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MessaggioInviato: martedì 18 dicembre 2012, 9:41 
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LAUSANNE, Switzerland--(BUSINESS WIRE)--Dec 17, 2012 - A study published today online in The Journal of Experimental Medicine has identified the population of CD4 T cells serving as the major reservoir for HIV infected cells and as the primary cell site for HIV replication and production in infected patients. The study was led by Prof. Giuseppe Pantaleo and Dr. Matthieu Perreau at the Division of Immunology and Allergy and at the Swiss Vaccine Research Institute, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland.

CD4 T cells are known to be the primary target of HIV. The CD4 T cells serving as reservoir for HIV infection and as primary site for HIV replication and production are not present in the blood and are exclusively found in the lymphoid tissues in a region called germinal centers. These CD4 T cells are called ˜T follicular helper' (Tfh) cells: they represent about 2% of the total CD4 T cells residing in the lymphoid tissues and are in close contact with B cells and help B cells to mature and produce antibodies.

“This is a major discovery for the HIV field; we have finally identified the cell population predominantly responsible for supporting active HIV replication and production,” says Prof. Pantaleo. “We have also provided evidence that the Tfh cells are likely to be responsible for residual virus replication in patients effectively treated with antiretroviral therapy.”

“HIV-infected Tfh cells hide themselves within the germinal centers where they are difficult to be reached by HIV-specific cytotoxic CD8 T cells, which generally are poorly present in germinal centers,” says Dr. Perreau. “Therefore, germinal centers represent a sanctuary for HIV replication in Tfh cells.”

“The identification of the major HIV CD4 T cell reservoir will be instrumental in developing therapeutic strategies to selectively target HIV infected Tfh cells,” says Prof. Pantaleo. “The elimination of HIV infected Tfh cells will represent a critical therapeutic strategy to achieve HIV functional cure, i.e. control of HIV replication in the absence of antiretroviral therapy, and potentially HIV eradication.

http://www.pharmalive.com/News/Index.cf ... eid=871333

http://jem.rupress.org/content/early/20 ... 8018162648


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MessaggioInviato: martedì 18 dicembre 2012, 11:32 
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Puzzle ha scritto:
LAUSANNE, Switzerland--(BUSINESS WIRE)--Dec 17, 2012 - A study published today online in The Journal of Experimental Medicine has identified the population of CD4 T cells serving as the major reservoir for HIV infected cells and as the primary cell site for HIV replication and production in infected patients. The study was led by Prof. Giuseppe Pantaleo and Dr. Matthieu Perreau at the Division of Immunology and Allergy and at the Swiss Vaccine Research Institute, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland.

Stavo cercando di decidere se, come e in quale sezione del forum dare questa notizia, quando tu mi hai tolto dall'imbarazzo. Grazie! Immagine

Anticipo un paio di precisazioni rispetto al comunicato stampa poi, appena riuscirò a leggere l’articolo, preparerò un post.

I linfociti T helper follicolari sono un sottinsieme dei CD4 che regola lo sviluppo dell’immunità mediata dai linfociti B: a seguito dell’esposizione a un antigene, i TFH – che risiedono quasi esclusivamente nei linfonodi - aiutano i linfociti B a generare cellule plasmatiche, che producono anticorpi, e linfociti B memoria.
I TFH sono stati individuati e descritti solo negli anni ’90 e si sa che sulla loro superficie esprimono alti livelli del CXCR5, un recettore delle chemochine, esprimono la PD-1, secernono l’IL-21 e sovraregolano il gene Bcl-6.
Fino ad ora si sapeva piuttosto poco del modo in cui sono colpiti dall’HIV, ma proprio negli ultimissimi anni le idee si sono chiarite, sia grazie a studi sull’SIV nei macachi, sia grazie a studi ex vivo su esseri umani.

La probabile disregolazione di questi CD4 nella malattia da HIV potrebbe spiegare il malfunzionamento dei linfociti B nel montare una risposta anticorpale efficace contro il virus.
Sono quindi stati molto discussi sia all’ultimo CROI (vedere terza presentazione: Symposium: Ontogeny of a Protective Immune Response to HIV; e quinta e sesta presentazione qui: Oral Abstract: Immune, Cellular, and Viral Factors Influencing HIV–Host Interplay), sia ad AIDS Vaccine 2012 (T Follicular Helper Cells in HIV Infection e Follicular T helper cells in vaccination and lentivirus pathogenesis), perché si sta cercando di capire come la loro interazione con i linfociti B possa essere utilizzata nello sviluppo di un vaccino.

