BIT225: inibitore della viroporina (Biotron)

[Dora]

Da https://www.biotron.com.au/technology/clinical-trials/


AGGIORNAMENTO SUL BIT225

I risultati della fase II della sperimentazione di BIT225 sono stati presentati a marzo al CROI. Eravamo nel marasma del lockdown e non ne ho scritto.
Faccio ammenda oggi, in occasione della pubblicazione sul Journal of Infectious Diseases di

Human immunodeficiency virus type-1 Vpu inhibitor, BIT225, in combination with 3-drug antiretroviral therapy modulates inflammation and immune cells functions.

Poiché è da due anni che non ne parliamo, l'arrivo di questo articolo è anche l'occasione per riepilogare brevemente le caratteristiche di questo farmaco e la storia della sua sperimentazione.
Come raccontano Carolyn Luscombe e colleghi, equamente divisi fra ricercatori di Biotron e medici thailandesi che hanno condotto il trial clinico, e come rivela il suo stesso nome, la Vpu (viral protein unknown), è una proteina "accessoria" di HIV, molto meno studiata rispetto alle proteine principali contro le quali agiscono gli antiretrovirali classici, nonostante sia stata descritta già nel 1988. Si ritiene abbia la funzione di stimolare l'infettività del virus e al contempo diminuire la capacità del sistema immunitario di riconoscerne la presenza; e si ritiene che faciliti la persistenza di HIV soprattutto nelle cellule della linea mieloide, e fra queste in particolare i macrofagi e le cellule dendritiche.
È una proteina codificata soltanto da HIV-1 e BIT225, il farmaco di cui parliamo in questo thread, è il primo inibitore giunto in avanzata fase di sperimentazione clinica con l'obiettivo di essere associato alla cART tradizionale, completandone l'azione mediante il blocco della sottoregolazione che la Vpu induce nella reazione immune.
Nel corso delle sperimentazioni sull'uomo, prima su volontari sani, poi su persone con HIV in monoterapia, sono stati definiti sia il profilo di sicurezza, sia il massimo dosaggio che abbia efficacia clinica sulla base di informazioni farmacocinetiche che ci dicono che il BIT225, in monoterapia, ha un'emivita di 16,7 ore.

In questo articolo sono presentati i risultati di una sperimentazione di fase II: uno studio randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, che si è svolto in Thailandia per 12 settimane e ha visto la somministrazione di BIT225 in combinazione con Atripla (efavirenz, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato) in pazienti naive. Un farmaco che a noi oggi appare superato, ma che era ancora lo standard of care in Thailandia nel 2017 quando il trial è stato concepito.
Si trattava in sostanza di capire se l'aggiunta per 3 mesi del BIT225 alla cART, oltre ad essere sicura e ben tollerata, apportava qualche beneficio e, più che in termini di controllo della viremia (cosa egregiamente ottenibile da Atripla), i benefici si è andati a cercarli nei principali marker di attivazione immunitaria e di infiammazione espressi dai linfociti T e dalle cellule NK (sCD163, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-17A, IL-17E/IL-25, IL-17F, IL-21, IL-22, TNF-α).

Sono stati arruolati 36 uomini e donne con HIV e che non avevano mai preso antiretrovirali, con almeno 100 CD4 e viremia nel sangue di almeno 5000 copie/mL e sono stati randomizzati in due coorti: una, composta da 9 persone, che ha ricevuto oltre ad Atripla 100 mg di BIT225 al giorno o un placebo; e una, composta da 27 persone, che alla cART ha aggiunto 200 mg di BIT225 al giorno o un placebo. In entrambi i gruppi la randomizzazione fra farmaco in studio e placebo è stata di 2 : 1.
All'inizio, tutti hanno ricevuto Atripla per 24 settimane, poi sono stati aggiunti il BIT225 o il placebo. Nella coorte che ha ricevuto il dosaggio inferiore dell'inibitore della viroporina è stata indagata la farmacocinetica; invece nella coorte dei 200 mg sono state fatte le analisi sul virus e sui parametri immunologici.

