Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura

[Dora]

IAS 2017 - IMPATTO DEL bNAb VRC01 SUL TEMPO DI REBOUND DELLA VIREMIA DOPO INTERRUZIONE DELLA ART


Lo U.S. MILITARY HIV RESEARCH PROGRAM (MHRP) (RV397 and RV254/SEARCH010 Study Groups) ha presentato a Parigi HIV-specific broadly-neutralizing monoclonal antibody, VRC01, minimally impacts time to viral rebound following treatment interruption in virologically-suppressed, HIV-infected participants who initiated antiretroviral therapy during acute HIV infection - i risultati ancora parziali di uno studio randomizzato e controllato con plaebo in cui è stata indagata la cinetica del rebound della viremia in 23 maschi adulti thailandesi, che hanno iniziato la ART durante l'infezione acuta e, una volta soppressa stabilmente la viremia, hanno smesso la ART e sono stati randomizzati 3:1 in modo da ricevere per via intravenosa 40 mg/kg di VRC01 (un bNAb monoclonale HIV-specifico che si lega al recettore CD4) o un placebo ogni 3 settimane e per 24 settimane.
Se al termine della 24° settimana la viremia era irrilevabile (HIV RNA <50 copie/mL), si sospendevano tutti i trattamenti e ogni 3-7 giorni si monitorava il rebound della viremia per altre 24 settimane. Si era stabilito di ricominciare la ART se la viremia superva le 1000 copie/mL o i CD4 scendevano sotto le 350 cellule/mm3 (o, naturalmente, in caso di progressione dell'infezione o di sindrome retrovirale acuta). La ragione per cui alla fine tutti hanno ripreso la ART è stato l'innalzamento della viremia sopre le 1000 copie.







L'ipotesi di lavoro era che chi riceveva l'anticorpo (più la ART) avrebbe dovuto sopprimere la viremia più rapidamente di chi riceveva il placebo (più la ART) e si volevano vedere sia la sicurezza della somministrazione del VRC01 e la sua capacità di mantenere la viremia soppressa nelle 24 settimane di trattamento, sia studiare l'impatto del VRC01 sulla dinamica del virus, sul reservoir di HIV, sull'immunità dell'ospite e sulla situazione clinica.

In tutti i partecipanti randomizzati a ricevere l'anticorpo, i livelli di questo si sono mantenuti buoni, così come la sua capacità di neutralizzazione.



Anzitutto gli eventi avversi: c'è stato un evento avverso di una certa gravità nel braccio dell'anticorpo (orticaria generalizzata alla prima infusione), e poi un po' di fatige, nausea, leggero dolore nel sito di infusione, mal di testa. per il resto: nessuna ospedalizzazione, nessuna sindrome retrovirale acuta, nessuna mutazione resistente al VRC01, non si sono formati anticorpi anti-VRC01, tutti i partecipanti hanno soppresso di nuovo la viremia quando hanno ripreso la ART.

18 fra i partecipanti hanno sospeso tutti i trattamenti. Nella slide qui sotto, le linee nere rappresentano i partecipanti nel gruppo del VRC01, le rosse quelli del placebo. In questi ultimi, per lo più si è avuto il rebound della viremia dopo 2 settimane, nel gruppo dell'anticorpo c'è stato un leggero ritardo (mediana: 26 giorni).



Uno solo, fra i 18 che hanno sospeso i farmaci, un MSM di 24 anni che ha iniziato la ART (tenofovir, lamivudina, efavirenz) nello stadio Fiebig III e per circa 3 anni ha avuto viremia soppressa, ha presentato un andamento diverso e per 42 settimane ha mantenuto viremia irrilevabile. Poi anche lui ha avuto un rebound.
Durante il periodo di viremia irrilevabile senza trattamenti, con il single copy assay si è visto che persisteva una viremia di basso livello di 1,5 copie/mL.
L'HIV DNA totale misurato nei CD4 del sangue in varie occasioni prima di interrompere i trattamenti era nel range di 5 - 79 copie per milione di cellule.