Carola Vinuesa, dell'Università di Canberra, è un'esperta di TFH e ha scritto un paio di mesi fa un commento sul Journal of Clincal Investigation, in cui racconta gli ultimi sviluppi di queste ricerche: HIV and T follicular helper cells: a dangerous relationship.

Il lavoro di Pantaleo e colleghi dell’Università di Losanna mi sembra interessante perché affronta i linfociti T helper follicolari da tutt’altra prospettiva rispetto a quella dei vaccini, la prospettiva dell’eradicazione e della cura (questo spiega la mia indecisione su dove parlare di questo articolo): infatti, conferma che questi CD4 costituiscono anche un importante reservoir di virus latente. Questo significa che gli sforzi per risvegliare il reservoir devono essere mirati anche verso queste cellule, che hanno la caratteristica di nascondersi nei linfonodi, quindi di essere meno facilmente raggiungibili dai farmaci, che siano antiretrovirali volti a bloccare la replicazione del virus o sostanze anti-latenza, volte a risvegliare il virus latente.

Devo ancora leggermi l'articolo, quindi forse sto anticipando a sproposito, ma il fatto che sia stata confermata la presenza di un reservoir importante nei linfonodi mi sembra una riprova del lavoro di Stevenson, Schacker e Fletcher sui santuari nei tessuti linfatici, dove si ha replicazione virale nonostante una ART che funziona (e dell'ipotesi di David Baltimore sulla replicazione virale per contagio da cellula a cellula - sempre in presenza di ART soppressiva).


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MessaggioInviato: martedì 18 dicembre 2012, 23:01 
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grazie ad entrambi per il post. Ho letto con molto entusiasmo questo articolo su AGI, poi mi sono bloccato appena ho letto "Losanna". :lol: (sapete la mia diffidenza verso le ricerche svizzere).
Rimanendo quindi ben obiettivo, credo che questa sia una grande evoluzione sulle conoscenze dei reservoirs, benchè come dice Dora si sapesse già qualcosina sui linfociti T follicular helper.
Ora mi studierò con calma alcuni dettagli (grazie Dora per aver richiamato i link) e mi riservo di approfondire con alcuni commenti più avanti... ma questo mi fa propendere molto sui linfonodi e su questi linfociti come primo (se non unico e determinante) aspetto che determina la replicazione (pensiero dei linfonodi che sempre mi ha accompagnato). Colpire immediatamente il nemico in questa tana vale come 20 vaccini. :twisted:


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MessaggioInviato: martedì 18 dicembre 2012, 23:07 
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precisazione: ho scritto linfonodi, ma in realtà intendo anche milza e una parte del midollo (non secondaria come cosa).

PS: possiamo cambiare il titolo e metterlo in italiano, così chi legge capisce meglio? tipo "Importante riserva cellulare di hiv". grazie.


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MessaggioInviato: giovedì 20 dicembre 2012, 10:11 
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cesar78 ha scritto:
Ho letto con molto entusiasmo questo articolo su AGI, poi mi sono bloccato appena ho letto "Losanna". :lol: (sapete la mia diffidenza verso le ricerche svizzere).

È proprio per casi come questo che ti ho pregato di essere elastico! ;)

Cita:
Rimanendo quindi ben obiettivo, credo che questa sia una grande evoluzione sulle conoscenze dei reservoirs, benchè come dice Dora si sapesse già qualcosina sui linfociti T follicular helper.
(...) questo mi fa propendere molto sui linfonodi e su questi linfociti come primo (se non unico e determinante) aspetto che determina la replicazione

Io sto leggendo in giro delle reazioni che mi sembrano un pochino troppo entusiastiche: è vero che Pantaleo e colleghi hanno definito queste cellule Tfh come importante comparto di infezione e riproduzione virale e che hanno anche capito che può essere un reservoir di HIV latente, ma 1) non è che con questo gli altri reservoir siano magicamente scomparsi e 2) come abbiamo detto più volte, almeno dal seminario di St Martin di giusto un anno fa, con le rovinose rivelazioni portate in quella occasione da Stevenson, Schacker e Fletcher, i tessuti linfatici sono più difficili da raggiungere con i farmaci.

Detto questo, ho letto finalmente l'articolo e ve lo racconto brevemente.

