ABX464 (Abivax): inibitore della biogenesi dell'HIV RNA

[Dora]

Queste sono quelle cose che non capisco: serendipity, effetti pleiotropici che si stanno indagando o riposizionamento?

Perché dovrebbero riposizionare un farmaco, che nei trial sta andando bene, prima ancora di averlo sul mercato?
D'altra parte, che si scopra che una molecola fa altro oltre alle cose per cui è stata inizialmente studiata non mi pare una novità. Per restare al campo dei farmaci contro HIV, pensa agli effetti anti-infiammatori del maraviroc.
Piuttosto, devo avere il tempo di rileggermi i due articoli che hanno pubblicato qualche mese fa e vedere se già c'erano avvisaglie sugli effetti anti-infiammatori dell'ABX464. Ora non lo ricordo, ma non posso escluderlo. Ci sarà ben stato qualcosa che li ha spinti a vedere che azione esercitava sulla mucosa intestinale, no?

[Dora]

Queste sono quelle cose che non capisco: serendipity, effetti pleiotropici che si stanno indagando o riposizionamento?

Perché dovrebbero riposizionare un farmaco, che nei trial sta andando bene, prima ancora di averlo sul mercato?
D'altra parte, che si scopra che una molecola fa altro oltre alle cose per cui è stata inizialmente studiata non mi pare una novità. Per restare al campo dei farmaci contro HIV, pensa agli effetti anti-infiammatori del maraviroc.
Piuttosto, devo avere il tempo di rileggermi i due articoli che hanno pubblicato qualche mese fa e vedere se già c'erano avvisaglie sugli effetti anti-infiammatori dell'ABX464. Ora non lo ricordo, ma non posso escluderlo. Ci sarà ben stato qualcosa che li ha spinti a vedere che azione esercitava sulla mucosa intestinale, no?

Sono proprio stordita. Eppure questo lo scrivevo io lo scorso maggio:

Inizia un nuovo trial clinico sull'ABX464: lo studio ABX464-005. È uno studio in aperto di fase I-II sulla sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'ABX464 in adulti HIV positivi e negativi.
La cosa più rilevante di questo nuovo trial è che verrà indagato l'effetto del farmaco sui reservoir. Fra gli obiettivi secondari, infatti, abbiamo l'analisi del DNA provirale nelle PBMC e nei tessuti del retto.

Il trial ABX464-005 è iniziato e indagherà gli effetti dell'ABX464 sul reservoir nell'intestino. I risultati sono attesi per la fine di quest'anno.

Penso che Tazi et al ritengano che parte del controllo sulle viremie esercitato dall'ABX464 venga dalla diminuzione dell'attivazione e dell'infiammazione nell'intestino. Ecco quindi il trial ABX464-005, che va a cercarne conferma.

[Dora]

IAS 2017 - L'effetto dell'ABX464 sul reservoir di HIV


Abivax ha portato un poster a Parigi in cui dà conto dell'analisi ex vivo degli effetti della somministrazione di ABX464 sul reservoir di HIV: ABX464 decreases total HIV DNA in PBMC´s when administered during 28 days to HIV-infected patients who are virologically suppressed.

All'interno del trial multi-centrico, randomizzato 3:1, in doppio cieco e controllato con placebo di fase IIa, che sta svolgendo in Spagna, Belgio e Francia, e in cui sta confrontando l'aggiunta per 28 giorni dell'ABX464 o di un placebo a una monoterapia a base di darunavir/ritonavir in 30 persone (29 maschi e 1 femmina) con infezione da più di 10 anni e in terapia da 5 anni e mezzo in media, i ricercatori hanno fatto sospendere tutti i trattamenti e misurato regolarmente la viremia. Il protocollo prevedeva che si riprendesse la ART non appena la viremia avesse superato le 1000 copie/mL.
L'end point primario del trial era la sicurezza, ma al giorno 0 e al giorno 28 sono stati anche raccolti campioni di sangue per vedere se l'ABX464 aveva qualche effetto sul DNA virale totale associato alle cellule.
L'idea era di considerare che c'era un'azione del farmaco sul reservoir se

• - si aveva una riduzione di almeno 50 copie e
  - una diminuzione delle copie di DNA provirale nei CD4 di almeno il 25%.