In sostanza, si è vista una tendenza al ritardo del rebound in chi ha ricevuto l'anticorpo:



Il rebound delle viremie si è associato con un piccolo, ma statisticamente significativo aumento dell'HIV DNA totale nel gruppo del placebo. Invece nel gruppo dell'anticorpo, no. In ogni caso, la frequenza di cellule infette si è sempre vista più bassa rispetto a chi inizia la ART durante la fase cronica.
L'HIV DNA totale misurato nel momento in cui sono stati interrotti i trattamenti aveva una correlazione, debole ma statisticamente significativa, con il tempo di rebound della viremia.



In conclusione:

• - VRC01 è stato in genere sicuro e ben tollerato.
  - Si è visto comunque un certo ritardo nel tempo di rebound in chi ha ricevuto l'anticorpo rispetto al placebo.
  - Ritardi nel rebound di questa limitata dimensione difficilmente hanno un significato clinico.
  - La monoterapia con VRC01 è insufficiente a mantenere la viremia soppressa.
  - Oltre a cercare di capire che cosa ha contribuito al ritardo del rebound, il prossimo passo è studiare terapie di combinazione di anticorpi monoclonali.

[Dora]

1. N6 - un nuovo bNAb

Gli scienziati del NIAID hanno identificato N6, un nuovo anticorpo che si lega al CD4 e ha enorme potenza ed ampiezza di neutralizzazione: addirittura fino al 98% di varianti di HIV contro le quali è stato testato, compresi 16 ceppi su 20 che erano resistenti ad altri anticorpi della medesima classe (quella del VCR01 di cui si parla nel post sopra a questo).

• - Articolo su Immunity: Identification of a CD4-Binding-Site Antibody to HIV that Evolved Near-Pan Neutralization Breadth;
  - comunicato stampa: Potent antibody that neutralizes nearly all HIV strains identified.

IMMUNOTERAPIA PASSIVA CON L'ANTICORPO N6 - DA SOLO E IN COMBINAZIONE CON PGT121 - IN UN MODELLO DI SCIMMIE INFETTATE CON SHIV

L'autunno scorso i ricercatori del NIAID hanno comunicato di aver scoperto il nuovo anticorpo N6, oggi esce sul Journal of Virology un articolo di Dan Barouch e colleghi relativo alla prima sperimentazione di N6 in vivo su scimmie con infezione cronica da SHIV: Virological Control by the CD4-Binding Site Antibody N6 in Simian-Human Immunodeficiency Virus-Infected Rhesus Monkeys.

Detto in breve, i bNABs al momento disponibili hanno tre diversi target: ci sono quelli che si legano al CD4, quelli che si legano alla regione V3 sulla proteina Env di HIV, quelli che, sempre sulla Env, colpiscono invece le regioni V1 e V2. Gli anticorpi che si legano al CD4 - come è il caso di questo nuovo N6 - sono fra quelli che hanno la capacità di neutralizzazione più ampia, perché riescono a coprire fra il 70 e il 90% dei diversi ceppi di HIV, mentre quelli che si legano a diverse regioni della Env hanno uno spettro di neutralizzazione più ristretto, ma sono più potenti.
Di questo nuovo bNAb N6 sappiamo che unisce una grande ampiezza (neutralizza il 96% di 181 varianti virali) a una notevole potenza (ha un forte potere inibitorio a concentrazioni molto basse). Inoltre, N6 riesce a neutralizzare anche virus che sono resistenti ad altri anticorpi con simile meccanismo di azione.
Tutto questo lo rende un candidato, sia nella prevenzione, sia nella cura dell'infezione.



Tuttavia, queste interessanti caratteristiche si sono studiate soltanto in vitro, quindi Barouch e colleghi hanno provato a sperimentarlo in un modello di macachi infettati con virus chimera SHIV.
Non hanno però lavorato direttamente con N6, ma con una sua variante, N6-LS, che ha una potenza molto simile, ma una maggiore emivita nel plasma (8 giorni di contro ai 3 di N6).



