici

Le principali novità dai congressi riguardanti la malattia da HIV (CROI, IAS/IAC, ICAAC...) e i nostri commenti.
uffa2
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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da uffa2 » lunedì 25 marzo 2013, 15:54

il metodo Fletcher:
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Dora
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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da Dora » mercoledì 29 gennaio 2014, 10:47

Nel suo report sul congresso di Miami lo scorso dicembre, David Margolis scriveva che Fletcher aveva presentato la continuazione della ricerca portata a St. Martin due anni fa in cui ipotizzava un'inadeguata concentrazione di ARV nei tessuti, insufficiente a sopprimere completamente la replicazione virale e sottolineava come i nuovi dati sembrassero un po’ meno allarmanti. Infatti, mentre alcuni farmaci molto usati (tenofovir, FTC, efavirenz, atazanavir) - secondo la lezione di due anni fa - presentavano concentrazioni notevolmente più basse nei linfonodi che nel sangue, e i livelli di altri farmaci (darunavir e raltegravir) parevano invece adeguati, nei dati portati a Miami pareva che i livelli di TDF e FTC fossero addirittura più alti nell'ileo che nel plasma. Inoltre, tutti i farmaci raggiungevano livelli adeguati nel retto.
Fletcher aveva poi sostenuto che, indagando paziente per paziente, si era visto che concentrazioni più alte di un farmaco si correlavano con un declino più rapido dell'HIV RNA nella rete di cellule dendritiche follicolari.
Mancava però una pubblicazione.

Ora la pubblicazione è arrivata su PNAS ed è un articolo firmato da Courtney Fletcher, Timothy Schacker e colleghi della University of Minnesota e della University of Nebraska: Persistent HIV-1 replication is associated with lower antiretroviral drug concentrations in lymphatic tissues.

Mentre Margolis ci ha fatto vedere il bicchiere mezzo pieno, la scelta fatta da Fletcher e colleghi nel descrivere i loro risultati è invece quella di mettere in evidenza la parte vuota del bicchiere.

I linfonodi e il GALT (tessuto linfoide associato all’intestino) sono i siti principali di replicazione dell’HIV e di mantenimento dei reservoir di virus latente. La replicazione virale in questi tessuti è causa di infiammazione e di attivazione immunitaria, di perdita di collagene (e dunque fibrosi dei tessuti) e di deplezione dei CD4. Poiché questi aspetti patologici non vengono totalmente annullati dalla terapia antiretrovirale, l’ipotesi da cui parte la ricerca di Fletcher e colleghi è che nei tessuti linfoidi persista un basso livello di replicazione anche quando la viremia plasmatica è soppressa al di sotto della soglia di rilevabilità. La causa di questa viremia persistente di basso livello potrebbe essere una minor distribuzione dei farmaci in questi tessuti.
Sono dunque state studiate 12 persone (10 naïve e 2 che avevano comunque sospeso la ART da più di un anno), che si sono prestate a farsi prelevare sangue, linfonodi e campioni di tessuto dall’ileo e dal retto, subito prima di iniziare la ART e poi a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia. Lo studio ha indagato le concentrazioni intracellulari dei diversi ARV in questi tessuti e la misura della persistenza dell’HIV RNA, cioè della produzione virale in presenza di ART.
I regimi di ART sono stati:

  • • tenofovir disoproxil fumarato (TDF) ed emtricitabina (FTC) in combinazione con efavirenz (EFV) per 6 pazienti;
    • atazanavir (ATV)/ritonavir (RTV) per 4 pazienti;
    • darunavir (DRV)/RTV per 2 pazienti.


Quel che si è visto è che le concentrazioni dei 5 ARV più usati sono state molto più basse nei tessuti linfatici che nel sangue periferico e che queste concentrazioni più basse erano in correlazione con una replicazione virale continua, misurata da un minore declino, o addirittura da aumenti (in un paziente), del numero di virioni associati a cellule e di cellule produttivamente infette nel network di cellule dendritiche follicolari. Questo riflette una continua produzione di virus nel tessuto linfoide e dimostra che la valutazione della replicazione virale nel sangue non corrisponde necessariamente all’impatto che la ART riesce ad avere sulla produzione di virus nel comparto linfatico.

