COVID-19: la ricerca di una cura

[skydrake]

Oggi c'è un articolo su Pharmastar su Idrossido-clorochina & polemiche:
https://www.pharmastar.it/news/covid19/ ... tici-32060

[Dora]

Ops



STAT:
New data on Gilead’s remdesivir, released by accident, show no benefit for coronavirus patients. Company still sees reason for hope

Che dire? Chi di leak ferisce, di leak perisce.

[skydrake]

Comincio a pensare che parteggi per la idrossidoclorochina a priori.

Anche nel link che avevo fornito prima si parla di uno studio francese che afferma che l'idrossidoclorochina non ha fornito alcuna prova di efficacia, però è uscito in pre-print, senza passare per la revisione paritaria.
Invece il rumor che dello studio sul remdesivir è una vera e propria fuga di notizie.

[Dora]

Comincio a pensare che parteggi per la idrossidoclorochina a priori.

Anche nel link che avevo fornito prima si parla di uno studio francese che afferma che l'idrossidoclorochina non ha fornito alcuna prova di efficacia, però è uscito in pre-print, senza passare per la revisione paritaria.
Invece il rumor che dello studio sul remdesivir è una vera e propria fuga di notizie.

Ci fosse una volta che capisci giusto...
O magari basterebbe che provassi a leggere i post che scrivo. Scopriresti che c'è stato un altro leak, in direzione opposta, solo pochi giorni fa, che faceva credere che il remdesivir andasse alla grande. Anche qui senza articoli, senza peer review, senza niente. Solo un pettegolezzo. Di qui il mio commento.
E no, non parteggio per la clorochina, tanto meno a priori. Né ricevo soldi da Novartis o da chiunque altro. Ma provo disgusto per come si sta comportando Gilead.
Del lavoro americano sui veterani e l'idrossiclorochina, che è più interessante di quello francese e di cui si sta parlando oggi, scriverò domani o appena riesco. C'è poco da dire, comunque, è uno studio retrospettivo in cui ci sono diverse stranezze.

[Dora]

Del lavoro americano sui veterani e l'idrossiclorochina, che è più interessante di quello francese e di cui si sta parlando oggi, scriverò domani o appena riesco. C'è poco da dire, comunque, è uno studio retrospettivo in cui ci sono diverse stranezze.

Uno studio retrospettivo di somministrazione di idrossiclorochina (con e senza azitromicina) in una coorte di veterani con COVID-19 negli Stati Uniti

Questo, in qualche dettaglio, lo studio Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19.

Non è ancora stato pubblicato su nessuna rivista, non ha passato nessuna peer review, è stato solo messo online su MedRxiv martedì scorso.
Si tratta di uno studio retrospettivo su una coorte di 368 pazienti ricoverati con diagnosi di COVID-19 in ospedali che fanno capo al sistema di sanità della Veterans Health Administration.
L'obiettivo è stato di valutare la mortalità e la necessità di ventilazione meccanica in tre gruppi di uomini (le donne sono state escluse perché troppo poche per permettere analisi statistiche) che, oltre ai trattamenti di supporto standard, hanno ricevuto idrossiclorochina (HC), idrossiclorochina + azitromicina (HC + AZ), niente.
I partecipanti erano per più di due terzi neri, e questo riflette l'assoluta sproporzione con cui SARS-CoV-2 colpisce gli afro-americani negli Stati Uniti.
L'età mediana dei tre gruppi era simile. Nel gruppo solo HC c'era una maggiore prevalenza di obesità. Per il resto, come dicono gli autori stessi, "c'erano differenze significative tra i tre gruppi nelle caratteristiche demografiche di partenza, nei segnali vitali selezionati, nei test di laboratorio, nell'uso dei farmaci e nelle comorbilità" (cfr. la tabella 2 completa nel pre-print).



In estrema sintesi, i risultati sono questi:



Le conclusioni degli autori sono state che non sono riusciti a trovare prove che l'uso di idrossiclorochina, in combinazione o meno con azitromicina, abbia ridotto il rischio di ventilazione nei pazienti ospedalizzati per COVID-19 e che, anzi, la somministrazione di idrossiclorochina da sola ha aumentato il rischio di morte.

Alcuni dei limiti dello studio sono riconosciuti dagli autori stessi: un'analisi retrospettiva di per sé non permette di fare inferenze causali. Il modo stesso in cui sono stati formati i gruppi escludeva ampie fasce di popolazione che viene comunque colpita da SARS-CoV-2 e finisce in ospedale (donne, giovani, bambini, non-afro-americani, persone non obese ...).
Onestamente, gli autori ammettono che per poter prendere una posizione conclusiva sull'idrossiclorochina bisogna aspettare i risultati di trial randomizzati etc. etc.

