Idrossiclorochina contro l'immunoattivazione? NO GRAZIE!
Inviato: martedì 24 luglio 2012, 8:09
Qualcuno ricorderà che negli scorsi anni è capitato più volte di parlare dell’idrossiclorochina (HCQ) e delle sue proprietà immunomodulanti e anti-infiammatorie; in particolare credo che l'ultima volta sia stato in relazione a uno studio di Clerici e del suo gruppo di lavoro al Sacco sulla somministrazione di HCQ ad immunologic non responders, presentato al CROI 2011 e confermato con un successivo articolo su Blood (quando il nostro archivio tornerà disponibile, cercherò i link): Hydroxychloroquine drastically reduces immune activation in HIV-infected, antiretroviral therapy–treated immunologic nonresponders.
Le conclusioni di quella ricerca erano state che l’HCQ aveva un effetto significativo sull’attivazione immunitaria, probabilmente grazie alla sottomodulazione dell’espressione del Toll-like Receptor (TLR) e alla riduzione di quantità di lipopolisaccaride (LPS) circolante nel sangue. Il guaio era che la somministrazione di HCQ non aveva avuto portato nessun beneficio in termini di ripresa dei CD4, che era in effetti il problema dal quale si era partiti.
Arrivano ora i dati di un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su persone HIV+ non in terapia con ARV e, a quanto pare, delle conclusioni di Clerici dobbiamo buttare via tutto.
In sintesi:
Quella che si potrebbe definire una débâcle, che porta infatti gli autori della sperimentazione a concludere che è meglio occuparsi d’altro.
Andando più nei particolari, il lavoro di Nicolas Patton e dell’Hydroxychloroquine Trial Team sembra fatto tutto per bene, anche se il numero di pazienti arruolati è abbastanza basso (83: 41 nel gruppo HCQ, 43 nel gruppo placebo), perché l’idea era quella di partire con uno studio pilota e poi, se tutto andava bene, espanderlo.
Poiché l’idrossiclorochina è un farmaco da prendersi una volta al giorno, che ha un buon profilo di sicurezza sul lungo periodo e costa poco, l’ipotesi di partenza era che potesse essere un candidato ideale per diminuire l’attivazione immunitaria e l’infiammazione e quindi rallentare la progressione della malattia in persone con infezione da HIV recente.
I dettagli dell'impostazione dello studio sono ben sintetizzati dalla figura 1, che descrive lo schema del trial, e dalla tabella 1, che fornisce le caratteristiche dei partecipanti al momento dell’ingresso nella sperimentazione.
Come mostrato dalla tabella 2, fra i due gruppi
Pesante, in particolare, la delusione riguardo al numero dei CD4 e alle viremie (si pensava anche a un effetto specificamente antivirale dell’HCQ):
COMMENTO di Paton e colleghi:
Articolo: Effects of Hydroxychloroquine on Immune Activation and Disease Progression Among HIV-Infected Patients Not Receiving Antiretroviral Therapy - A Randomized Controlled Trial
Le conclusioni di quella ricerca erano state che l’HCQ aveva un effetto significativo sull’attivazione immunitaria, probabilmente grazie alla sottomodulazione dell’espressione del Toll-like Receptor (TLR) e alla riduzione di quantità di lipopolisaccaride (LPS) circolante nel sangue. Il guaio era che la somministrazione di HCQ non aveva avuto portato nessun beneficio in termini di ripresa dei CD4, che era in effetti il problema dal quale si era partiti.
Arrivano ora i dati di un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su persone HIV+ non in terapia con ARV e, a quanto pare, delle conclusioni di Clerici dobbiamo buttare via tutto.
In sintesi:
- • Nessuna differenza significativa nella attivazione dei CD8 fra il gruppo della HCQ e il gruppo del placebo;
• Diminuzione del numero dei CD4 maggiore nel gruppo della HCQ rispetto al gruppo del placebo (molti hanno dovuto iniziare la ART durante il trial, a causa di una discesa dei CD4 sotto il limite delle 350 cellule/mL);
• Maggiore aumento delle viremie nel primo gruppo rispetto al secondo.
Quella che si potrebbe definire una débâcle, che porta infatti gli autori della sperimentazione a concludere che è meglio occuparsi d’altro.
Andando più nei particolari, il lavoro di Nicolas Patton e dell’Hydroxychloroquine Trial Team sembra fatto tutto per bene, anche se il numero di pazienti arruolati è abbastanza basso (83: 41 nel gruppo HCQ, 43 nel gruppo placebo), perché l’idea era quella di partire con uno studio pilota e poi, se tutto andava bene, espanderlo.