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Scrivono Fletcher e colleghi:

Immagine Presi tutti insieme, i nostri risultati supportano l’ipotesi che le concentrazioni degli antiretrovirali nel tessuto linfoide possano essere insufficienti a sopprimere completamente la replicazione dell’HIV-1 e che misurare la viremia nel sangue periferico possa non riflettere necessariamente la produzione di virus nei tessuti.


Il passo successivo consiste nel chiedersi perché, dal momento che si ritiene comunemente che ci sia un passaggio continuo fra sangue e comparti linfatici, le concentrazioni dei farmaci debbano essere diverse fra sangue e tessuti linfatici.
I fattori che possono influenzare la penetrazione degli ARV nel tessuto linfatico sono vari: vanno dalle proprietà fisico-chimiche dei farmaci (peso molecolare, dimensioni delle particelle, lipofilia …) a fattori specifici del paziente, quali la variabilità genetica dell’ospite nel metabolizzare gli enzimi o il grado di fibrosi dei linfonodi [e quest'ultimo aspetto ci scaraventa in un circolo vizioso: minor soppressione della replicazione virale Immagine maggior infiammazione Immagine maggior fibrosi dei linfonodi Immagine minor penetrazione dei farmaci Immagine minor soppressione della replicazione virale].
Quello che però pare assodato è che sia urgente sviluppare dei farmaci che permettano di ottenere una soppressione virale completa in ogni comparto anatomico per evitare le conseguenze a lungo termine del persistere di una viremia di basso livello.

Concludono Fletcher e colleghi:

  • Immagine Riassumendo, i nostri risultati – secondo cui misurare le concentrazioni di farmaci nel plasma o nelle cellule mononucleate del sangue periferico non predice le concentrazioni raggiunte nei comparti linfoidi, dove effettivamente avviene la maggior parte della replicazione virale e secondo cui la replicazione virale persiste nel tessuto linfatico di alcuni pazienti – forniscono un razionale convincente allo sviluppo di nuove strategie di terapia antiretrovirale, che riescano a sopprimere completamente quella fonte di replicazione virale.
    In questo modo, le conseguenze a lungo termine di una persistente produzione virale dal punto di vista del rifornimento del reservoir e delle patologie dei tessuti che rendono più difficile la ricostituzione immunitaria potrebbero essere evitate e si potrebbero porre le basi per una possibile cura funzionale dell’infezione da HIV.



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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da Puzzle » giovedì 30 gennaio 2014, 8:43

Dora ha scritto:[...] le conseguenze a lungo termine di una persistente produzione virale dal punto di vista del rifornimento del reservoir e delle patologie dei tessuti [...]
Ok, mi va bene trovare una cura funzionale, ma (lo scrivo soprattutto per coloro che hanno l'infezione da poco) io quest'anno compio 30 (trenta) anni di "persistente produzione virale" e dopo essere sopravvissuto all'era pre-haart, sono ancora qui a scrivere, e pronto ad affrontare più le conseguenze dell'età che avanza, che quelle dell'hiv.



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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da Dora » giovedì 30 gennaio 2014, 9:36

Puzzle ha scritto:Ok, mi va bene trovare una cura funzionale, ma (lo scrivo soprattutto per coloro che hanno l'infezione da poco) io quest'anno compio 30 (trenta) anni di "persistente produzione virale" e dopo essere sopravvissuto all'era pre-haart, sono ancora qui a scrivere, e pronto ad affrontare più le conseguenze dell'età che avanza, che quelle dell'hiv.
È una fortuna immensa per tutti, non solo per chi ha da poco contratto l'infezione, che ci siano persone come te. Immagine




P.S. Io propenderei per la lettura di Margolis, piuttosto che per quella di Fletcher: è vero, hanno dimostrato che non tutti gli ARV penetrano ugualmente bene nei tessuti linfatici. Ma hanno anche dimostrato che alcuni vi si diffondono benissimo e per di più in zone particolarmente critiche come il retto. Insomma, la situazione è meno nera di come ce l'hanno descritta due anni fa.
Resta comunque da ascoltare il loro appello a cercare antiretrovirali e formulazioni che arrivino meglio in tutti i diversi comparti (e qualche idea interessante l'hanno già espressa qui: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 885#p30885).