Poiché gli studi fatti su modelli animali hanno mostrato che un altro bNAb, PGT121 (che si lega alla regione V3 della Env), ha soppresso efficacemente la viremia e ridotto i livelli di DNA provirale sia nei CD4 del sangue, sia nei linfonodi, si è deciso di studiare l'attività antivirale di N6 anche in combinazione con questo anticorpo e si sono infettate le scimmie con la stessa variante di SHIV contro cui PGT121 si è dimostrato efficace. N6-LS ha mostrato una grande capacità di neutralizzare la variante di SHIV con cui le scimmie erano infettate. Già si sapeva che è di quasi 10 volte superiore a VRC01, sia per potenza, sia per ampiezza di neutralizzazione. Invece, si è visto che è meno potente di PGT121.

18 macachi con infezione cronica da SHIV (da almeno 6 mesi) e viremia stabile hanno dunque ricevuto o una singola infusione di N6-LS o di PGT121, o una infusione dei due anticorpi insieme, o un placebo. Sono poi state valutate la viremia nel sangue e il DNA provirale nei tessuti, insieme anche ai cambiamenti dell'ampiezza di neutralizzazione degli anticorpi e alle risposte dei CD8 a seguito del trattamento. Questo ultimo parametro è stato indagato perché alcuni studi sembrano dimostrare che il trattamento con bNAbs possa stimolare la risposta dell'immunità adattiva, sia aumentando le risposte degli anticorpi neutralizzanti già presenti nei soggetti trattati, sia intensificando le risposte citolitiche dei CD8. A sua volta, avere un miglioramento dell'immunità autologa potrebbe contribuire a controllare il reservoir, quindi studiare le reazioni dei CD8 diventerà un obbligo in tutte le prossime sperimentazioni.



Nel complesso, a 7 giorni dall'infusione, le scimmie trattate avevano viremie molto più basse rispetto alle 4 che avevano ricevuto il placebo.
4 animali su 5 del gruppo N6-LS hanno rapidamente soppresso la viremia nel sangue a livelli irrilevabili (riduzione media di più di 1 log). Il quinto animale, che aveva la viremia più alta, ha avuto una riduzione di 1,45 log, ma non l'ha soppressa.
Nel gruppo PGT121, 4 animali su 5 entro 7 giorni avevano viremia irrilevabile (riduzione media di più di 0,7 log), mentre la quinta scimmia ha raggiunto l'irrilevabilità solo al 42° giorno.
Nel gruppo in cui i 2 bNABs sono stati combinati tutti gli animali avevano viremia irrilevabile al 7° giorno (riduzione media di più di 0,92 log).
In tutti gli animali tranne in uno (che era nel gruppo N6-LS + PGT121) si è avuto il rebound delle viremie. Le cinetiche del declino delle viremie sono state simili in tutti i 3 gruppi trattati, mentre le differenze si sono viste nei tempi di rebound, pur in una ampia variabilità presente all'interno dei gruppi stessi: 2,4 settimane la mediana delle scimmie trattate con N6-LS a fronte di 7,4 e 7 settimane i tempi mediani delle scimmie trattate rispettivamente con solo PGT121 o con la combinazione dei 2 anticorpi.
In sostanza: tutti e 2 gli anticorpi dati singolarmente hanno soppresso in modo potente ed efficace la viremia. La loro combinazione ha avuto un'efficacia maggiore nel sopprimere la viremia in tutti gli animali. Tuttavia, la combinazione dei 2 bNAbs non ha reso più rapido il declino delle viremie, né ha ritardato il rebound rispetto a PGT121 da solo.
L'ipotesi avanzata da Barouch e colleghi è che la variante di virus usata per infettare le scimmie sia così suscettibile a PGT121 da non permettere di vedere un effetto aggiuntivo nella soppressione virale da parte di N6-LS, specialmente perché questo secondo anticorpo è anche meno potente del primo.
[DdD: le diminuzioni medie delle VL, però, sono state maggiori nel gruppo trattato solo con N6-LS che in quello trattato con PGT121 - è che il campione era così piccolo da rendere non significative le differenze? Oppure in vivo le cose vanno diversamente che in vitro?]

L'emivita dei due anticorpi è stata di 6 giorni per N6-LS e 10 per PGT121, con un leggero aumento quando sono stati somministrati insieme. Si è confermato quanto visto in tanti altri studi sui bNAbs - che la soppressione della viremia si correla con la maggior presenza dell'anticorpo.

