eCD4-Ig: fermare l’HIV con una proteina artificiale

[piripikkio]

comincio a capire molte cose..............

[Striblind78]

Detto tutto questo, resta una ricerca che mi pare davvero bella.

La ricerca di Farzan e colleghi dello Scripps Florida è parsa davvero bella anche alla Fondazione Bill & Melinda Gates, che ha deciso di finanziarla con ben 6 milioni di dollari! (fonte Scripps: Scripps Florida Scientists Awarded $6 Million to Develop Alternative HIV/AIDS Vaccine).

Da notare che a giugno la Gates Foundation ha dato allo Scripps 3,5 milioni "to accelerate HIV-1 vaccine research to help identify the best vaccine candidates for HIV-1 eradication". Non capisco se si intenda per la cura, oppure per l'eradicazione dell'HIV dalla faccia della terra.

speriamo !

[Dora]

eCD4-Ig promuove la ADCC (citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi) e dimostra di poter entrare in una strategia di cura dell'infezione da HIV

All'Eighth International Workshop on HIV Persistence during Therapy di Miami sono stati presentati due abstract da parte di Michael Farzan e colleghi dello Scripps Research Institute relativi all'eCD4-Ig: Properties of eCD4-Ig relevant to reducing the viral reservior e eCD4-Ig promotes ADCC activity of sera from HIV-1-infected patients.
Contestualmente, è uscito un articolo su PLoS PATHOGENS: eCD4-Ig promotes ADCC activity of sera from HIV-1-infected patients.
Metto dunque tutto insieme e aggiorno il thread su questa ricerca, che ci porta ancora ancora una volta a vedere le potenzialità degli anticorpi in una strategia di cura, ma da una prospettiva ancora una volta differente.

In vitro eCD4-Ig - una proteina creata come un anticorpo per riconoscere la glicoproteina della envelope virale (Env) sulla superficie di HIV - ha dimostrato di avere una potenza e un'ampiezza di inibizione dell'ingresso di HIV amplissime (ha inibito il 100% dei 270 ceppi di HIV-1 - sia R5-, sia X4-, sia dual-tropici - di HIV-2 e di SIV contro cui è stata testata) e questo ha permesso di studiarla, oltre che come componente di un vaccino preventivo, anche come strumento all'interno di una strategia di cura di tipo "kick and kill". Qui la vediamo nella sua seconda veste.

I ricercatori dello Scripps hanno riferito a Miami di aver osservato in vitro come contro l'eCD4-Ig i virus sviluppino molte meno mutazioni di escape che contro i bNAbs e ritengono che questo ci dica che l'eCD4-Ig è in grado di riconoscere la grande maggioranza dei virus riattivati dal reservoir, poiché la sua conformazione è tale da imitare sia il recettore di HIV per il CD4, sia il corecettore CCR5.
Inoltre, quando è stata testata sul siero di persone con HIV e in terapia, si è osservato che riattivava e stimolava l'attività endogena dell'ADCC (citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi), che è uno dei meccanismi grazie ai quali le cellule Natural Killer (NK) e altre cellule che esprimono il recettore FCγR riescono ad eliminare le cellule infette e sui quali dunque si conta quando si cercano di distruggere le cellule latentemente infette in cui il virus si riattiva.
E la cosa più interessante è che si è visto che questo l'eCD4-Ig lo faceva alterando la conformazione della proteina Env di HIV così che, grazie all'intervento dell'eCD4-Ig, anche gli anticorpi di tipo V3 e CD4i riuscivano a legarsi alla Env e in questo modo a distruggere il virus. Poiché questi tipi di anticorpi sono molto spesso presenti nelle persone con HIV, ma da soli riescono a fare ben poco per controllare l'infezione, la somministrazione dell'eCD4-Ig e la sua capacità di lavorare in sinergia con gli anticorpi presenti nel siero di persone in terapia potrebbe rendere questi ultimi enormemente più efficienti.

Ma Ferzan e colleghi non si sono limitati a lavorare in vitro: hanno infatti testato la sicurezza e l'efficacia delle proteine eCD4-Ig in macachi infettati da due diversi tipi di SIV (SHIV-AD8 e SIVmac239). Per far questo, hanno creato una serie di varianti di eCD4-Ig, ne hanno valutate due - eCD4-IgG1 ed eCD4-IgG2 - come ottimali, confrontandone la potenza e l'ampiezza di neutralizzazione con bNABs ben noti e diversi come VRC01 e PG9 e vedendo che neutralizzavano tutti i 200 ceppi virali contro cui le stavano testando, e poi le hanno somministrate ai macachi usando come vettore un virus adeno-associato.