Queste le caratteristiche demografiche dei 36 partecipanti: età media 26,9 anni; HIV RNA medio all'inizio del trial 4,82 log; CD4 medi 401; CD8 medi 1077; rapporto CD4/CD8 medio 0,41.
6 partecipanti partivano da viremie superiori alle 100 mila copie, 5 nel gruppo BIT225, 1 nel gruppo sola cART.



E questi i risultati del trial:

1. la diminuzione della viremia si è avuta in tutti i partecipanti indipendentemente dall'assunzione del BIT225. Alla 12° settimana, l'83% dei partecipanti del gruppo BIT225 aveva meno di 200 copie, il 100% nel gruppo di controllo; il 50% e il 67% rispettivamente avevano viremia sotto le 50 copie. Secondo i ricercatori, queste differenze dipendono dal fatto che nel gruppo BIT225 c'era un maggior numero di persone con viremie molto alte.

2. Il BIT225 è stato in genere sicuro e ben tollerato ad entrambi i dosaggi. Tutti i partecipanti hanno sofferto di almeno un evento avverso, ma in genere si è trattato di eventi non gravi, che si sono risolti durante il trial (capogiri, mal di testa, nausea, febbre, vomito). 2 del gruppo BIT225 a dosaggio più basso hanno abbandonato lo studio, uno per tachicardia, l'altro per disturbi del ritmo cardiaco - non è chiaro se a causa di Atripla o di BIT225.



3. Le informazioni più interessanti arrivano dai dati sugli obiettivi secondari, che indagavano i possibili effetti immunomodulanti e anti-infiammatori del BIT225. Nel gruppo che ha ricevuto 200 mg del farmaco, infatti, si sono osservate le maggiori diminuzioni dell'attivazione dei monociti/macrofagi (sCD163), così come dell'attivazione di CD4 (HLD-DR e CD38). L'attivazione dei CD8 è diminuita in tutti con l'inizio della cART, ma è rimasta più alta in chi ha anche ricevuto il BIT225. Il numero di cellule NK, che nei partecipanti solo cART è diminuito, in chi ha preso l'inibitore della Vpu è aumentato sia immediatamente dopo le prime assunzioni del farmaco, sia nel tempo. Parimenti è aumentata l'IL-21.

Tutto questo sembra indicare che l'inibizione della Vpu, e quindi della sua capacità di favorire l'infezione produttiva delle cellule e la persistenza di HIV sia nelle cellule linfoidi sia, soprattutto, in quelle della linea mieloide, abbia contribuito a diminuire l'infiammazione che permane anche quando la viremia è soppressa dalla cART.
Questo, unito al buon profilo di sicurezza che è emerso finora dalla sperimentazioni, apre a un uso del BIT225 in combinazione con la cART.

Naturalmente, questi risultati dovranno adesso essere confermati in una sperimentazione che sia rivolta a studiare in modo specifico le caratteristiche immunomodulanti e anti-infiammatorie del BIT225, quindi attendiamo un nuovo trial.

Lo scorso luglio, Biotron ha presentato a AIDS2020 virtuale altri risultati in vitro, che sembrano delineare anche altre caratteristiche del BIT225 che, migliorando la capacità dei macrofagi di riconoscere le cellule infettate da HIV e distruggerle, lo renderebbero utile in una strategia di cura. Anche per questo attendiamo approfondimenti.

[skydrake]

Nel complesso i risultati non mi paiono propriamente positivi.
Le motivazioni adottate dal gruppo di ricerca per spiegare i risultati negativi nei punti 1 (e in parte 2) infatti, possono spiegare la maggiore diminuzione dell'attivazione dei CD163 e dei CD4 nel punto 3: chi ha viremie più elevate trae maggior beneficio con l'inizio della terapia antiretrovirale, con conseguente maggior recupero immunologico.

[Dora]

Nel complesso i risultati non mi paiono propriamente positivi.
Le motivazioni adottate dal gruppo di ricerca per spiegare i risultati negativi nei punti 1 (e in parte 2) infatti, possono spiegare la maggiore diminuzione dell'attivazione dei CD163 e dei CD4 nel punto 3: chi ha viremie più elevate trae maggior beneficio con l'inizio della terapia antiretrovirale, con conseguente maggior recupero immunologico.

