[I] Savarino, macachi e ... colpo di teatro!

[skydrake]

Non so se dico cavolate, ma non potrebbero usare vettore un po' meno problematico del CMV?
Gli herpes virus hanno il pregio-difetto di cronicizzare e quindi dopo non si tolgono più.
In questa fase, un innnocuo se non benefico GBV-C non sarebbe meglio?

[Dora]

Come si può compare valori estramementi bassi di infezione con i valori di una scimmia che manco era stata infettata ?

Sì che le hanno infettate, però DOPO averle vaccinate. Ora stanno provando il candidato vaccino su scimmie GIÀ infettate.

Dora ti ringrazio per il continuo aggiornamento ( e fai bene ) , ma le scimmie mi hanno stufato (e tanto ) e non è colpa tua che sia chiaro.
Voglio dire che merita il mio interesse solo quello che arriva in fase clinica per gli umani. Provette e macachi non mi interessano più.

Non preoccuparti, Nordsud, almeno in parte riesco a capire la tua esasperazione e so benissimo che non è un problema fra te e me.

Mi è parso che valesse la pena raccontare della ricerca di Picker perché dimostra che non c'è solo la linea di ricerca di Savarino a poter far sperare in una cura funzionale dei macachi, ma ci sono altre ricerche in corso con almeno altrettanto interesse, se non di più. E poi anche perché dietro Picker ci sono due potenze come il VGTI dell'Oregon e della Florida (praticamente il massimo, nella ricerca sui vaccini), quindi mi auguro che in fase clinica ci arrivi davvero presto come ha promesso.

[Dora]

Non so se dico cavolate, ma non potrebbero usare vettore un po' meno problematico del CMV?
Gli herpes virus hanno il pregio-difetto di cronicizzare e quindi dopo non si tolgono più.

È esattamente per questo che hanno usato il citomegalovirus: perché è un vettore persistente.

Dall'articolo dell’anno scorso di Hansen - Picker su Nature, Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine:

• Conventional prime-boost vaccine regimens with non-persistent vectors lead to lymphoid tissue-based memory T-cell responses (‘central memory’ or TCM), which deliver peak effector responses only after TCM cells have undergone antigen-stimulated expansion, differentiation and trafficking6—too late to effectively control pathogens with the rapid replication and spread kinetics and highly developed immune evasion capabilities of the AIDS-causing lentiviruses.
  
  As T-cell effector responses are likely to be much more effective against the smaller, localized and less diverse viral populations present in the first hours and days of mucosally acquired HIV/SIV infection, we proposed that a vaccine able to ‘pre-position’ differentiated effector cells (TEM) at such early replication sites would demonstrate improved efficacy.
  
  Such TEM responses are the hallmark of persistent agents, prompting our development of SIV vectors based on the persistent beta-herpesvirus RhCMV. As recently reported (...), RhCMV/SIV vectors can establish and indefinitely maintain high-frequency SIV-specific, TEM-biased, CD4+ and CD8+ T-cell responses in diverse tissue sites of RhCMV+ rhesus macaques, and in a small efficacy study were associated with early control of intrarectally administered SIVmac239.
  
  (...) In summary, the 16 long-term RhCMV/SIV-vector-vaccinated controllers described in this and our previous study unequivocally demonstrate a previously undescribed form of immune-mediated control of highly pathogenic SIV in which mucosally acquired infection is arrested before irreversible establishment of disseminated, progressive infection. Although stringently controlled, residual SIV infection is still present for weeks to months in most of these controllers, but wanes over time until eventually it is barely detectable by the most sensitive molecular virological and immunological criteria.
  
  The available data strongly indicate that this unique control is related to the high frequency CD8+, and possibly CD4+, TEM-biased, SIV-specific T-cell responses that are elicited and indefinitely maintained by the persistent RhCMV/SIV vectors, are situated in both mucosal portals of entry and potential sites of distant viral spread, and can protect without anamnestic expansion (...).
  
  The ability of RhCMV/SIV vectors to indefinitely maintain SIV-specific TEM responses in these sites, independent of the level of SIV replication, provides for continuous surveillance for SIV-infected cells, preventing relapse and, perhaps, ultimately clearing residual infection. Thus, CMV vectors provide a powerful new approach for HIV/AIDS vaccine development that could be used alone or in combination with complementary vaccine strategies that exploit different HIV immune vulnerabilities.

[Dora]

Tre slides iniziali della lezione di Picker a AIDS Vaccine 2012 (Persistence pays off: Stringent control and potential clearance of SIV infection by persistent vaccine-induced effector memory T cells), che descrivono sinteticamente perché ha senso usare il citomegalovirus come vettore per indurre risposte durevoli da parte dei linfociti T memoria effettori:

[ossimoro]

Come sappiamo, la pubblicazione dei dati sperimentali della ricerca di A. Savarino del 21/06/2012 su PLOS Pathogens ha avuto un riscontro scientifico-mediatico pressoché nullo.

Non lasciandosi abbattere Savarino ha pubblicato in data 14/09/2012 il prosieguo delle sue ricerche, questa volta su Retrovirology.