Pur con enorme variabilità fra un animale e l'altro, si sono potuti misurare effetti dei 2 anticorpi (ma non della loro combinazione) sulla riduzione del reservoir di DNA provirale nei CD4 e in diversi tessuti a 2 settimane dall'infusione. A 10 settimane, questi effetti sono svaniti, ma intanto si è potuto confermare che i livelli raggiunti dai due anticorpi nei tessuti linfatici sono stati sufficienti per ottenere un effetto antivirale. Non si è però visto un potenziamento dell'attività contro il reservoir usando i 2 bNAbs in combinazione - il che suggerisce che aumentare ampiezza e potenza di neutralizzazione degli anticorpi può non essere sufficiente e che, per colpire davvero il reservoir, serve anche invertire la latenza del virus.

Se 1 solo macaco dei 14 trattati ha continuato a mantenere viremia irrilevabile, in 12 delle 13 scimmie che hanno avuto il rebound delle viremie è stato possibile studiare anche le mutazioni presenti nei virus dopo il rebound e si è visto che si erano rapidamente create resistenze agli anticorpi.

La somministrazione di una sola infusione di anticorpi non è stata sufficiente a stimolare le reazioni CTL, anzi quel che si è visto è stato un declino della frequenza dei CD8 SHIV-specifici. Ma questo è in linea con quanto si sa che accade quando la diminuzione delle viremie causa una contrazione del comparto delle cellule della memoria, che hanno pochi antigeni contro cui agire. È invece possibile che una immunoterapia passiva prolungata possa mostrare dei cambiamenti nei CD8 sia quantitativi, sia qualitativi.

In ogni caso, la conclusione di Barouch e colleghi è scontata: l'attività in vivo di N6-LS è stata dimostrata e, anche se in questo specifico modello animale la combinazione di due anticorpi non si è rivelata più efficace della somministrazione singola né sul controllo delle viremie, né nella riduzione del reservoir, il problema è del modello e non della combinazione degli anticorpi. Quindi si faranno altri studi, cercando di utilizzare varianti virali diverse.

[1010101010]

Giugno 2018

Scienziati da Hong Kong, Cina avrebbero scoperto una cura funzionale per l'HIV che può controllare il virus ed eliminare le cellule infette nel corpo di topi HIV positivi.
Se gli stessi risultati verranno confermati sugli esseri umani, potrebbe rivelarsi un modo efficace sia per proteggersi dal virus, che per curare chi è già infetto.

Il team di ricercatori, guidati da Chen Zhiwei dell'università di Hong Kong, ha divulgato la ricerca nel campo della cura dell'HIV in uno studio pubblicato online nel Journal of Clinical Investigation, come riportato dall'agenzia Reuters. Il team ha iniettato ai topi un nuovo tipo di anticorpi che è stato in grado di controllare il livello di HIV.

Anche se il trattamento non ha completamente eliminato il virus, ha mantenuto livelli così bassi che i topi sono stati considerati funzionalmente curati. Gli anticorpi funzionano in una maniera simile ai farmaci antiretrovirali. Tuttavia, a differenza di questi farmaci, questi anticorpi potrebbero essere somministrati molto meno frequentemente.

L'anticorpo è stato in grado di eliminare molte cellule infette da HIV, combattendo ancora più a fondo l'infezione.

I ricercatori prevedono che porteranno l'anticorpo in trial umani entro 3 o 4 anni.

Articolo divulgativo: http://www.newsweek.com/hiv-functional-cure-979666
Articolo divulgativo più approfondito: https://www.reuters.com/article/us-hong ... SKBN1JB0VA
Pubblicazione scientifica: https://www.jci.org/articles/view/98968

[Dora]

Pubblicazione scientifica: https://www.jci.org/articles/view/98968

Il link rimanda a un articolo diverso: T cells establish and maintain CNS viral infection in HIV-infected humanized mice. L'articolo corretto sul Journal of Clinical Investigation è questo: Tandem bispecific neutralizing antibody eliminates HIV-1 infection in humanized mice. Ed è lo stesso lavoro di cui hai già parlato un paio di mesi fa.