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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da Dora » martedì 10 marzo 2015, 12:18

ImmunoPET per LOCALIZZARE DOVE NEL CORPO AVVIENE LA REPLICAZIONE DI SIV/HIV


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Un lavoro affascinante della Emory University è stato pubblicato proprio ieri su Nature Methods e sembra fornire un grande supporto alla teoria di Schacker, Fletcher e colleghi di cui abbiamo discusso in questo thread, secondo cui la replicazione persistente dell'HIV in persone trattate con ART si associa a concentrazioni subottimali degli antiretrovirali nei tessuti linfatici e nei linfonodi.

Francois Villinger e colleghi hanno attaccato un isotopo radioattivo a un anticorpo che si lega alla gp120, una proteina di superficie dell’SIV (e dell’HIV) e hanno iniettato il composto in 12 macachi rhesus infetti da SIV. Poi hanno fatto una scansione con la PET (tomografia a emissione di positroni), che ha rivelato esattamente dove il virus si fosse localizzato nel corpo delle scimmie.

Tutti gli studi fatti in passato sulle scimmie grazie alle biopsie (che come è ovvio sugli uomini sono molto meno praticabili) avevano indicato che intestino e linfonodi ospitano grandi concentrazioni di SIV. Questo è stato confermato dalla immunoPET. Ma si è visto molto di più, ad esempio si sono potuti osservare alti livelli di SIV nella cavità nasale e anche nei polmoni.

Jon Cohen, che ha scritto una recensione di questo lavoro per Science, ha raccolto l’entusiasmo di Timothy Schacker, il quale sottolinea che tutto il tratto respiratorio superiore è ricco di linfonodi, ma che a nessuno era mai venuto in mente di andare a cercare il virus da quelle parti.
Anche nel tratto genitale dei macachi maschi si sono trovati livelli inaspettatamente alti di virus, apparentemente in contrasto con il fatto che la trasmissione sessuale non è affatto automatica.

Thomas Hope, un immunologo della Northwestern University che studia specificamente il modo in cui l’HIV infetta le cellule, ha dichiarato a Jon Cohen che la immunoPET potrà essere usata per capire esattamente che cosa accade nelle prime settimane di infezione: dove va il virus, come ci arriva e perché certi punti del corpo gli sono più favorevoli di altri.

Un altro esperimento fatto da Villinger e colleghi è consistito nel trattare 3 scimmie infette con la ART e poi, dopo 5 settimane, fare un nuovo scan con la PET. Anche se nessuna delle scimmie aveva SIV rilevabile nel sangue, l’SIV è stato visto riprodursi in diversi tessuti.

Questa la ragione per cui ne parlo nel thread dedicato alle ricerche di Schacker sui santuari farmacologici. La immunoPET, infatti, ha mostrato quello che si era visto facendo biopsie ai pazienti e l’ha fatto in modo assolutamente meno invasivo: anche in persone in cui l’HIV risulta totalmente soppresso nel sangue grazie alla ART, persistono dei luoghi in cui il virus continua a replicarsi, sia pure a livelli molto bassi. E questi sono luoghi – che vengono anche chiamati reservoir attivi di HIV - raggiunti dai farmaci in modo imperfetto. Sapere esattamente dove questo accade permetterà di migliorare le terapie.

La immunoPET, infine, potrebbe rivelarsi utile anche nello “shock and kill”, che per Villinger potrebbe trasformarsi in uno “shock and image” e consentire – letteralmente - di vedere quali interventi abbiano maggiore impatto sui reservoir latenti di HIV.

L’unica voce in parte critica raccolta da Jon Cohen è quella di Margolis, che definisce la immunoPET “uno strumento carino”, ma ha qualche perplessità su quanto bene riesca davvero a rivelare i livelli di virus presenti nel corpo. Inoltre, ricorda che molto dell’HIV DNA latente è difettivo e se gli anticorpi radioattivi ne segnalano la presenza è possibile che portino a valutare il reservoir in modo scorretto.