Non nego che confido maggiormente in Sangamo, ma credo che anche Savarino sappia il fatto suo e il suo modus agendi è sicuramente più economico. Speriamo che a sto giro se lo caghino di più!!!

http://www.retrovirology.com/content/9/1/75/abstract

[Dora]

Come sappiamo, la pubblicazione dei dati sperimentali della ricerca di A. Savarino del 21/06/2012 su PLOS Pathogens ha avuto un riscontro scientifico-mediatico pressoché nullo.

Non lasciandosi abbattere Savarino ha pubblicato in data 14/09/2012 il prosieguo delle sue ricerche, questa volta su Retrovirology.

Bravo! Fa benissimo a non farsi abbattere: "Provando e riprovando" è proprio il motto degli scienziati galileiani.

[Leon]

Come si può compare valori estramementi bassi di infezione con i valori di una scimmia che manco era stata infettata ? Che tipo di linguaggio usano ?

Non è che il vettore sia "vuoto": dentro c'è del materiale genetico del SIVmac che, pur non potendosi replicare "a valanga" per conto suo come se fosse SIVmac "vero", comunque lo fa insieme al vettore, col risultato che "un po'" del suo materiale genetico (ancorché inerte e innocuo) lo si trova lo stesso.

le scimmie mi hanno stufato (e tanto ) e non è colpa tua che sia chiaro.
Voglio dire che merita il mio interesse solo quello che arriva in fase clinica per gli umani. Provette e macachi non mi interessano più.

E' sì vero che le scimmie non sono uomini e che i vari SIV (o SHIV) non sono l'HIV, così come che il modello animale con la emme maiuscola dell'infezione/malattia da HIV non esiste, ma è altrettanto vero, se non di più, che l'intelligenza e l'onestà dei ricercatori contano moltissimo. A riprova, laddove queste doti esistono (come nel caso di Picker ma anche di altri, tra cui il nostro Silvestri), sono stati fatti studi e sperimentazioni illuminantissimi sugli animali mentre, dove non esistono, sull'uomo sono state compiute sperimentazioni che per fortuna non sono state dannose, o lo sono state poco, ma "solo" completamente, e in vari casi anche prevedibilissimamente, fallimentari (anche riportata ai suoi tempi, la storia dei vaccini fatti con la gp120 ARRIVATI ALLE FASE III è DA NON CREDERE).

[Leon]

Dall'articolo dell’anno scorso di Hansen - Picker su Nature, Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine:
[...]

Quest'approfondimento/precisazione, del quale ti ringrazio molto, è forse persino più interessante e importante del resoconto precedente sugli sviluppi del lavoro di Picker. Ed è importante perché sposta addirittura di DUE mosse tutto il discorso dei vaccini.

La prima mossa, o salto che vogliamo chiamarla, è la più "rivoluzionaria" e "storica" (non saprei bene come definirla). Anche se ho paura a usare la parola "tutti", perché non ne so abbastanza, credo che appunto tutti i vaccini attualmente a disposizione (dall'antivaiolosa capostipite fino agli ultimissimi) si avvalgano, in definitiva, degli effetti delle relative risposte immunitarie umorali (anche se il "braccio cellulare" del sistema immunitario, per non scavalcabili questioni di precedenza, viene "scomodato" comunque). Un esempio tipico: per vedere se una vaccinazione tipo la anti-HAV o la anti-HBV (che sono tra i vaccini più recenti e, almeno nel caso della B, anche efficaci che abbiamo) ha fatto effetto, o se lo sta conservando, viene effettuata semplicemente una titolazione degli anticorpi (rispettivamente contro l'HAV o l'HBV, nel caso in esempio) e, se la quantità di questi anticorpi è al di sopra di certi livelli, il soggetto viene considerato (a ragione) "protetto".

Nel caso dell'HIV (e parenti), temo (anzi spero) che ci si sia ormai convinti che la risposta immunitaria umorale non è efficace: tutti i malati la sviluppano, eppure nessuno guarisce e anche i pochissimi che riescono a tenere più a meno a bada l'infezione con le sole proprie forze lo fanno già prima che tale risposta abbia avuto tempo di svilupparsi (tutto il relativo "macchinario", che porta alfine alla produzione di anticorpi da parte dei linfociti B, è molto lento). Anzi, persino i "superanticorpi neutralizzanti" che periodicamente balzano alla ribalta, e che sui virus da laboratorio fanno miracoli (capaci tutti!), vengono ricavati da pazienti che, nella pratica, vanno come tutti gli altri.

Non conosco tutti i motivi di questa invulnerabilità dell'HIV (e parenti) da parte della risposta anticorpale, ma sicuramente vi rientrano fattori quali il "mascheramento" degli antigeni dell'involucro virale con degli zuccheri, l'estrema variabilità e mutevolezza di questi stessi antigeni, la "porta di entrata" dell'HIV (e parenti - non lo ripeto più) e la sua rapidità nell'installarsi (proprio "integrandosi" geneticamente) in modo irreversibile nei centri nevralgici dell'intero sistema immunitario.