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Approfitto del ritorno in alto di questo thread per dare una notizia che penso farà piacere agli appassionati di terapia anticorpale combinata (non ricordo più come l'avevamo abbreviata, se con il brutto cANT o in qualche altro modo).

Alla Rockefeller University (e dove, sennò?) stanno iniziando ben due trial clinici, che vedono l'uso combinato di due bNAbs che conosciamo bene:

1. 3BNC117 and 10-1074 in ART-treated Individuals: studio di fase I, in aperto e randomizzato per valutare sicurezza e attività antivirale di 7 infusioni dei due anticorpi 3BNC117 e 10-1074 insieme, seguite da interruzione terapeutica in 40 persone con HIV ben controllato dalla ART.
Ci sono due gruppi: in uno l'interruzione della ART avverrà 2 giorni dopo la prima infusione e poi, nelle settimane 2, 4, 8, 12, 16 e 20 ci sono altre 6 infusioni di anticorpi. Se mantengono la soppressione della viremia, i partecipanti staranno in sospensione terapeutica fino alla 38° settimana.
Nel secondo gruppo, gli anticorpi saranno somministrati alle settimane 0, 2, 4, 8, 12, 16 e 20 e l'interruzione della ART comincerà alla 26° settimana, durando fino alla 38° se le viremie restano irrilevabili.
Molti obiettivi: fra i principali, il cambiamento delle dimensioni del reservoir latente funzionale, le dimensioni del reservoir provirale, il tempo di rebound della viremia, il tasso e la gravità degli eventi avversi; fra i secondari, il tasso di rebound delle viremie a 26 settimane dalla sospensione della ART e i livelli sierici degli anticorpi quando le viremie tornano rilevabili.
Conclusione prevista dello studio: maggio 2020.

2. First-in-human Study of 10-1074-LS Alone and in Combination With 3BNC117-LS: è una fase I per valutare sicurezza, tollerabilità e profilo farmacocinetico del bNAb 10-1074 modificato in modo da renderlo più potente e sperimentato per la prima volta sull'uomo dopo un'ottima riuscita sulle scimmie. 10-1074-LS sarà testato da solo o insieme al già rodato 3BNC117-LS in gruppi di persone con o senza HIV.
62 partecipanti saranno randomizzati in diversi gruppi in doppio cieco e riceveranno per via sottocutanea 10-1074-LS da solo o in combinazione con l'altro bNAB per studiare eventi avversi, emivita, tempo di clearance, frequenza e livello di formazione di anticorpi anti-10-1074-LS.
Fine prevista: giugno 2020.

[Taurus]

Sembrano due bei trials, sbaglio Dora? E soprattutto con prospettive a breve termine, il 2020 non è poi così lontano...

[Dora]

Sembrano due bei trials, sbaglio Dora? E soprattutto con prospettive a breve termine, il 2020 non è poi così lontano...

Direi proprio di sì: io ho una particolare simpatia per l'immunologo della Rockefeller University Michel Nussenzweig, perché credo abbia fatto degli splendidi lavori sugli anticorpi, e Marina Caskey, che dirige la prima ed è uno dei responsabili della seconda sperimentazione, viene dal suo laboratorio. Quindi il gruppo di ricerca è ottimo e molto ben finanziato. I protocolli sono impostati bene, in modo da ricevere quante più informazioni utili possibili, e nella prima sperimentazione è previsto quello che per adesso, in assenza di marker affidabili che predicano il rebound delle viremie, è il vero e proprio experimentum crucis dell'interruzione della ART, che farà vedere subito se i due anticorpi insieme danno un qualche controllo della viremia, oppure no. Sono anche sicura che chi conduce le sperimentazioni non metterà assolutamente a rischio i partecipanti che sospenderanno la ART, mentre avrei grandi preoccupazioni se questo avvenisse in qualche trial raffazzonato e diretto da persone poco scrupolose, o in Paesi dove i controlli dei comitati etici siano laschi.
È chiaro che i 40 partecipanti del primo trial sono un campione che non permette di avere statistiche a prova di bomba, quindi se le cose andranno bene e la combinazione di 3BNC117 e 10-1074 metterà le persone in grado di controllare per un po' la viremia senza farmaci, poi questi risultati dovranno essere confermati da campioni molto più numerosi. Ma insomma, 40 non è i 5 o 6 dei tipici trial pilota.