Altri limiti, elencati senza particolare ordine e senza nessuna pretesa di completezza:

- non sono stati riferiti i tempi intercorsi fra contagio, esordio dei sintomi, ricovero in ospedale e somministrazione dell'idrossiclorochina;
- l'indice di co-morbidità usato per aggiustare le valutazioni è pieno di fattori confondenti che possono aumentarlo (dalle altre malattie alle medicazioni, alle anomalie cliniche e di laboratorio);
- non è stata data nessuna informazione sui dosaggi dell'idrossiclorochina e per quanto tempo è stata somministrata;
- non è stata valutata la tossicità dell'idrossiclorochina e della somministrazione congiunta di azitromicina;
- non si parla dei quadri radiologici;
- non si sa nulla del tipo di ventilazione cui i pazienti sono stati sottoposti;
- c'è - e forse tra tutti questo è l'aspetto più inquietante di questo lavoro - un forte bias nella selezione dei pazienti, perché quelli del gruppo della sola idrossiclorochina stavano chiaramente peggio (saturazione peggiore, maggiore frequenza respiratoria, peggiore stato infiammatorio valutato sulla base dei livelli di citochine) - basterebbe questo a invalidare qualunque risultato (e infatti: "come ci aspettavamo, si è osservato un aumento della mortalità nei pazienti trattati con idrossiclorochina, sia con, sia senza azitromicina");
- visto che la combinazione dei due farmaci pesa in termini di tossicità, è ben strano che la mortalità sia stata maggiore nel gruppo solo idrossiclorochina rispetto a quello anche con azitromicina.

Insomma, non propriamente un lavoro fatto come si deve. Come, d'altra parte, la grandissima maggioranza degli articoli su COVID-19 scaraventati nelle piattaforme online (o anche pubblicati su prestigiosissime riviste).
Quindi, come giustamente ricordano gli autori (purtroppo inascoltati, o forse non letti): prima di dire qualcosa di sensato sull'idrossiclorochina bisogna attendere i risultati dei trial clinici.

Ancora una volta, abbiamo aneddoti che dicono che non fa bene, anzi fa malissimo. Che sono controbilanciati da tanti, tanti aneddoti che dicono che invece qualcosa di buono fa e che, senza aspettarsi miracoli, è comunque da somministrare presto, prima che l'infezione diventi troppo grave. Per questi ultimi, ho trovato interessante una recentissima inchiesta di Panorama: Covid-19: noi, curati a casa con la clorochina.




P.S. Che il secondo autore principale dell'articolo, S. Scott Suddon, dichiari di ricevere finanziamenti da Gilead è una cosa che non deve assolutamente indurre a pensare male: non c'è alcuna guerra - santa o profana - in corso e tutti i ricercatori si stanno comportando con specchiata onestà.

[Dora]

COVID-19: il darunavir non funziona né contro SARS-CoV-2 in vitro, né per proteggere le persone con HIV dall'infezione con SARS-CoV-2


Nonostante fin da marzo Johnson & Johnson avesse messo in guardia chi pensava che il darunavir (Prezista) potesse entrare nell'armamentario contro SARS-CoV-2 solo perché è un inibitore della proteasi di HIV come il lopinavir/r e il lopinavir qualcosa, almeno in vitro, contro i coronavirus fa (hai visto mai?), il darunavir è stato inserito dall'AIFA tra i farmaci che si possono dare per trattare la COVID-19.

Un paio di settimane fa, però, la stessa Johnson & Johnson ha messo online su MedRxiv un pre-print in cui si dimostra che il darunavir non ha in vitro nessuna attività antivirale contro SARS-CoV-2:

Lack of Antiviral Activity of Darunavir against SARS-CoV-2

L'hanno prima testato contro cellule infettate da SARS-CoV-2 isolato da un paziente e hanno visto che non aveva nessuna attività antivirale quando usato a un dosaggio clinicamente rilevante. Poi l'hanno messo a confronto con il remdesivir e il confronto è stato impietoso: i dati in vitro non supportano l'uso di questo farmaco per trattare pazienti con COVID-19 (elaborazione mia di due figure separate nel pre-print):



Come se non bastasse, è appena uscito su Pharmacological Research

Darunavir does not prevent SARS-CoV-2 infection in HIV patients

È uno studio dell'Ospedale Sacco, autore principale Cristina Gervasoni, in cui si riferisce dei casi di tre persone con HIV in terapia antiretrovirale contenente darunavir e in una buona situazione immunologica, cui è stata diagnosticata l'infezione da SARS-CoV-2: un uomo di 62 anni, uno di 63 e una donna di 57.
Il primo, in terapia con darunavir/cobicistat e lamivudina (più terapia per ipertensione e problemi ischemici) all'ultimo controllo aveva viremia irrilevabile e poco meno di 450 CD4. Al ricovero aveva polmonite interstiziale bilaterale e tampone positivo. Gli hanno modificato la terapia, dandogli lopinavir/r + idrossiclorochina, ma nei giorni seguenti la situazione respiratoria è peggiorata e, nonostante maschera e pressione positiva, dopo una settimana hanno dovuto intubarlo. In terapia intensiva hanno sostituito l'idossiclorochina con tocilizumab (due dosi) e remdesivir. Il remdesivir hanno dovuto sospenderlo dopo 5 giorni perché ha causato danno epatico acuto (ne prendano nota quelli che dicono che è tollerabilissssimo, per favore).
Le condizioni sono migliorate e all'ultimo follow up il I aprile, anche se rimaneva ricoverato, non aveva più febbre e aveva bisogno di meno aiuto per respirare.