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Fonti:



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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da Dora » venerdì 29 gennaio 2016, 8:10

LA REPLICAZIONE ATTIVA DI HIV NEI *SANTUARI FARMACOLOGICI* CONTRIBUISCE A RIEMPIRE I RESERVOIR IN PERSONE CON VIREMIA SOPPRESSA DALLA ART


Una ricerca finanziata dagli NIH e uscita due giorni fa su Nature a firma di Steven Wolinsky (Northwestern University) e colleghi di tante diverse università americane fornisce una conferma all'ipotesi dell'esistenza di santuari farmacologici di cui ci occupiamo in questo thread mostrando come, pur in presenza di terapia antiretrovirale che sopprime la viremia nel sangue, la replicazione attiva del virus nei tessuti linfatici contribuisca al mantenimento del reservoir latente.
Steven Wolinsky e colleghi hanno sequenziato il DNA virale estratto dai linfonodi e dalle cellule del sangue di tre persone prima che iniziassero la ART e poi durante 6 mesi di terapia e quello che hanno osservato è che

  • - il virus ha avuto un’evoluzione nel tempo, a conferma del fatto che, almeno entro certi limiti, continuava a replicarsi,


tuttavia

  • - non si sono accumulate mutazioni che lo rendessero resistente ai farmaci.


I ricercatori hanno inoltre costruito un modello matematico per spiegare in che modo il virus riesca ad evolvere in presenza di terapia antiretrovirale senza che però emergano dei ceppi resistenti.
Il modello, che mostra come siano processi dinamici e spaziali ad agire insieme per permettere all’HIV di persistere e di non sviluppare mutazioni resistenti nonostante la ART, è spiegato diffusamente nell’articolo, ma in sintesi quello che ci dice è che

  • - i ceppi virali sensibili ai farmaci tendono a dominare sui ceppi resistenti quando la concentrazione dei farmaci è bassa;
    - a livelli intermedi di concentrazioni dei farmaci iniziano a dominare dei ceppi resistenti;
    - invece, quando le concentrazioni dei farmaci sono alte, il virus non può replicarsi.


In sostanza, il virus non sviluppa necessariamente resistenze agli antiretrovirali perché la concentrazione dei farmaci nei santuari non è sufficiente a conferire un vantaggio competitivo ai ceppi resistenti.

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Questo modello è interessante, sia perché rimarca l’importanza di trovare strategie di trasporto degli antiretrovirali in quei comparti – come appunto il tessuto linfatico – in cui i farmaci arrivano in quantità subottimali, sia perché spiega che, anche se non si vedono le resistenze che ci si aspettano quando il virus si riproduce in presenza di farmaci, quel virus che sfugge alla ART a livelli bassi abbastanza da non creare mutazioni resistenti va a infettare nuove cellule nei “santuari”. Poi quelle cellule se ne vanno in giro per il corpo e, quando si sospende la ART, sono loro a innescare nuovi cicli di infezione e a produrre quello che conosciamo come rebound virale.

Questa è una spiegazione alternativa del rebound della viremia all’interruzione della ART rispetto a quella “classica”, che all’origine dell’innesco di nuovi cicli di infezione vede la riattivazione - intermittente e sostanzialmente casuale - di cellule latentemente infette.
Inoltre, grazie a questo modello, si spiega anche il fallimento delle intensificazioni terapeutiche nel sopprimere completamente le infezioni de novo.

