"KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

[Andrewit]

Mah ... Prima di dire qualsiasi cosa, io quei dati del trial REDUC vorrei vederli.Magari li presentano a Miami il mese prossimo (sto aspettando di vedere il programma definitivo), sennó c'è da aspettare il CROI a febbraio, oppure un articolo.
Quanto al trial di fase II, ovviamente mi fa piacere che parta. Però anche qui aspetterei di vedere il protocollo appena lo pubblicano in ClinicalTrials.gov.
Ti spiace se ci riaggiorniamo?

Grazie Dora per la risposta. Certamente, in effetti senza quei dati c'è poco di cui parlare.
Speriamo arrivino presto, magari a Miami il mese prossimo.

Ciao

[Dora]

RAGGIUNTO L'END POINT PRIMARIO DEL TRIAL REDUC (ART + romidepsina + Vacc-x4)

I dati non sono ancora stati presentati a un congresso, ma Bionor oggi diffonde la notizia che l'end point primario del trial REDUC (ART + Vacc-4x + romidepsina) è stato raggiunto, con una riduzione significativa del reservoir latente e un controllo delle viremie. Verrebbero dunque confermati i risultati ad interim della sperimentazione.

L'end point primario era la misurazione delle dimensioni del reservoir mediante 3 metodiche: copie di HIV DNA totale su un milione di CD4, virioni di HIV su un milione di CD4 quiescenti misurati mediante qVOA (quantitative Viral Outgrowth Assay) e copie di HIV DNA integrato su un milione di CD4.
Gli end point secondari, che devono ancora essere analizzati, erano: HIV RNA nel plasma, tempo di ripresa della ART dopo l'interruzione, sicurezza, tollerabilità più diversi parametri virologici e immunologici.

I risultati verranno presentati oggi a una conference call con gli investitori, ma il comunicato stampa anticipa che

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  - Si è vista una riduzione del 40% del reservoir latente (misurata mediante HIV DNA totale e con qVOA): la riduzione dell'HIV DNA totale è stata statisticamente significativa (p=0,012) e il qVOA ha stimato una riduzione del reservoir del 40% (p=0,019) - nella parte A del trial REDUC, dove è stata somministrata solo romidepsina senza Vacc-4x, la dimensione del reservoir latente è rimasta inalterata. Mancano ancora i dati sull'HIV DNA integrato, ma verranno resi pubblici nei prossimi mesi. Ci si aspetta comunque che siano coerenti con quelli del DNA totale, poiché si sa che fra i due esiste una correlazione diretta.
  
  - In 11 su 17 pazienti in terapia antiretrovirale la viremia è rimasta irrilevabile (< 20 copie/mL) nonostante ci sia stata una riattivazione del reservoir; 4 pazienti hanno avuto viremia misurabile, per quanto bassa (21-59 copie/mL), e solo dopo una delle tre infusioni di romidepsina - nella parte A del trial REDUC, l'induzione della trascrizione del virus da parte della romidepsina ha comportato un aumento significativo delle viremie, che sono stata misurabili in 5 pazienti su 6, pertanto un confronto fra le due parti del trial dimostrerebbe che la vaccinazione consente un controllo del virus riattivato.
  
  - L'effetto farmacodinamico della romidepsina, cioè la riattivazione del reservoir latente, è stato confermato da aumenti nei livelli di acetilazione istonica e di espressione virale.
  
  - La combinazione di Vacc-4x e romidepsina è stata sicura e ben tollerata: tutte le reazioni avverse sono state consistenti con quanto si sa dei problemi che possono essere causati dalla romidepsina (fatigue, nausea, costipazione) o dal Vacc-4x (reazioni cutanee, fatigue, mal di testa). In tutto, 141 eventi avversi, 43 collegati al vaccino e 57 alla romidepsina. Di questi, 133 sono stati di lieve entità e si sono risolti spontaneamente in pochi giorni e nessuno è stato di grado superiore al 2.
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C'è un dato ulteriore, che viene reso pubblico quasi di sfuggita verso la fine del lungo comunicato e - credo non a caso - al di fuori dei punti cruciali:

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  - Il tempo mediano passato prima di dover ricominciare la ART è stato di 24,5 giorni. Bionor ammette che questo è un tempo simile a quello atteso quando si interrompe la ART senza aver fatto alcun intervento particolare e - in modo un po' autoconsolatorio - ricorda che la comunità scientifica ormai è d'accordo nel ritenere che per avere un controllo prolungato della viremia in assenza di ART è necessario aver riattivato il virus latente usando più di un composto anti-latenza.
  Bionor anticipa dunque che alla sua strategia di Kick and Kill verrà aggiunta una terza sostanza, capace di rafforzare la reazione immune. Quale? Per ora non è chiaro.
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Sulla base di questi risultati, Bionor ritiene di dover continuare nelle sperimentazioni. Sta dunque raccogliendo finanziamenti per un trial clinico di fase II che si chiamerà BIOSKILL, si svolgerà in UK, Germania e Danimarca e sarà randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo.
L'end point primario sarà il confronto fra la viremia durante la ART dopo ciascuna di 3 infusioni di romidepsina in persone che saranno state vaccinate con Vacc-4x e in controlli che riceveranno soltanto ART più placebo.
Gli end point virologici e immunologici secondari comprenderanno la misurazione del reservoir latente, i livelli di CD4 e CD8, più altri parametri immunologici.
Il trial BIOSKILL non prevede un'interruzione della ART.