Anzitutto, il farmaco è stato ben tollerato, senza eventi avversi seri.

Il tempo medio di rebound delle viremie è stato molto deludente: 14 giorni nel gruppo del placebo, 13 nel gruppo dell'ABX464.

Dove è stato possibile misurare il DNA provirale, cioè in 4 persone del gruppo del placebo e in 15 dell'ABX464, mentre nel gruppo del placebo la situazione è rimasta invariata, nel gruppo dell'ABX464 si è misurata una importante riduzione dell'HIV DNA in 8 partecipanti su 15 (53%): -38% (range da -27 a -63%); diminuzione media di 185 copie di HIV DNA su 1 milione di PBMC (range: da -434 a -82).

I ricercatori ne concludono che è la prima volta che si vede un "segnale di riduzione del reservoir" con un candidato farmaco e che quindi faranno altri trial aumentando il tempo della somministrazione dell'ABX464 (84 giorni) per cercare di capire i meccanismi e le implicazioni cliniche di quel che han visto finora e indagare anche gli effetti del farmaco sui reservoir nei tessuti.

[rospino]

I ricercatori ne concludono che è la prima volta che si vede un "segnale di riduzione del reservoir" con un candidato farmaco e che quindi faranno altri trial aumentando il tempo della somministrazione dell'ABX464 (84 giorni) per cercare di capire i meccanismi e le implicazioni cliniche di quel che han visto finora e indagare anche gli effetti del farmaco sui reservoir nei tessuti.

Davvero interessante!


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[Dora]

Abivax si aggiunge all'elenco dei fanfaroni, che le sparano grosse nei comunicati stampa, sicuri che qualche giornalista riprenderà le notizie e darà loro un risalto prematuro.

Il comunicato stampa di ieri - ABIVAX’s ABX464 Reduces HIV Reservoir in Blood in Second Phase 2a Clinical Trial - dice che hanno i risultati della prima coorte del trial ABX464-005 e che questi "dimostrano che l'ABX464 ha ridotto in modo significativo il reservoir nel sangue dei pazienti con HIV." Aggiunge anche che i dati confermano ed estendono la riduzione del reservoir vista nel trial precedente di fase IIa (ABX464-004).
Vengono poi citate le parole di Ian McGowan, professore a Pittsburg e co-autore del protocollo:

• These new data from the ABX464-005 study are very exciting and suggest that ABX464 could play a critical role in HIV cure or eradication strategies. ABIVAX today reported data from the first cohort after treatment for 28 days. The second cohort, in which patients will be treated for three months, recently started recruiting patients and will begin to report data next year.The longer-term data will provide a better understanding of the potential for ABX464 to definitively induce a sustained viral remission.

11 pazienti hanno ricevuto 150 mg del farmaco per 28 giorni insieme alla ART. In momenti specifici sono state fatte biopsie rettali per poter quantificare i cambiamenti del reservoir e la situazione dell'infiammazione nella mucosa.
2 hanno avuto eventi avversi di grado 1/2 e hanno interrotto lo studio. I problemi si sono risolti felicemente dopo circa una settimana dalla sospensione dell'ABX464.
Dei 9 rimasti, 8 hanno mostrato una diminuzione del reservoir statisticamente significativa (p<0,01): la diminuzione media è stata una decrescita da 191 a 116 copie su 1 milione di CD4 circolanti nel sangue.
I dati sul reservoir di HIV DNA dei tessuti del retto non sono affidabili perché le cellule isolate erano poche e di cattiva qualità.

Conclusione del direttore medico di Abivax, Jean-Marc Steens:

• Following the data from ABX464-004 showing the first evidence that ABX464 could reduce the HIV reservoir in the blood, the confirmation in ABX464-005, performed in a different laboratory, is an important validation of the potential for ABX464 leading towards a functional cure. This sensitive assay allowed us to not only confirm that ABX464 reduced HIV reservoir in blood, but also to show that the effect is more robust than previously observed. In this first cohort, the rectal biopsies did not yield enough HIV DNA to make an assessment of the viral reservoir. For the ongoing second cohort, we have made changes to the procedures to ensure that enough high quality viral DNA is available for the generation of the appropriate data.

La seconda coorte di 12 persone sta iniziando il trattamento e si saprà qualcosa l'anno prossimo.