[Dora]

Alla Rockefeller University (e dove, sennò?) stanno iniziando ben due trial clinici, che vedono l'uso combinato di due bNAbs che conosciamo bene:

1. 3BNC117 and 10-1074 in ART-treated Individuals: studio di fase I, in aperto e randomizzato per valutare sicurezza e attività antivirale di 7 infusioni dei due anticorpi 3BNC117 e 10-1074 insieme, seguite da interruzione terapeutica in 40 persone con HIV ben controllato dalla ART.
Ci sono due gruppi: in uno l'interruzione della ART avverrà 2 giorni dopo la prima infusione e poi, nelle settimane 2, 4, 8, 12, 16 e 20 ci sono altre 6 infusioni di anticorpi. Se mantengono la soppressione della viremia, i partecipanti staranno in sospensione terapeutica fino alla 38° settimana.
Nel secondo gruppo, gli anticorpi saranno somministrati alle settimane 0, 2, 4, 8, 12, 16 e 20 e l'interruzione della ART comincerà alla 26° settimana, durando fino alla 38° se le viremie restano irrilevabili.
Molti obiettivi: fra i principali, il cambiamento delle dimensioni del reservoir latente funzionale, le dimensioni del reservoir provirale, il tempo di rebound della viremia, il tasso e la gravità degli eventi avversi; fra i secondari, il tasso di rebound delle viremie a 26 settimane dalla sospensione della ART e i livelli sierici degli anticorpi quando le viremie tornano rilevabili.
Conclusione prevista dello studio: maggio 2020. [...]

Anche il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) sta iniziando un trial di fase I randomizzato e in doppio cieco con placebo in cui vengono combinati insieme i due anticorpi studiati dalla Rockefeller University: Combination Therapy With 3BNC117 and 10-1074 in HIV-Infected Individuals.

L'obiettivo è vedere se la combinazione dei due bNABs è sicura e permette di controllare la viremia nel sangue di 50 persone che o non stanno prendendo la ART e sono dunque viremiche (ma con livelli di viremia bassi), o sono disposte ad affrontare una sospensione terapeutica per almeno 28 settimane e anche a farsi seguire per almeno 24 settimane a partire dall'ultima delle 8 infusioni di anticorpi.

Conslusioni dello studio a giugno 2021 e giugno 2022.

[Dora]

La combinazione di 2 bNABs - 3BNC117 e 10-1074 - permette di mantenere un controllo delle viremie prolungato alla sospensione di ogni terapia, sia in persone con viremia soppressa dalla cART, sia in persone viremiche, se prima di prendere gli anticorpi non erano presenti mutazioni di HIV resistenti a quegli anticorpi.


Michael Nussenzweig e il suo gruppo di lavoro hanno pubblicato due articoli ieri - un articolo di ricerca su Nature Medicine e una Letter su Nature - per raccontare di un primo, notevolissimo successo dell'ipotesi secondo cui una combinazione di anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro può consentire un controllo prolungato delle viremie.

Poiché di bNABs in generale, di questi due in particolare (che attaccano la proteina Env di HIV da punti diversi) e del razionale di combinare più anticorpi insieme per cercare di aggirare il problema della formazione di resistenze e contemporaneamente schiacciare la viremia a livelli irrilevabili per periodi più prolungati abbiamo parlato diffusamente in questo thread, per i dettagli relativi a queste sperimentazioni vi rimando alle fonti in calce a questo post e racconto qui soltanto il cuore dei risultati di Nussenzweig e colleghi.