Wolinsky e colleghi scrivono:

  • La replicazione attiva era considerata improbabile [causa di rebound della viremia] poiché non erano ancora state documentate in modo convincente né la divergenza genetica virale nel tempo, né l’emergenza di mutazioni resistenti ai farmaci. Dal momento che gli studi precedenti avevano esaminato soltanto sequenze virali provenienti da pazienti che avevano la replicazione virale soppressa in modo continuo in quel comparto anatomico, quelle conclusioni non potevano essere estese in modo generalizzato ad altri comparti del corpo, in particolare al tessuto linfatico, in cui la frequenza dell’infezione per cellula è perlopiù maggiore e le concentrazioni intracellulari dei farmaci sono molto più basse che nel sangue. Quando le concentrazioni dei farmaci sono basse, il virus può continuare a replicarsi e ad evolvere in “siti santuario” entro il reservoir di cellule nel tessuto linfatico, e a rimanere irrilevabile nel flusso sanguigno per un tempo che dipende dalle dinamiche di migrazione della popolazione virale fra i due comparti.



Da sottolineare l'osservazione di Deborah Persaud intervistata dal Washington Post: molto bello e importante questo studio, dice Persaud, ma Wolinsky e colleghi hanno analizzato solo tre persone e, per di più, tutte nelle fasi iniziali della terapia, quando i serbatoi di cellule infette sono ancora molto dinamici. Forse uno studio simile fatto su persone in terapia da lungo tempo potrà dare maggiori informazioni su quel che realmente accade nelle dinamiche fra santuari farmacologici e reservoir.




Fonti:



Dora
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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da Dora » lunedì 1 febbraio 2016, 9:07

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DA DOVE VIENE IL REBOUND VIRALE? Una delle controversie più interessanti nella ricerca su HIV di questi anni


L'articolo di Wolinsky e colleghi uscito la settimana scorsa su Nature sta ricevendo critiche anche molto aspre da parte di alcuni dei ricercatori di punta che sostengono l'altra teoria sul rebound della viremia quando la ART viene sospesa - quella (maggioritaria) della ART che blocca tutta la replicazione del virus e del riattivarsi del reservoir latente quando la pressione dei farmaci viene meno.

Io mi sono sempre chiesta se si tratti davvero di teorie alternative, o se non siano piuttosto complementari, con l'una e l'altra ipotesi che possono verificarsi - anche contemporaneamente.

Ma i sostenitori dell'una o dell'altra sembrano invece ritenerle mutualmente esclusive e su questa esclusività basano le loro strategie di cura.
Di qui, dunque, la vivacità delle discussioni (che forse avremo modo di seguire direttamente al CROI fra tre settimane).
Un assaggio ce lo offre però Jon Cohen in un breve articolo che ha scritto per Science e di cui vi riporto i passi principali: Researchers claim to find HIV sanctuaries.

Steven Wolinsky: “La discussione è finita: c’è una replicazione continua” nelle persone in terapia che hanno virus non rilevabile nel sangue. Quindi bisogna ripensare lo shock and kill e, piuttosto, creare degli antiretrovirali che arrivino meglio nei santuari.

Daria Hazuda (Merck): questi nuovi dati sono “intriganti e convincenti” e lo studio è “molto consistente con altri dati che sono filtrati per un decennio”.

John Mellors (UPitt): i dati non supportano le conclusioni così nette dello studio. “È abbastanza sconvolgente. Gli autori dovrebbero andarci molto più cauti”.

John Coffin (Tufts): lo studio “proprio non si accorda con i risultati che noi abbiamo”. Il gruppo di Coffin e altri gruppi di ricerca non hanno trovato segni di evoluzione in diversi studi in cui è stato esaminato il virus trovato in persone che hanno preso la ART per più di 10 anni.

Coffin e Mellors: la macchina usata da Wolinsky e colleghi per sequenziare il virus (un Roche 454 DNA Sequencer) non viene più usata nella maggior parte dei laboratori perché ha un tasso di errore inaccettabilmente alto.

Wolinsky: “si sbaglia in pieno. Dal momento che gli errori introdotti dalla tecnica sono noti, li si possono controllare”. Sottolinea che loro hanno analizzato ogni campione due volte e ottenuto sempre gli stessi risultati. Per di più, gli alberi filogenetici creati dalle sequenze virali in ciascuna persona corrispondono ai tassi di mutazione che ci si aspetterebbero se fossero prodotti nuovi virus.

Douglas Richman (UC San Diego): è stato a lungo dalla parte di Coffin e Mellors, ma ora ritiene che “i dati siano reali”. Inoltre, gli autori dello studio “sono i più bravi al mondo” ad analizzare l’HIV nei tessuti e l’evoluzione virale.