La seconda mossa di Picker consiste, dopo averla spostata dalle risposte immunitarie umorali a quelle cellulari (linfociti T), nell'affinare ulteriormente la mira. E lo fa procurandosi un'arma di precisione - che lui ha individuato in questo citomegalovirus dei macachi utilizzato come vettore - capace di mirare dritta a un tipo particolarissimo di linfociti T, e cioè agli "effector memory" (EM), i quali, a quanto pare, sono in grado di sferrare in ogni momento, anche grazie allo stimolo persistente prodotto appunto dal detto vettore, un'immediata e potentissima controffensiva contro il virus (SIV, in questo caso), fermandolo prima che si impossessi delle leve di comando.

Ciò detto, tutto bello, tutto tranquillo, tutto facile? Purtroppo no, e non solo perché i macachi non sono uomini, il SIVmac non è l'HIV e tutta la solita questione dei "modelli", ma anche perché il citomegalovirus non è affatto un esserino pacifico, bensì, specie sui tempi lunghi, una fior di carogna (come del resto, chi più chi meno, tutti gli herpes). Ma il problema più grosso, nel caso dei sieropositivi (che è il nostro), è che di fare una frittata con delle uova siam capaci tutti (si fa per dire), mentre non si è mai visto nessuno fare delle uova con una frittata, e noi, disgraziatamente, la frittata l'abbiamo già fatta. Fuor di metafora: gli effetti di questo vaccino di Picker in versione terapeutica, e non preventiva, com'è stato sperimentato finora, mi sembrano tutti, ma proprio TUTTI, da vedere.

[skydrake]

Interessante post. Non riesco a non interessarmene. Faccio giusto osservare che, in risposta a:

Non conosco tutti i motivi di questa invulnerabilità dell'HIV (e parenti) da parte della risposta anticorpale, ma sicuramente vi rientrano fattori quali il "mascheramento" degli antigeni dell'involucro virale con degli zuccheri, l'estrema variabilità e mutevolezza di questi stessi antigeni, la "porta di entrata" dell'HIV (e parenti - non lo ripeto più) e la sua rapidità nell'installarsi (proprio "integrandosi" geneticamente) in modo irreversibile nei centri nevralgici dell'intero sistema immunitario.

Un motivo non citato potrebbe essere quello che ho appena descritto in questo thread, ossia gli spikes dell'HIV:

http://hivforum.info/forum/viewtopic.ph ... 257#p24257

P.S.
Quel thread era iniziato come la risposta veloce ad una domanda e poi si è arricchito. Chiedo venia per le imprecisioni iniziali e anzi si invita alla collaborazione per integrarlo e migliorarlo.

Come sappiamo, la pubblicazione dei dati sperimentali della ricerca di A. Savarino del 21/06/2012 su PLOS Pathogens ha avuto un riscontro scientifico-mediatico pressoché nullo.

Non lasciandosi abbattere Savarino ha pubblicato in data 14/09/2012 il prosieguo delle sue ricerche, questa volta su Retrovirology.

Persino ad alcuni infettologi di The Body quello studio è passato completamente inosservato. Questa è una domanda posta 12 giorni fa:
http://www.thebody.com/Forums/AIDS/Meds/Q224765.html

Ora provo a scrivere al dott. Young

[skydrake]

Come sappiamo, la pubblicazione dei dati sperimentali della ricerca di A. Savarino del 21/06/2012 su PLOS Pathogens ha avuto un riscontro scientifico-mediatico pressoché nullo.

Non lasciandosi abbattere Savarino ha pubblicato in data 14/09/2012 il prosieguo delle sue ricerche, questa volta su Retrovirology.

Persino ad alcuni infettologi di The Body quello studio è passato completamente inosservato. Questa è una domanda posta 12 giorni fa:
http://www.thebody.com/Forums/AIDS/Meds/Q224765.html

Ora provo a scrivere al dott. Young

Il dott. Young ha preso nota della mia segnalazione:
http://www.thebody.com/Forums/AIDS/Meds/Q225009.html

Viceversa, non so come riassumere il secondo studio, quello su retrovirology, per http://www.poz.com
A parte postare il link, servirebbe un riassunto in parole semplici, ma semplice quello studio non è. Se semplifico troppo, rischio di scrivere qualcosa di non credibile. Ad esempio, le conclusioni dello studio:

The aforementioned studies show that a condition close to a functional cure, which had so far obtained only by treating during acute infection (as an example, see Ref [13]), is achievable pharmacologically in the chronic phase of SIV infection in rhesus macaques. Of note, these results have been obtained by following approaches that have so far been underestimated by the mainstream research for a cure of AIDS [3] and will therefore merit appropriate consideration for further mechanistic analysis, including mathematical modeling [14], subsequent formulation of candidate treatment protocols, and testing in larger numbers of macaques.

Potrei riassumerlo in:
"By this 5-drugs ART regimen it is possible to achieve a functional cure also in macaques in the chronic phase of SIV infection".
Troppo semplificato, no?