Mah ... su un tempo tutto sommato breve, perché 3 mesi per vedere differenze nel recupero immunologico sono pochi, a me pare che qualche miglioramento lo produca.
Quello che mi pare proprio non si possa fare è considerare il BIT225 un antiretrovirale classico, che agisce sulla viremia in modo diretto.
Non ho capito se servirà davvero a qualcosa o se la speranza di usarlo in qualche strategia di cura sia solo un pio desiderio, ma questi trial, su numeri così piccoli, sono soltanto delle proof of concept e, come al solito, bisognerà aspettare sperimentazioni su campioni molto più estesi.





Rielaborazione mia delle 4 figure dell'articolo che, essendo accettato ma non ancora pubblicato, le offre ai lettori separatamente.

[skydrake]

Su un tempo tutto sommato breve e soprattutto su delle coorti molto piccole. Le inevitabili fluttuazioni statistiche creano disomogeneità tra i vari sottogruppi che rendono i risultati di difficile interpretazione, sia quelli positivi che negativi

[Dora]

Su un tempo tutto sommato breve e soprattutto su delle coorti molto piccole. Le inevitabili fluttuazioni statistiche creano disomogeneità tra i vari sottogruppi che rendono i risultati di difficile interpretazione, sia quelli positivi che negativi

Proprio così! Ragion per cui dobbiamo aspettare che facciano sperimentazioni più grandi. Sperando che si diano una mossa, perché anche questi di Biotron ormai è dieci anni che li seguiamo.

[Dora]

Ci hanno messo un altro anno a decidere, ma Biotron comunica che sono in partenza due sperimentazioni cliniche, che hanno l'obiettivo di approfondire lo studio dei risultati del trial di fase II BIT225-009.
Se negli anni scorsi il BIT225 è stato testato su persone naive, uno dei due nuovi trial - che si svolge in Australia, a Sydney e dintorni - è diretto a persone già precedentemente trattate con altri regimi di cART e hanno viremia ben controllata, e la bella notizia è che includerà anche immunologic non responders, persone che non hanno raggiunto una completa ricostituzione immunitaria nonostante anni di soppressione virologica.
Nel trial BIT225-011 il BIT225 verrà aggiunto alla cART per 12 settimane e poi sospeso.

Il trial BIT225-010, che invece si svolge in Thailandia, si rivolge a persone con recente diagnosi di HIV, che non hanno ancora iniziato la cART: i partecipanti prenderanno il farmaco in studio o un placebo, aggiunti fin dall'inizio a un regime standard di cART, e lo faranno per 24 settimane (il doppio di quanto fatto in trial precedenti).

Questi i dettagli delle due sperimentazioni. Quella australiana:



E quella thai:

[Blast]

Io ancora non ho capito perché sto farmaco dovrebbe agire su monociti/macrofagi e non cellule T dal momento che il suo target è una proteina virale (Vpu) e non un antigene cellulare di superficie...
Cercherò della letteratura a riguardo per capire meglio

[Dora]

Io ancora non ho capito perché sto farmaco dovrebbe agire su monociti/macrofagi e non cellule T dal momento che il suo target è una proteina virale (Vpu) e non un antigene cellulare di superficie...
Cercherò della letteratura a riguardo per capire meglio

Human Immunodeficiency Virus Type 1 Vpu Inhibitor, BIT225, in Combination with 3-Drug Antiretroviral Therapy: Inflammation and Immune Cell Modulation
J Infect Dis. 2021 Jun 4;223(11):1914-1922. In open access.

[...] Vpu is considered to facilitate viral maintenance and persistence [4, 7, 8], notably in cells of myeloid lineage, including macrophages [9] and dendritic cells [10]. [...]
Vpu is further involved in modulation of innate immune function by interfering with host-restriction factors such as bone marrow stromal cell antigen 2/tetherin [18, 19], and down-regulating plasma membrane receptors important for immune cell recognition and homing, viral receptors and coreceptors, and membrane transporters [20, 21]. [...]