Riguardo al modello fatto dal biologo evoluzionista virale Andrew Rambaut e presentato nell’articolo su Nature, Mellors dice: “puoi usare un modello per sostenere tutto quel che vuoi, ma non puoi provare niente. Puoi fare un modello in cui il sole orbita attorno alla Terra”.

Sharon Lewin (Univ. of Melbourne): non è del tutto convinta dal lavoro di Wolinsky e colleghi e (come già Deborah Persaud) vorrebbe vedere dati raccolti da più di tre persone e anche da persone con viremia soppressa da più di 6 mesi. Ma aggiunge che “il lavoro solleva tante nuove domande e apre nuove strade di ricerca”.

Wolinsky pare contento di aver scatenato un dibattito e conclude: “se davvero c’è replicazione continua in questi santuari farmacologici, abbiamo adesso una nuova strada verso una cura”.




Dora: "Speriamo che questa avvincente discussione venga continuata a Boston a fine mese ..."



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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da skydrake » giovedì 11 febbraio 2016, 15:29

E pensare che l'ipotesi di Wolimsky non mi pareva affatto sconvolgente, anzi, mi pareva assolutamente scontato che ad alcuni pazienti si verificasse ciò. La vera questione è casomai quantificare in quanti pazienti si verifica (e con quale ampiezza).
Ma poi è il suo turno ad esagerare.
Premesso che Wolimsky ha tutta la mia solidarietà (magari si potrà anche discutere della vetustità del suo macchinario o sull'ampiezza delle sue coorti, ma gli attacchi nei suoi confronti sono francamente esagerati), tuttavia per dichiarare "abbiamo adesso una nuova strada verso la cura" ce ne corre...



Dora
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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da Dora » giovedì 11 febbraio 2016, 15:48

skydrake ha scritto:Premesso che Wolimsky ha tutta la mia solidarietà (magari si potrà anche discutere della vetustità del suo macchinario o sull'ampiezza delle sue coorti, ma gli attacchi nei suoi confronti sono francamente esagerati), tuttavia per dichiarare "abbiamo adesso una nuova strada verso la cura" ce ne corre...
Immagino che quello sia il solito contentino per i finanziatori. Ormai non c'è comunicato stampa o articolo di giornale che non parli di nuova strada verso la cura e bisogna semplicemente ignorare l'orpello e mirare alla sostanza.

E parte della sostanza è che Coffin e Mellors sembrano in guerra. Hanno appena fatto uscire un articolo sui PNAS (insieme a Maldarelli e corredato da commento di Siliciano) sull'espansione clonale del reservoir in vivo a partire da provirus capace di replicazione, e penso che al CROI ne vedremo delle belle.
Conto di preparare un post per domani o al più tardi sabato, ma il problema per me è che - sicuramente per la mia ignoranza - non riesco a vederle come visioni del mondo alternative. Ci deve essere qualcosa relativo all'analisi filogenetica dei virus che continua a sfuggirmi - a meno che non sia la visione dominante di Siliciano & co. che è viziata da un'idea metafisica della *ART che blocca tutta-assolutamente-tutta la replicazione virale*. Insomma, non capisco bene se il fallimento dei trial di intensificazione della ART sia una dimostrazione davvero dirimente del fatto che il reservoir non viene riempito con virus che viene [anche] dai santuari.

In ogni caso, resta una discussione affascinante, quindi credo valga proprio la pena seguirla.



Blast
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Re: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacolo

Messaggio da Blast » giovedì 11 febbraio 2016, 21:59

Anch'io sono curioso, anche perché il confronto su tutta questa faccenda potrebbe aiutare a spiegare anche i blips della viremia in pazienti in ART con viremia stabilmente azzerata e meglio caratterizzare la farmaco-resistenza che insorge in seguito alla drug pressure. Di sicuro c'è qualche sorta di meccanismo molecolare che sottende alla dinamica dei reservoir e che è sfuggito fino ad ora.
Staremo a vedere.


CIAO GIOIE

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