******************************

Follicular helper T cells serve as the major CD4 T cell compartment for HIV-1 infection, replication, and production


Premessa:

    • I CD4 sono l’obiettivo primario dell’HIV.
    • I CD4 memoria centrali (fenotipo: CD45RA- CCR7+ CD27+) e i CD4 memoria transitori (CD45RA- CCR7- CD27+) sono stati identificati da Chomont tre anni fa come il principale comparto cellulare del reservoir di HIV latente. Anche se si sa che la replicazione del virus dipende dallo stato di attivazione della cellula, non è chiaro se esista un comparto di CD4 memoria che sia il responsabile principale della replicazione attiva e della produzione del virus.
    • Gli organi linfoidi sono il principale comparto anatomico sia per la generazione di una risposta immune, sia per la replicazione e la diffusione dell’HIV.
    • Esiste una popolazione di CD4 che sono distinti sia per funzione, sia per fenotipo e risiedono all’interno dei centri germinali (GC): si tratta dei linfociti T helper follicolari (Tfh), che hanno la funzione di far maturare i linfociti B in cellule del plasma e in cellule B memoria, e di produrre una gran varietà di citochine (soprattutto la IL-21, che è fondamentale nella maturazione dei linfociti B).
    • Il marker principale che identifica i Tfh è il fattore di trascrizione Bcl-6, mentre altri marker quali il CXCR5 e la PD-1 non sono esclusivi di queste cellule. Queste cellule sono poche (da 30 a 100 milioni di cellule mononucleate) per linfonodo; e ciò rende difficile averne a disposizione grandi quantità per analizzarle.
    • Delle ricerche pubblicate proprio quest’anno hanno dimostrato che quando c’è un’infezione sia da HIV, sia da SIV le cellule Tfh aumentano enormemente di numero e che queste cellule possono essere infettate dall’SIV.
    • Quello che restava da capire era se possano essere infettate anche dall’HIV e che ruolo abbiano come potenziale reservoir di questo virus.

Il lavoro di Pantaleo e colleghi è dunque consistito nell’analizzare delle popolazioni di CD4 memoria isolate (prima dell’inizio della terapia e dopo 72 settimane di ART) dai linfonodi di

    • 23 persone con infezione da HIV cronica, CD4 > 400 cellule/mL e HIV RNA nel sangue < 5000 copie/ml;
    • 14 persone con viremia plasmatica irrilevabile (< 20 copie/ml) dopo 72 settimane di ART;
    • 3 LTNP con viremie comprese nel range 100-1000 copie/ml;
    • 13 persone HIV negative.

Sono riusciti a

    • Caratterizzare il fenotipo dei CD4 memoria dei linfonodi che corrispondono alle cellule Tfh (CXCR5+ PD-1+).

    • Dimostrare che queste cellule e i CD4 con fenotipo CXCR5- PD-1+ erano due popolazioni ricche di CD4 HIV-specifici.

    • Dimostrare che la popolazione di Tfh conteneva la più alta percentuale di cellule infette (cioè contenenti HIV DNA) ed era la più efficiente nel supportare la replicazione e la produzione virale.

    • Dimostrare che la percentuale di cellule Tfh e di cellule CXCR5- PD-1+ aumenta in modo significativo durante la fase viremica dell’infezione e diminuisce quando la ART sopprime la viremia (parallelamente, i linfociti B dei centri germinali e del plasma sono risultati modulati allo stesso modo in funzione dei diversi livelli di viremia).

    • Confermare che la localizzazione di queste popolazioni di cellule nei centri germinali o appena al di fuori spiega il ruolo cruciale che i Tfh HIV-specifici giocano nella generazione di una risposta anticorpale contro l’HIV.

Questo dimostra due cose:

    1) che i cambiamenti nella percentuale relativa sia dei CD4 memoria, sia dei linfociti B sono probabilmente causati dall’HIV;

    2) che molto probabilmente le cellule Tfh costituiscono un importante comparto cellulare dell’infezione da HIV.

Proprio per capire il ruolo e l’importanza dei Tfh e di altre popolazioni di CD4 come comparti cellulari della infezione, replicazione e produzione dell’HIV, Pantaleo e colleghi hanno indagato la presenza e la quantità di DNA virale nei Tfh, poiché studi precedenti avevano dimostrato che le popolazioni di cellule HIV-specifiche sono ricche di cellule infette.

Hanno quindi fatto un passo ulteriore e hanno indagato la capacità dei Tfh di supportare la replicazione e la produzione virale dopo avere inoculato l’HIV in vitro in diverse popolazioni di CD4 memoria e avere isolato del virus capace di replicazione da molte di queste popolazioni.
Quello che hanno osservato è che i Tfh erano le cellule più efficienti nel supportare sia la replicazione, sia la produzione del virus. E questo, soprattutto, quando dell’HIV capace di replicazione è stato isolato da pazienti che avevano bassi livelli di viremia, quali i LTNP, e da un paziente che ha avuto un blip transitorio.