Nello studio uscito su Nature sono state fatte 3 infusioni dei 2 anticorpi a 11 persone che avevano la viremia ben controllata dalla ART.
9 di queste, quando hanno sospeso tutti i trattamenti, hanno mantenuto viremia irrilevabile per una media di 15 settimane.
Di quelle 9, 2 sono rimaste senza dover prendere antiretrovirali per più di 1 anno.
Nelle 2 che non hanno controllato la viremia e hanno visto un rapido rebound, si è scoperto che ospitavano varianti di HIV resistenti ad entrambi gli anticorpi fin dall'inizio e che queste resistenze non erano state rilevate dal test utilizzato nella sperimentazione (a 10-1074 le resistenze si sviluppano abbastanza in fretta, mentre a 3BNC117 è più difficile che si creino, perché occorre al virus più tempo).
Ovviamente questo ci dice che si dovranno usare test di screening delle resistenze migliori nelle prossime sperimentazioni, perché se fin dall'inizio i virus non sono sensibili agli anticorpi ci si condanna al fallimento di questo tipo di terapia.
Ma, poiché l'emivita di 3BNC117 è più lunga di quella di 10-1074, ci dice anche che se uno degli anticorpi permane in circolo nel sangue per meno tempo dell'altro il rischio che si sviluppino mutazioni resistenti che renderanno necessario riprendere la ART aumenta. Quindi forse la combinazione migliore dovrà prevedere 3 anticorpi e non solo 2. D'altra parte, anche in campo oncologico, dove gli anticorpi sono usati da più tempo, si è visto che le combinazioni funzionano meglio che i singoli componenti.



Nell'articolo pubblicato su Nature Medicine, invece, sono stati studiati gli effetti della somministrazione congiunta per 3 volte dei 2 bNAbs in 7 persone che non erano in terapia antiretrovirale, quindi erano a vari livelli viremiche.
Il controllo delle viremie dopo gli anticorpi è stato migliore in chi partiva da livelli di HIV RNA nel sangue più bassi, ma in ogni caso 3 dei partecipanti sono riusciti a controllarle per circa 3 mesi e uno - che partiva da una viremia di sole 730 copie - ha mantenuto l'HIV RNA nel sangue sotto le 20 copie/mL.

Il lavoro che ora attende Nussenzweig e il suo gruppo si dirigerà a provare nuove e magari più ampie combinazioni, ma anche a migliorare i bNABs già esistenti, per renderli più potenti e per estendere la loro emivita.

Dei trial che vedono la somministrazione combinata di 3BNC117 e 10-1074 in un maggior numero di persone sono già in corso (cfr post del 17 luglio scorso) e anzi, proprio una settimana fa, il NIAID ha comunicato che il suo trial è partito.


Per approfondire:

• articoli:
  • - su Nature - Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression
    - su Nature Medicine - Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals
  comunicati stampa:
  • - della Rockefeller University - In clinical trials, new antibody therapy controls HIV for months after treatment
    - degli NIH - Combination HIV antibody infusions safely maintain viral suppression in select individuals
  commenti:
  • - di Nancy Haigwood su Nature News and Views - Antibodies pose a double threat to HIV
    - di Jon Cohen su Science Magazine - Powerful antibodies suppress HIV for months, could simplify treatment

[Taurus]

Perdonami Dora, se ho capito bene l'azione di questa combinazione di anticorpi è studiata solo in relazione al mantenimento della viremia azzerata, non alla distruzione dei reservoir, corretto?

[Dora]

Perdonami Dora, se ho capito bene l'azione di questa combinazione di anticorpi è studiata solo in relazione al mantenimento della viremia azzerata, non alla distruzione dei reservoir, corretto?

No, gli anticorpi dovrebbero contribuire a distruggere anche il reservoir.
Escludiamo per ovvie ragioni la sperimentazione con le persone che non erano in terapia, in cui non aveva senso misurare le dimensioni dei reservoir.
Nell'altro trial, quello degli 11 che avevano viremia soppressa dalla ART, hanno studiato anche i reservoir per vedere se si poteva misurare una qualche diminuzione e qualcosina hanno visto. Nulla di statisticamente significativo, ma una certa tendenza alla diminuzione delle cellule latentemente infette per milione di CD4 si è potuta osservare. Il tempo della sperimentazione, però, era troppo corto e queste sono cose da vedere su tempi maggiori.