The unique finding of this study was that the addition of BIT225 to ART resulted in additional, potentially salutary, host responses in the setting of suppressive ART. These were most notable in the reduction in sCD163, an accepted marker of inflammation, increases in plasma IL-21 and NK cells, and the persistence of activated CD4+ T-cell activity. IL-21 is a pleotropic cytokine with actions on a broad range of lymphoid, myeloid, and epithelial cells, and its presence can influence proliferation, survival, differentiation, and function of these cells. IL-21 production immediately after ART initiation has not been previously reported. Whether these secondary end-point observations are wholly related to BIT225 anti-Vpu activity will be assessed in a subsequent clinical study. As secondary end points, these observations are limited to hypothesis generation. However, they are consistent with numerous in vitro antiviral data [9, 10, 21] and a prior BIT225 clinical study in which plasma sCD163 levels were reduced over a 10-day treatment period [11], and they are congruent with the putative mechanisms of action of Vpu inhibition [5, 20, 21, 30].

As a direct effect, Vpu enables the transport and release of infectious viral progeny from infected cells. However, there are important differences in this Vpu activity between lymphocytes and cells of myeloid lineage. In lymphocytes, viral budding at the cell surface is the means of virion release, facilitated by Vpu’s inhibition of the host restriction factor, bone marrow stromal cell antigen 2, or tetherin. In myeloid cells, by contrast, distinct virus-containing compartments are required for transport of virus to the cell membrane for release [14, 15], a process enhanced by the presence of Vpu. These differences speak to alternative replication strategies in differing cell types and suggest a greater myeloid dependence on Vpu for infectious virus release [14, 15]. Indeed, the antiviral effect of BIT225, measured by the release of infectious virus, is noted to be greater in infected myeloid cells than in lymphocytes [9]. Vpu has many points of intersection in the viral life cycle and in altering host immune responses to HIV-1–infected cells.

[Blast]

ok, ora ho capito, grazie

[Dora]

Ci hanno messo un altro anno a decidere, ma Biotron comunica che sono in partenza due sperimentazioni cliniche, che hanno l'obiettivo di approfondire lo studio dei risultati del trial di fase II BIT225-009.
Se negli anni scorsi il BIT225 è stato testato su persone naive, uno dei due nuovi trial - che si svolge in Australia, a Sydney e dintorni - è diretto a persone già precedentemente trattate con altri regimi di cART e hanno viremia ben controllata, e la bella notizia è che includerà anche immunologic non responders, persone che non hanno raggiunto una completa ricostituzione immunitaria nonostante anni di soppressione virologica.
Nel trial BIT225-011 il BIT225 verrà aggiunto alla cART per 12 settimane e poi sospeso.

Il trial BIT225-010, che invece si svolge in Thailandia, si rivolge a persone con recente diagnosi di HIV, che non hanno ancora iniziato la cART: i partecipanti prenderanno il farmaco in studio o un placebo, aggiunti fin dall'inizio a un regime standard di cART, e lo faranno per 24 settimane (il doppio di quanto fatto in trial precedenti). [...]

Primi risultati sulla sperimentazione thai (BIT225-010) anticipati in un comunicato stampa di Biotron: analisi preliminari confermerebbero che gli obiettivi principali del trial, che - ricordiamolo - è di fase II, in doppio cieco e con placebo, e indaga sicurezza ed efficacia, nonché impatto del farmaco + la cART su alcuni marker infiammatori e di attivazione immunitaria, siano stati raggiunti.
I dati, inoltre, sarebbero consistenti con l'ipotesi che il BIT225 agisca anche sul virus dei reservoir.



Commento di Biotron:

“The positive outcomes from this trial further our understanding of BIT225. The blood (plasma) viral load data in particular should be highlighted, as it suggests that BIT225 is having an impact on a critical phase of viral decay when latent reservoirs are established. Current cART is efficient at rapidly and durably reducing virus levels in the blood, but this does not translate into clearance of latent reservoirs. The observed changes to immune markers and cells further the results from the previous 009 trial and suggest the utility of targeting viroporins as a new class of antiviral
drugs.
The results reported here are preliminary, and ongoing analysis of the BIT225-010 study, as well as its companion study, BIT225-011 in HIV-1 chronically infected individuals, will be reported when complete.
We would like to thank the principal investigators, trial sites, CROs, and most importantly, the trial participants who enrolled in the study.”