Anzitutto, hanno osservato che l'emivita di eCD4-IgG1 era in un range di 2,77 - 6,23 giorni e quella di eCD4-IgG2 era in un range di 2,65 - 7,73 giorni.
Poi hanno visto che il trattamento con entrambe le varianti di eCD4-Ig nei macachi infettati con SHIV-AD8 faceva decrescere la viremia di 1,5 - 2 log e che in tutti i macachi che sono stati trattati una seconda volta la viremia è diminuita di nuovo - questa è una indicazione del fatto che il virus del rebound non presentava mutazioni di escape all'eCD4-Ig.

La conclusione di Farzan e colleghi è che queste proteine possano essere ulteriormente ottimizzate e poi testate su esseri umani nella fase di kill di una strategia di "shock and kill".

L'articolo su PLoS PATHOGENS spiega con molti maggiori dettagli le caratteristiche delle due varianti di eCD4-Ig, la G1 e la G2, e il modo in cui queste proteine riescono a stimolare la citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi. In particolare, la variante eCD4-IgG1 riesce a far aumentare la ADCC degli anticorpi del siero di persone con HIV di addirittura 100 volte, migliorando moltissimo la distruzione di linee cellulari di CD4 latentemente infetti in cui l'HIV latente era stato forzato a trascriversi grazie al vorinostat o al TNF-α.

• 

In conclusione, "data la sua eccezionale ampiezza di neutralizzazione, la sua potente attività ADCC intrinseca e la sua capacità di agire in sinergia con anticorpi endogeni altrimenti debolmente attivi, è verosimile che eCD4-IgG1 sia più efficace nell'eliminare le cellule infette in vivo di qualunque bNAb", poiché "i bNAbs non promuovono l'ADCC nel siero dei pazienti e la loro ampiezza più limitata non consente loro di uccidere ogni cellula riattivata" - scrivono i ricercatori dello Scripps.
Ne deriva che l'eCD4-IgG1 potrebbe davvero essere molto utile per ridurre il reservoir di cellule latentemente infette dopo che il virus è stato riattivato con qualche sostanza anti-latenza come il vorinostat o qualche agonista del TLR7.

[nordsud]

Detto tutto questo, resta una ricerca che mi pare davvero bella.

La ricerca di Farzan e colleghi dello Scripps Florida è parsa davvero bella anche alla Fondazione Bill & Melinda Gates, che ha deciso di finanziarla con ben 6 milioni di dollari! (fonte Scripps: Scripps Florida Scientists Awarded $6 Million to Develop Alternative HIV/AIDS Vaccine).

Da notare che a giugno la Gates Foundation ha dato allo Scripps 3,5 milioni "to accelerate HIV-1 vaccine research to help identify the best vaccine candidates for HIV-1 eradication". Non capisco se si intenda per la cura, oppure per l'eradicazione dell'HIV dalla faccia della terra.

Con l'hiv si possono dare tanti significati al termine cura.. con eradicazione ( mi interessa quelli di tutti ) si intende l'eliminazione del virus e/o la sua neutralizzazione. Mi interesserebbe anche la seconda ipotesi..
Ovvio che non c'era bisogno che fossi io a fare questi distinguo..

Comunque Buon Natale e buone feste.. Fate i buoni senza pensare solo alle vacanze e regali..

[Dora]

Con l'hiv si possono dare tanti significati al termine cura.. con eradicazione ( mi interessa quelli di tutti ) si intende l'eliminazione del virus e/o la sua neutralizzazione. Mi interesserebbe anche la seconda ipotesi..

Sei fortunato: nel post di questa mattina si parla proprio di questo.
Buon anno!

[uffa2]

per quanto Dora non sia particolarmente incline a essere "natalizia", direi che queste notizie sono un bel regalo di Natale, una prospettiva interessante, che potrebbe essere solo l'inizio di un filone... incrociamo le corna (delle renne, sia chiaro) e godiamoci per ora questa promessa