Poiché l’idrossiclorochina è un farmaco da prendersi una volta al giorno, che ha un buon profilo di sicurezza sul lungo periodo e costa poco, l’ipotesi di partenza era che potesse essere un candidato ideale per diminuire l’attivazione immunitaria e l’infiammazione e quindi rallentare la progressione della malattia in persone con infezione da HIV recente.
I dettagli dell'impostazione dello studio sono ben sintetizzati dalla figura 1, che descrive lo schema del trial, e dalla tabella 1, che fornisce le caratteristiche dei partecipanti al momento dell’ingresso nella sperimentazione.
Come mostrato dalla tabella 2, fra i due gruppi
- • non ci sono state differenze nella attivazione dei CD8 (misurata dalla percentuale di cellule che esprimevano il CD38 e l’HLA-DR);
• non ci sono state differenze significative né nella attivazione dei CD4, né nei livelli di D-dimero o di IL-6, né nell’espressione del Ki-67 su CD4 e CD8 o in altre citochine infiammatorie;
• i pazienti che hanno preso l’HCQ hanno avuto una riduzione significativa nel numero totale dei CD4;
• il tempo in cui si è verificata la prima discesa dei CD4 al di sotto della soglia limite per iniziare la terapia (350 cellule/mL) è stato considerevolmente più breve nel gruppo che ha preso l’HCQ;
• il numero dei CD8 totali e dei linfociti totali è stato più basso nel gruppo dell’HCQ, ma la percentuale di CD4 e CD8 è rimasta invariata;
• ci sono stati una significativa riduzione della proporzione dei CD8 memoria centrale e un aumento nella proporzione dei CD8 terminalmente differenziati nel gruppo dell’HCQ rispetto al placebo; invece nessun cambiamento nei CD8 naive o negli effettori;
• analogo discorso per i CD4;
• le viremie sono aumentate in modo consistente nel gruppo dell’HCQ, molto meno in quello del placebo;
• per quanto riguarda le reazioni avverse, i due gruppi sono stati equivalenti (vedere tabella 3 nell’articolo).
Pesante, in particolare, la delusione riguardo al numero dei CD4 e alle viremie (si pensava anche a un effetto specificamente antivirale dell’HCQ):
COMMENTO di Paton e colleghi:
- “Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha dimostrato che l’idrossiclorochina non è di beneficio nel modificare il corso della malattia da HIV in pazienti con alto numero di CD4 e che non hanno ancora iniziato la terapia antiretrovirale.
In contrasto con la nostra ipotesi iniziale, abbiamo trovato che l’idrossiclorochina ha accelerato il declino nel numero dei CD4 e avvicinato il momento di inizio della terapia antiretrovirale. Questo risultato inatteso contrasta con i risultati di piccoli trial comparativi a breve termine fatti in precedenza (…).
Anche la scoperta che l’idrossiclorochina ha aumentato le viremie dell’HIV è stata inaspettata, poiché alcuni studi in vitro avevano dimostrato che clorochina e idrossiclorochina diminuiscono la replicazione dell’HIV (…).
Avevamo scelto l’attivazione dei CD8 come obiettivo primario, perché precedenti studi in vitro avevano indicato che l’idrossiclorochina può bloccare diversi momenti del processo di attivazione dei linfociti T, e anche perché non ci aspettavamo che una sperimentazione piccola fosse abbastanza potente da rilevare differenze nei numeri dei CD4. Non abbiamo trovato prove di un effetto significativo dell’idrossiclorochina sulla attivazione dei CD8. È possibile che ci sia stato un effetto sulla diminuzione dell’attivazione immunitaria, ma che questo sia stato indebolito dall’aumento delle viremie (che tende a far aumentare l’attivazione immunitaria). Tuttavia, anche dopo avere aggiustato le statistiche per tener conto delle viremie, continuava a non esserci alcun effetto dell’idrossiclorochina sull’immuno-attivazione, quindi questa pare una spiegazione poco plausibile dell’assenza di un qualsiasi effetto. (…)
In conclusione, l’idrossiclorochina non ha diminuito l’attivazione immunitaria, ma ha invece avuto un effetto rovinoso sul numero dei CD4 e sull’aumento della replicazione dell’HIV in pazienti con infezione cronica non in terapia antiretrovirale. Questi risultati non escludono la possibilità che l’idrossiclorochina diminuisca l’attivazione immunitaria e l’infiammazione in pazienti in ART. Ma, dal momento che possono esserci effetti complessi e non prevedibili, gli interventi sulla attivazione immunitaria devono essere valutati in modo rigoroso in trial randomizzati e controllati fatti come si deve”.
Articolo: Effects of Hydroxychloroquine on Immune Activation and Disease Progression Among HIV-Infected Patients Not Receiving Antiretroviral Therapy - A Randomized Controlled Trial