Parallelamente, Bionor ha in programma due più piccoli trial esploratori per selezionare i componenti migliori per un regime di combinazione. In particolare, cercano una terza sostanza che migliori le risposte immuni contro il virus e una sostanza anti-latenza che abbia una somministrazione più comoda rispetto alla romidepsina. Se questi due trial daranno risultati interessanti, si passerà a un trial di fase II con un triplice regime, che abbia al centro il Vacc-4x.




Il comunicato stampa: Bionor announces that the HIV ’Shock & Kill’ trial REDUC with Vacc-4x and romidepsin meets its primary endpoint by significantly reducing latent HIV reservoir and demonstrates control of viral load

[uffa2]

La prima buona notizia dallo shock&kill?

[Dora]

La prima buona notizia dallo shock&kill?

Vogliamo iniziare l'inverno su una nota di ottimismo.

[uffa2]

[rospino]

La prima buona notizia dallo shock&kill?

Sembra davvero una prima bella notizia!
Anche una piccola, concreta, goccia di speranza in un mare di lacrime è pur sempre un buon inizio.

[admeto]

La prima buona notizia dallo shock&kill?

Sembra davvero una prima bella notizia!
Anche una piccola, concreta, goccia di speranza in un mare di lacrime è pur sempre un buon inizio.

Bene, qualcosina inizia a muoversi...

[ganimede]

speriamo bene....che PADRE PIO e ricercatori ci aiutino ad eliminare questo virus......

[Dora]

Ho ascoltato la presentazione che David Solomon ha fatto ieri agli investitori. Dice le stesse cose dette nel comunicato stampa, senza aggiungere altre informazioni.
Ci sono stati un paio di minuti alla fine per rispondere alle domande. Ma nessuna domanda (che peccato! eppure di cose da chiedere a Bionor su un vaccino che non ha esteso neppure di una settimana il tempo medio di rebound delle viremie forse ce ne sarebbero state ... speriamo che arrivi presto un articolo).

Questa è la tabella di marcia di Bionor, da cui si vede come tutto dipenderà da quale sostanza antilatenza e quale sostanza immunostimolante riusciranno a trovare da affiancare al loro vaccino:

[Dora]

Ole Schmeltz Søgaard - Effect of Sequential Vacc-4x/GM-CSF Immunization and Romidepsin on the HIV Reservoir

Trial REDUC-B (Vacc-4x + romidepsina): TANTO RUMORE PER QUASI NULLA


Ole Søgaard, Aarhus University Hospital, Aarhus, ha presentato al CROI 2016 i risultati della parte B del trial REDUC e ha dovuto ammettere che, nonostante le speranze iniziali e i comunicati stampa ad interim che descrivevano chissà che meraviglie, sì, qualcosina si è risvegliato del resevoir, ma nulla che fosse sufficiente a diminuirne le dimensioni in modo significativo e a ritardare il rebound della viremia quando la ART è stata sospesa: la mediana di una miseria di 14 giorni passati dalla sospensione al rebound è infatti perfettamente in linea con quel che accade quando si sospende la ART senza aver fatto alcun intervento sul reservoir.

La sua presentazione è infatti accompagnata da un sobrio comunicato stampa di Bionor, in cui il Presidente e CEO si arrampica sugli specchi come non mai: ottenre importante conoscenza scientifica non è esattamente come essere sulla strada per una cura.

• "I am satisfied with the results announced today, which continue to validate that the combination of Vacc-4x and romidepsin is an important element in the development of a possible functional cure for HIV. The first announcement of final results from the REDUC trial in December 2015 fostered world-wide and substantial interest in Bionor from patients, opinion leaders and media, and with the findings presented today, we are further encouraged to continue our pioneering work. Also, I am proud that the REDUC results were accepted for oral presentation at CROI, which, in my view, supports that we have obtained important new scientific knowledge.”

Andranno avanti, inizieranno il trial internazionale BIOSKILL (per ora approvato in UK e Danimarca), ma per adesso non resta che ammettere che romidepsina e vacc-4x non hanno dato i risultati sperati.

Le slides qui sotto raccontano la storia: