ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

[Blast]

Sui CD4 non hanno detto niente. Non è un po' scarsino il calo medio di 0.5 log in 2 settimane di terapia? Va beh che partono da una media di 4.5 log però...

[Dora]

Sui CD4 non hanno detto niente. Non è un po' scarsino il calo medio di 0.5 log in 2 settimane di terapia? Va beh che partono da una media di 4.5 log però...

Non mi pare da buttar via quel calo medio di 0,5 log.
Con poche settimane di trial, non ci si potevano aspettare variazioni dei CD4. Penso che quando le sperimentazioni saranno più lunghe, anche quel parametro verrà tenuto in conto.

[Dora]

UN METABOLITA DELL'ABX464 CONTRO IL RESERVOIR DEI MACROFAGI


ABIVAX ha portato all'HIV Drug Therapy di Glasgow uno studio sull'ABX464, in cui si dimostra che, mentre il farmaco è attivo contro la replicazione di HIV nei CD4 circolanti nel sangue e anche contro i macrofagi, ma in coltura, il suo principale metabolita - l'ABX464-N-glucuronide - agisce solo impedendo la replicazione del virus nei macrofagi. Sempre in vitro.
Ora, poiché i macrofagi possono costituire un elemento del reservoir latente particolarmente critico, e poiché gli studi clinici di fase I e II sull'ABX464 hanno dimostrato che il suo metabolita è presente nel sangue a concentrazioni più di 300 volte superiori a quelle dell'ABX-464, i ricercatori ritengono che l'ABX464-N-glucuronide abbia agito prevalentemente sui macrofagi del reservoir e che questo spieghi gli effetti duraturi sul controllo della viremia che si sono osservati nei trial.

Lo studio che hanno presentato a Glasgow era precisamente un confronto fra gli effetti antivirali in vitro dell'ABX464 e dell'ABX464-N-glucuronide sulle PBMC e sui macrofagi. Quel che si è visto è che mentre l'ABX464 ha inibito la replicazione di HIV nei CD4 a concentrazioni fra 0,1 e 0,5 μM, il suo metabolita su quelle cellule non ha avuto nessun effetto. Ha però bloccato la replicazione nei macrofagi e sono stati sufficienti dosaggi bassissimi (90% di inibizione a 0,1 μM).

Quindi l'idea è che l'ABX464-NGI possa funzionare per distruggere il reservoir dei macrofagi in persone con viremia controllata dalla ART. Questa idea è messa alla prova in un trial clinico, in cui i pazienti ricevono l'ABX464 per 4 settimane insieme a una ART standard e poi sospendono ogni trattamento, venendo monitorati con grande frequenza fino al rebound delle viremie.

Credo che il trial sia questo: ABX464 in Fully Controlled HIV Infected Patients Treated With Boosted Protease Inhibitor Treatment.



FONTI:

• - abstract: Differential efficacy of ABX464 and its primary metabolite ABX464-NGlc on HIV replication in human PBMCs and macrophages: implications for treatment strategies to eliminate virus reservoirs
  - comunicato stampa: ABIVAX presented this week new pre-clinical data on ABX464 during scientific conference on “HIV Drug Therapy” in Glasgow, Scotland

[Blast]

Il che non è poco o da non considerare, dato che si parla sempre di linfociti T CD4 ma non dimentichiamoci che vengono infettate anche altri tipi di cellule di derivazione macrofagica (astrociti, microglia, macrofagi circolanti, ecc) e cellule dendritiche, tra le varie.

[Dora]

Comunicato stampa di ABIVAX:

ABIVAX Provides Update on Clinical Development Program for ABX464 for Functional Cure of Patients with HIV-Infection

• 1) Per aprile sono attesi i risultati dello studio ABX464-004: di fase IIa, una trentina di persone con viremia controllata da almeno 6 mesi sotto le 50 copie/mL da darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat prendono 50 o 150 mg di ABX464 al giorno per 28 giorni, oppure un placebo. Poi sospendono tutto e si sta a vedere quando c'è il rebound della viremia.
  Lo studio ha un ritardo di 4 mesi (doveva finire adesso) perché sta facendo fatica a reclutare pazienti (in Spagna, Belgio e Francia).
  
  2) Richiesta autorizzazione per il trial ABX464-005 (non ancora in ClinicalTrials.gov) per studiare gli effetti di ABX464 sul reservoir latente: 28 giorni di ABX464 oltre alla ART + diverse biopsie rettali per studiare il reservoir nell'intestino. Se va bene, inizia a metà 2017 (a Barcellona).
  
  3) Nuovi dati preclinici suggeriscono che l'ABX464 abbia una forte attività anti-infiammatoria, quindi ABIVAX vuole studiarlo per le malattie infiammatorie croniche intestinali (trial l'anno prossimo).

[Striblind78]

Comunicato stampa di ABIVAX:

ABIVAX Provides Update on Clinical Development Program for ABX464 for Functional Cure of Patients with HIV-Infection

• 1) Per aprile sono attesi i risultati dello studio ABX464-004: di fase IIa, una trentina di persone con viremia controllata da almeno 6 mesi sotto le 50 copie/mL da darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat prendono 50 o 150 mg di ABX464 al giorno per 28 giorni, oppure un placebo. Poi sospendono tutto e si sta a vedere quando c'è il rebound della viremia.
  Lo studio ha un ritardo di 4 mesi (doveva finire adesso) perché sta facendo fatica a reclutare pazienti (in Spagna, Belgio e Francia).
  
  2) Richiesta autorizzazione per il trial ABX464-005 (non ancora in ClinicalTrials.gov) per studiare gli effetti di ABX464 sul reservoir latente: 28 giorni di ABX464 oltre alla ART + diverse biopsie rettali per studiare il reservoir nell'intestino. Se va bene, inizia a metà 2017 (a Barcellona).
  
  3) Nuovi dati preclinici suggeriscono che l'ABX464 abbia una forte attività anti-infiammatoria, quindi ABIVAX vuole studiarlo per le malattie infiammatorie croniche intestinali (trial l'anno prossimo).

Grazie Dora ! mi sembra una buona notizia....il solo fatto che ci stiano provando è di grande sollievo. La mia infettivologa un pò di tempo fa mi ha detto che è molto difficile che si riesca a trovare una cura definitiva in tempi brevi (5-10 anni) per cui ho pensato fosse un pò pessimista. Per me già una semplificazione della cura sarebbe già un grande passo avanti !

[Dora]

Finalmente, dopo una catena infinita di comunicati stampa, Abivax pubblica due articoli relativi a due sperimentazioni dell'ABX464 su soggetti sani - entrambi sul Journal of Antimicrobial Chemotherapy.
Il primo articolo, che riporta i risultati del trial clinico "Food Effect on Pharmacokinetic Parameters of ABX464", è sulla farmacocinetica e la tollerabilità dell'ABX464 in soggetti HIV negativi. Non è ancora online nel sito della rivista, ma il suo abstract è già pubblicato in PubMed:

• Pharmacokinetics and tolerability of ABX464, a novel first-in-class compound to treat HIV infection, in healthy HIV-uninfected subjects

Il secondo, che riporta i risultati del trial di fase I, in aperto e su dosi del farmaco progressivamente aumentate in maschi HIV negativi "ABX464 First in Man Study", è online sul Journal of Antimicrobial Chemotherapy e s'intitolola

• Randomized Trial of Food Effect on Pharmacokinetic Parameters of ABX464 Administered Orally to Healthy Male Subjects

Dal comunicato stampa:

• The published Phase I studies were conducted in 24 and 48 healthy volunteers, respectively. They demonstrated that, following oral administration, ABX464 was well absorbed by the intestine and well tolerated by the healthy volunteers. The administration of ABX464 with food resulted in favorable pharmacokinetic properties at the anticipated therapeutic doses.
  
  ABX464 was rapidly and substantially metabolised into ABX464-N-Glucoronide. The Cmax (maximal concentration) of the metabolite was observed approximately 4h post-dose and was about 160-fold higher than that of the parent with a much longer half-life (90-110h). It has been demonstrated in vitro that the metabolite was able to inhibit HIV replication in macrophage culture with the same IC50 as the parent drug (Ref. Campos N, Myburgh R, Garcel A, Vautrin A, Lapasset L, Nadal ES, et al. Long lasting control of viral rebound with a new drug ABX464 targeting Rev – mediated viral RNA biogenesis. Retrovirology 2015; 12:1-15)

Ricordo che c'è un trial clinico di fase IIa ancora in corso, questa volta su persone con infezione da HIV controllata mediante inibitori della proteasi: "ABX464 in Fully Controlled HIV Infected Patients Treated With Boosted Protease Inhibitor Treatment". Questo è un trial randomizzato e in doppio cieco, in cui si confronta la sicurezza di un dosaggio fisso di 50 o 150 mg al giorno di ABX464 somministrato per 28 giorni a persone con viremia soppressa da darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat.
Dovrebbe finire a maggio.

[Dora]

Inizia un nuovo trial clinico sull'ABX464: lo studio ABX464-005. È uno studio in aperto di fase I-II sulla sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'ABX464 in adulti HIV positivi e negativi.
La cosa più rilevante di questo nuovo trial è che verrà indagato l'effetto del farmaco sui reservoir. Fra gli obiettivi secondari, infatti, abbiamo l'analisi del DNA provirale nelle PBMC e nei tessuti del retto.

Comunicato stampa:

ABIVAX initiates clinical trial (ABX464-005) to evaluate the effect of ABX464 on HIV-reservoirs in HIV Patients

• - First patient enrolled;
  - The study seeks to unveil the biological mechanism of ABX464 behind the prolonged period before viral rebound occurs, seen in preclinical models;
  - Initial results are expected in Q3 2017.

Paris, March April 4th, 2017 at 6:00pm (CEST) – ABIVAX (Euronext Paris: FR0012333284 – ABVX), an innovative biotechnology company targeting the immune system to eliminate viral diseases, announced today that the first patient has been enrolled, effectively launching the study, for which it has obtained regulatory and ethical clearance. This study in 24 HIV patients (ABX464-005) and 12 healthy volunteers (control arm) will examine the pharmacokinetics (PK) of ABX464 in HIV cellular reservoirs. ABIVAX believes ABX464 is a first-in-class drug candidate whose mechanism of action may lead to a functional cure for patients with HIV-infection (AIDS).

Given its goal for ABX464 to pursue a functional cure of patients with HIV-infection, ABIVAX focuses on studying the impact of the drug candidate in the various reservoir locations where the virus is hiding during effective antiretroviral therapy. These reservoirs include the blood, which is being evaluated in the almost completed study ABX464-004, and the gut, which is the main focus of ABX464-005.

The ABX464-005 study, which will be conducted at the Germans Trias i Pujol University Hospital Badalona (Barcelona, Spain), has enrolled the first patient today. These patients will receive ABX464 for 28 days in addition to their antiretroviral treatment. Rectal biopsies will be collected at certain intervals, allowing quantification of the viral load and the level of inflammation in this reservoir over time. The study may therefore provide a better understanding of the biological mechanism driving the long-term efficacy on the viral load rebound observed in preclinical models with ABX464. Initial results of the ABX464-005 study are expected in Q3 2017.

"Our understanding of this potential functional cure for HIV will benefit from this trial, which can demonstrate the prevention of viral replication originating from the HIV reservoir. Viral rebound is believed to originate in blood and tissue-resident macrophages and T-cells that have not been successfully targeted by existing anti-retroviral therapies” said Dr. Jean-Marc Steens, M.D., Chief Medical Officer of ABIVAX. “The ability of ABX464, in contrast to existing drugs, to act on already infected immune cells, like macrophages residing in the gut, will be fur­ther explored through specific ex vivo ana­lyses of these reservoir cells, removed from patients in regular biopsies during the trial.”

“By measuring the distribution and antiviral activity of ABX464 in rectal biopsies, this study will generate important data on how ABX464 impacts the HIV reservoir,” addedProfessor Ian Mc Gowan, Professor of Medicine in the Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition at the University of Pittsburgh School of Medicine and co-author of the study protocol. “Based on its unique mechanism of action, ABX464 has the potential to become a cornerstone to achieving a functional cure in patients with HIV.”

ABX464, the first drug candidate from ABIVAX’s proprietary antiviral platform, is an orally available small molecule therapeutic candidate that is currently in a second Phase IIa clinical trial in HIV-patients (ABX464-004). This ongoing placebo-controlled European trialis testing the effect of ABX464 on the HIV reservoir in monocytes and T-cells with integrated viral DNA in the blood of HIV patients treated with ABX464 in combination with established antiretroviral therapy. The effect on the reservoir may impact the time to viral rebound after treatment cessation.

Top-line results of the ABX464-004 study will be communicated on May 2, 2017. [...]

[Mr_T]

Benissimo, avanti così! Lo staneremo!

[Dora]

Inizia un nuovo trial clinico sull'ABX464: lo studio ABX464-005. È uno studio in aperto di fase I-II sulla sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'ABX464 in adulti HIV positivi e negativi.
La cosa più rilevante di questo nuovo trial è che verrà indagato l'effetto del farmaco sui reservoir. Fra gli obiettivi secondari, infatti, abbiamo l'analisi del DNA provirale nelle PBMC e nei tessuti del retto.

Il trial ABX464-005 è iniziato e indagherà gli effetti dell'ABX464 sul reservoir nell'intestino. I risultati sono attesi per la fine di quest'anno.

Ci sono i risultati del trial ABX464-004 e Abivax oggi ha emesso un comunicato stampa che gronda entusiasmo fin dal titolo: First ever evidence of treatment-induced reduction in HIV reservoirs: ABX464, ABIVAX’ lead drug candidate, impacted HIV blood reservoir in a Phase IIa clinical trial (ABX464-004).

In breve, il trial di fase IIa ha arruolato 30 pazienti in Spagna, Belgio e Francia e li ha randomizzati 3:1 per ricevere una ART basata su darunavir/ritonavir (in modo da controllare al meglio possibile la viremia) + ABX464 oppure placebo. Il trattamento è durato 28 giorni, poi tutti i farmaci sono stati sospesi fino al rebound delle viremie. Sono stati raccolti campioni di PBMC al giorno 0 e al giorno 28 per indagare il reservoir misurando i livelli di DNA provirale nei CD4 del sangue. Si è stabilito di considerare un successo una diminuzione dell'HIV DNA totale associato ai CD4 superiore al 25% e una riduzione a meno di 50 copie/milione di CD4.

Sono stati valutati 4 pazienti nel gruppo placebo e 14 nel gruppo ABX464 e, mentre nei primi non si è vista nessuna riduzione nei livelli del DNA provirale, in 7 su 14 del secondo gruppo si è vista una diminuzione media del reservoir del 40% (range: da -27% a -67%).

Maggiori particolari saranno raccontati durante una presentazione webcast oggi pomeriggio e i dati definitivi saranno presentati a qualche congresso (immagino allo IAS di Parigi, a fine luglio).