LaBiotech, che col fatto che è un sito francese tende a trattare le ricerche francesi come la stampa italiana ha sempre trattato il vaccino pontino, si fionda a titolare un roboante Study Results Confirm that Abivax’s HIV Cure Gets Rid of Virus.

Non stiamo aspettando altro che la buona notizia di un intervento che riesce a ridurre il reservoir in modo significativo.
Solo che tutto quel che al momento c'è sono dei dati prelimiari su un minuscolo numero di persone, senza gruppo di controllo, non ancora visti da altri che dai ricercatori che conducono lo studio.
Oltre tutto, del reservoir dei tessuti, quello più rognoso, non sappiamo niente perché non sono stati capaci di quantificarlo.

Un po' presto per parlare di cura e un sentore di hype che aleggia fino a qui.



Paul Ehrlich, CEO di Abivax, ha tenuto una presentazione via webcast e quelle qui sotto sono le slides più importanti.
Verranno a Milano a fine ottobre. Vedremo quali reazioni otterranno dalla comunità scientifica raccolta all'EACS.

[Dora]

ABX464: tanto rumore per nulla?

ABX464 decreases total HIV DNA in PBMCs when administered during 28 days to HIV-infected patients who are virologically suppressed. Questo il titolo che i furbetti di Abivax hanno dato alla loro presentazione alla 16th European AIDS Conference in corso in questi giorni a Milano.
Peccato che abbiano dimenticato un pezzo - naturalmente quello più importante e che dimostra come i toni enfatici del comunicato stampa stigmatizzato nel post precedente fossero del tutto fuori luogo. Infatti, è vero, un po' il reservoir si è ridotto (38 e 55% di HIV DNA integrato in meno in media in chi ha risposto al trattamento), MA QUESTO NON HA AVUTO NESSUN EFFETTO SUI TEMPI DI REBOUND DELLE VIREMIE QUANDO IL TRATTAMENTO È STATO SOSPESO: 13 giorni il tempo medio di rebound nel gruppo ABX464, 14 nel gruppo placebo [dice Mark Mascolini in un report che a breve si potrà leggere nella pagina di Natap dedicata a EACS 2017 - EDIT: ora è pubblicato qui).

Da un post di Keith Alcorn per AIDSmap: ABX464 reduces HIV reservoir but doesn’t delay viral rebound.

• [...] Linos Vandekerckhove of the University of Ghent reported results of a phase IIa randomised trial of ABX464 or placebo.
  
  The study recruited 30 people with HIV who had been receiving treatment with boosted darunavir monotherapy for at least eight weeks prior to joining the study, and who had viral load below 50 copies/ml. Participants had been taking antiretroviral treatment for a median of 5.6 years before entering the study. Study participants were predominantly male and white.
  
  The participants were randomised to add ABX464, dosed once daily at 50mg or 150mg, to their existing regimen or to receive a placebo. The study was double-blind. After 28 days all participants interrupted treatment and resumed treatment if their viral load rose above 1000 copies/ml.
  
  The study evaluated levels of integrated cellular DNA and total cellular HIV DNA at days 0 and 28, and the time to viral load rebound after treatment interruption.
  
  Eight study participants received an ABX464 dose of 50mg before a protocol revision increased the daily dose to 150mg.
  
  Twenty-six participants completed the 28-day treatment interruption. Two out of eight in the placebo arm and two out of 20 in the ABX464 arm discontinued treatment. Discontinuations in the ABX464 arm were due to premature viral rebound and adverse events.
  
  After 28 days off treatment, eight of the ABX464 arm were classified as responders (53%), having an HIV DNA reduction greater than 25% (mean change -186 DNA copies/million PBMCs, compared to none of the placebo group). The mean reduction in total HIV DNA in responders was 38%.
  
  Baseline HIV DNA levels were below 50 copies per million PBMCS in five of the ABX464 group and two of the placebo group and they were excluded from the responder analysis.
  
  HIV DNA levels rose by a mean of 67 DNA copies/million PBMCs in seven participants in the ABX464 arm (non-responders).
  