Da tutte le loro osservazioni, Pantaleo e colleghi hanno tratto la conclusione che i Tfh costituiscano il maggior comparto di CD4 per l’infezione, la replicazione e la produzione dell’HIV.
Lo stato di attivazione di queste cellule (e anche di quelle con fenotipo CXCR5- PD-1+) è coerente con l’espressione della PD-1 e con la loro localizzazione in siti anatomici in cui si ha un alto livello di attivazione delle cellule, quali i centri germinali [NdD: nel comparto dei CD4 memoria, le cellule che esprimono alti livelli di PD-1 contengono più DNA provirale rispetto a quelle che ne esprimono bassi livelli e i livelli di RNA virale associato alla cellula si correlano con la frequenza di CD4 che esprimono la PD-1]. Questo rende i Tfh particolarmente adatti ad essere infettati dall’HIV.
Poiché i Tfh risiedono nei centri germinali, bisogna capire perché quelli infetti non vengano eliminati dai CD8 HIV-specifici. La risposta di Pantaleo è che i CD8 hanno in genere un accesso limitato entro i centri germinali e quelli che riescono ad entrare si è visto che hanno una citotossicità piuttosto scarsa.
Tutti questi fattori possono contribuire a creare un microambiente unico nei centri germinali, particolarmente adatto alla persistenza del virus.

L’esistenza di un reservoir cellulare di HIV latente nei CD4 memoria quiescenti o l’esistenza di una replicazione virale residua che rifornisce il reservoir di HIV latente sono le due ipotesi principali avanzate per spiegare la persistenza dell’HIV nonostante una ART che ne blocca la replicazione.
L’ipotesi della replicazione residua è supportata da studi che dimostrano che un basso livello di viremia nel sangue (< 20 copie di HIV RNA/ml) persiste in molte persone in terapia.
Tuttavia, le cellule responsabili della replicazione virale residua durante la ART non erano ancora state identificate. L’ipotesi avanzata in questo lavoro è dunque che le cellule Tfh siano un buon candidato a supportare la replicazione virale residua e anche a spiegare l’origine dei blip virali.

L’idea di Pantaleo è che ogni volta che in una persona in terapia si verifica un’infezione de novo, si ha anche una attivazione nei centri germinali all’interno degli organi linfatici secondari (i linfonodi, per esempio, o il tessuto linfoide della mucosa gastrointestinale) per generare una risposta immune contro il patogeno.
A causa del loro ruolo fondamentale nella generazione di una risposta anticorpale, le cellule Tfh vengono stimolate e questo comporta sia che dei Tfh precedentemente infetti passino a uno stato di attivazione, che supporta più alti livelli di replicazione del virus, sia che l’HIV si diffonda ai Tfh generati de novo.
Questo incremento improvviso nella replicazione dell’HIV rimane di entità limitata (blip di poche centinaia di copie), perché i farmaci antiretrovirali impediscono che il virus si diffonda.
Quel che è importante notare è che, supportando la replicazione virale residua, le cellule Tfh contribuiscono a riempire il reservoir latente (i macrofagi e le cellule dendritiche presenti nei centri germinali non sono ancora stati studiati bene, ma anche loro potrebbero supportare la replicazione virale residua).


Conclusione di Pantaleo e colleghi:

    se vogliamo arrivare all’eradicazione o almeno a una cura funzionale, dobbiamo approfondire lo studio degli anticorpi anti-PD-1, perché questi potrebbero sia riattivare la replicazione dell’HIV nei CD4 latentemente infetti, causando la loro morte mediante apoptosi HIV-mediata, sia venire in soccorso dei CD8 HIV-specifici, aiutandoli a distruggere i CD4 infetti.


NdD: non è proprio facile come dirlo. Per gli studi relativi alla PD-1, vedere il thread Anticancro che blocca PD-1 e PD-L1 rinforza sistema immune.


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MessaggioInviato: giovedì 20 dicembre 2012, 17:59 
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Dora ha scritto:
1) non è che con questo gli altri reservoir siano magicamente scomparsi e 2) (...) i tessuti linfatici sono più difficili da raggiungere con i farmaci.


Eh lo so, purtroppo... :( però stavo facendo questo ragionamento:

Ipotesi:
    -i TFH sono la maggior riserva latente di HIV

    -esiste (?) il composto chimico in grado di raggiungere alla giusta dose i tessuti linfatici
    -esistono composti chimici in grado di sopprimere la replicazione di HIV (haart)

    -il nostro sistema immunitario è in grado di gestire virus in fasi di non replicazione

    -il nostro sistema immunitario è in grado di controllare virus in fasi di replicazione a basse quantità senza danni e tenute clinicamente sotto controllo (vedi CMV, HPV, HBV)


Tesi:
Eliminata la maggior riserva latente di HIV, è possibile controllare funzionalmente senza farmaci la presenza del virus HIV nel corpo, interrompendo la replicazione nel maggior reservoir fino a escludere il successivo stato di AIDS.