Il secondo uomo era in terapia con darunavir/cobicistat, TAF e emtricitabina, aveva viremia irrilevabile e circa 750 CD4. Era in trattamento per ipertensione. Dopo 11 giorni di febbre a 38° senza sintomi respiratori, è arrivato in pronto soccorso con polmonite interstiziale bilaterale e tampone positivo. Al ricovero gli hanno modificato la cART passando a lopinavir/r e hanno aggiunto idrossiclorochina per 5 giorni. Dopo altri 5 giorni l'hanno dimesso.

La donna era in terapia con darunavir/cobicistat e raltegravir, più farmaci betabloccanti e statine. Dopo 10 giorni di febbre e tosse è stata ricoverata con polmonite interstiziale al polmone destro e tampone positivo. Ha mantenuto il regime darunavir/cobicistat perché non tollerava il lopinavir/r e aggiunto idrossiclorochina per 7 giorni. All'ultimo follow up del I aprile era ancora ricoverata, ma pronta ad essere dimessa appena il tampone fosse diventato negativo.

In tutti e tre i casi, i livelli di darunavir nel plasma erano terapeutici, quindi i pazienti erano certamente aderenti alla terapia.

Gervasoni e colleghi concludono il report dicendo che i dati disponibili ad oggi fanno ritenere che il lopinavir qualche efficacia ce l'abbia contro il SARS-CoV-2 e che il darunavir potrebbe avercela grazie alle somiglianze strutturali con il lopinavir (evidentemente non hanno letto il pre-print di Janssen).
Tuttavia, il loro report serve per offrire una prova preliminare del fatto che il darunavir, almeno al dosaggio di 800 mg al giorno, non è in grado di prevenire l'infezione da SARS-CoV-2 in persone con HIV e, almeno in un caso, non è stato in grado di impedire che la funzione respiratoria peggiorasse.




(Graphical abstract di Darunavir does not prevent SARS-CoV-2 infection in HIV patients)


Ci sono in atto tre sperimentazioni cliniche sul darunavir in pazienti con COVID-19:

• 1. a Shanghai un trial su 30 pazienti COVID-19 in cui veniva somministrato il darunavir insieme al cobicistat (Prezcobix),
  2. a Wuhan un altro trial su 100 pazienti,
  3. e soprattutto un trial spagnolo (HCQ4COV19), randomizzato, in aperto, con aggiunta di idrossiclorochina (800mg il giorno 1, 400mg i giorni 2, 3 e 4).

Vedremo che cosa diranno.


(fonte Overview of planned or ongoing studies of drugs for the treatment of COVID-19)

[skydrake]

Quello del Sacco è uno studio su tre casi.

La questione va approfondita su numeri più grossi per spiegare le evidenti discrepanze statistiche. Ad esempio a New York, su 5700 pazienti ricoverati negli ospedali di Northwell Health, lo 0.8% era sieropostivo, a fronte dell'1.3% della popolazione sieropostiva.

http://www.aidsmap.com/news/apr-2020/hi ... s-new-york

[Dora]

Quello del Sacco è uno studio su tre casi.

La questione va approfondita su numeri più grossi per spiegare le evidenti discrepanze statistiche. Ad esempio a New York, su 5700 pazienti ricoverati negli ospedali di Northwell Health, lo 0.8% era sieropostivo, a fronte dell'1.3% della popolazione sieropostiva.

http://www.aidsmap.com/news/apr-2020/hi ... s-new-york

Certo che è un report su soli tre casi e non un trial randomizzato, in doppio cieco e con placebo. Ma lo scopo dell'articolo è di dire: fate attenzione se siete persone con HIV in terapia con darunavir, perché NON siete protetti dall'infezione con SARS-CoV-2.
Il post è così difficile da essere incomprensibile?

[skydrake]

Quello del Sacco è uno studio su tre casi.

La questione va approfondita su numeri più grossi per spiegare le evidenti discrepanze statistiche. Ad esempio a New York, su 5700 pazienti ricoverati negli ospedali di Northwell Health, lo 0.8% era sieropostivo, a fronte dell'1.3% della popolazione sieropostiva.

http://www.aidsmap.com/news/apr-2020/hi ... s-new-york

Certo che è un report su soli tre casi e non un trial randomizzato, in doppio cieco e con placebo. Ma lo scopo dell'articolo è di dire: fate attenzione se siete persone con HIV in terapia con darunavir, perché NON siete protetti dall'infezione con SARS-CoV-2.
Il post è così difficile da essere incomprensibile?

Comprensibile a titolo anedottico.
Mi fanno più effetto però quelli con 5700 soggetti che qualche case study.

[Dora]

Devono essere dei pazzi questi medici. Devono essere tutti degli stregoni al soldo di Novartis, o magari addirittura di Trump. E devono essersi messi tutti d'accordo. Sicuramente una cospirazione.


Coronavirus – Da Nord a Sud 1039 pazienti trattati a casa con idrossiclorochina. Il punto sulla sperimentazione: “Crollo dei ricoveri”