Credo sia una delle verosimili soluzioni in fondo al tunnel; c'è ancora molto da fare però...


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MessaggioInviato: giovedì 20 dicembre 2012, 19:11 
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cesar78 ha scritto:
-esiste (?) il composto chimico in grado di raggiungere alla giusta dose i tessuti linfatici
-esistono composti chimici in grado di sopprimere la replicazione di HIV (haart)

Considero questi tuoi due punti insieme, perché il problema dei linfonodi, così come di altri comparti anatomici quali la mucosa gastrointestinale, il tratto genitale o il cervello, è proprio che la penetrazione degli antiretrovirali è subottimale. Per quanto riguarda il tessuto linfatico, ti consiglio di vedere quello che hanno dimostrato Fletcher, Schacker e Stevenson proprio nell'ultimo anno, perché è una delle ricerche a mio parere più importanti e più dure da digerire che si siano viste di recente. Vedi qui (e post seguenti) e soprattutto qui: [CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacologici.
Nei tessuti linfatici, a causa della cattiva penetrazione degli ARV, si verifica una continua infezione de novo che, mentre può non significare una replicazione in corso, fornisce però le condizioni per riempire continuamente il reservoir.

Cita:
-il nostro sistema immunitario è in grado di gestire virus in fasi di non replicazione

No, li ignora. Nel senso che proprio non li vede.

Cita:
-il nostro sistema immunitario è in grado di controllare virus in fasi di replicazione a basse quantità senza danni e tenute clinicamente sotto controllo (vedi CMV, HPV, HBV)

Io non direi "senza danni", almeno per quanto riguarda l'HIV: anche in persone con viremia soppressa dalla ART per molti anni, così come negli elite controller, si trovano i marker di attivazione/infiammazione alterati e si ritiene che sia proprio la replicazione virale residua a favorire i livelli persistenti di immunoattivazione.

Con questo, non voglio smontare il tuo entusiasmo. Voglio solo dire che questa scoperta di Pantaleo e colleghi mi pare molto interessante e certamente servirà a mirare meglio i tentativi di eradicazione, però - per come stanno le cose adesso (anche il fatto che il trial sull'anti-PD-1 non parta per tossicità che si sono riscontrate in sperimentazioni sui tumori ha il suo peso) - mette sale sulla ferita causata da Fletcher e colleghi.


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MessaggioInviato: venerdì 21 dicembre 2012, 1:01 
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Iscritto il: mercoledì 11 luglio 2012, 9:14
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sul raggiungimento dei tessuti linfatici mi è ora più chiaro.
Ma vorrei tornare sul SI che controlla benissimo altri virus proprio quando non hanno replicazione (e in alcuni casi anche in fase di copia). Nel caso di CMV o EBV il SI riconosce e gestisce con gli anticorpi il virus.
Il mio "senza danni" lo riferivo pensando ad altri virus "innocui": togliere di mezzo la più importante riserva di hiv potrebbe forse trasformarlo da virus "str0nzo" a virus "semi-innocuo"? :roll:


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MessaggioInviato: venerdì 21 dicembre 2012, 7:54 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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cesar78 ha scritto:
togliere di mezzo la più importante riserva di hiv potrebbe forse trasformarlo da virus "str0nzo" a virus "semi-innocuo"? :roll:

In parte sì, anche se Siliciano quest'anno ci ha spiegato che non basta svegliare il virus dalla latenza e che la teoria dell'eradicazione "classica" si basava su un presupposto errato, perché le reazioni dei CD8 sono troppo deboli per distruggere i CD4 infetti riattivati.

Quella che descrivi tu è l'idea della cura funzionale che in molti stanno perseguendo: un approccio immunoterapeutico, che consenta un controllo della replicazione virale in assenza di ARV. Questo significherebbe imitare la situazione degli elite e dei post treatment controllers, insegnando al sistema immunitario (i CD8) a fare da solo nel tenere a bada il virus e anche qui, come nel caso dell’eradicazione, bisogna prima riuscire a ridurre i reservoir ai minimi termini.

Su questi “minimi termini” aleggia però lo spettro del “Paziente Sfigato” di Chun che, dopo anni di viremia irrilevabile, aveva un reservoir dei CD4 così piccolo, ma così piccolo che praticamente non esisteva più. Eppure ha sospeso la terapia e ha avuto un rebound tale che ha fatto saltare per aria tutte le speranze che Chun e tutti noi riponevamo in lui.


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