  The mean baseline total HIV DNA in responders and non-responders was not specified but baseline HIV DNA ranged from 146 copies /million PBMCS to 961 copies/million PBMCS and no correlation was apparent between the level of baseline HIV DNA and the magnitude of reduction, although, again, this change was not specified in the results presented.
  
  Reductions of greater than 25% in integrated HIV DNA (HIV DNA most likely to lead to HIV replication) were observed in seven of 17 in the ABX464 arm (a mean of -131 copies/million PBMCs) and two of the placebo arm (-41 copies/million PBMCs). The mean reduction in responders was 55%.
  
  Despite these reductions in HIV DNA there was no delay in HIV viral rebound in the ABX464 arm after treatment interruption compared to the placebo group, indicating that the degree of HIV DNA reduction was insufficient to affect the speed at which viral replication re-emerged after the interruption of treatment.
  
  The most common adverse events were mild-to-moderate abdominal pain and headache (grade 1 or 2) and one patient discontinued study drug owing to abdominal pain.
  
  Follow-up studies will look at a longer period of ABX464 treatment (84 days) and at the time needed to achieve maximal reduction of the HIV reservoir in recently infected and chronically infected patients with well-suppressed viral load.
  
  However, responding to questions after his presentation, Linos Vandekerckhove questioned whether further treatment interruption studies would provide useful information without more potent drugs for clearing HIV DNA. “Much more profound decreases in HIV DNA are needed – as a general strategy I would not recommend it,” he said.

[Dora]

All'Eighth International Workshop on HIV Persistence during Therapy di Miami Abivax ha portato un lavoro che sembra un po' la fotocopia di quello di ottobre a Milano, ma è riferito a una sperimentazione differente: lo studio ABX464-005, di fase IIa e ancora in corso per valutare sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica di 150 mg di ABX464 preso oralmente per 28 giorni da persone con HIV e in buona salute (nadir dei CD4 ≥250 e HIV-1 RNA ≤100.000).

Su 11 reclutati, 2 hanno abbandonato lo studio per eventi avversi di grado 1 o 2 e a 1 non è stato possibile fare le biopsie rettali previste dal protocollo.
Anche qui si è potuta misurare una diminuzione del DNA virale associato ai CD4: da un valore mediano di 191 a un valore mediano di 116 copie/milione di CD4 al 28° giorno. Invece, quando la misurazione è stata fatta al 56° la situazione era rimasta invariata.
Come già accaduto nello studio ABIVAX-004, anche questa volta non sono riusciti a valutare l'HIV DNA presente nei CD4 della mucosa rettale.
Qui non si parla di sospensione della ART e di tempi di rebound delle viremie, quindi per sapere se si sono replicati i (deludenti) risultati dell'altro trial bisogna aspettare che questo finisca.

Mah ...



Abstract: Oral ABX464 reduces the HIV DNA reservoir IN CD4+ peripheral blood T cells.

[FABIO2017]

ABIVAX è una piccola casa farmaceutica francese, che ha due prodotti in fase clinica: l'ABX203, che è un candidato vaccino terapeutico per l'epatite B, e l'ABX464, che è un farmaco che ABIVAX ha selezionato da un proprio archivio di sostanze che colpiscono lo splicing dell'RNA, una delle fasi del processo di trascrizione dell'RNA.
Questa specifica piccola molecola ha la capacità di inibire la replicazione dell'HIV attraverso un meccanismo diverso da quello degli antiretrovirali che conosciamo, perché interagisce nella produzione dell'RNA dell'HIV all'interno di una cellula ospite, "inibendo le interazioni RNA-proteina" (quali esattamente non so, ma credo con la Rev) e così "bloccando la biogenesi dell'RNA virale, necessaria per la replicazione dell'HIV". "Un meccanismo di azione mai indagato finora".

ABX464 è un farmaco che non compare nell'elenco degli antiretrovirali in sperimentazione secondo l'ultimo Pipeline Report (luglio 2014).
Poiché è la prima volta che ne sento parlare, ho provato a cercare qualcosa di più sul meccanismo di azione dell'ABX464, ma non ho trovato nulla. Quindi questo post si basa su due comunicati stampa di ABIVAX, uno del dicembre scorso e uno di oggi.

A dicembre, ABIVAX ha comunicato che

• - l'ABX464 ha dimostrato nei test preclinici sui topi di essere in grado di indurre una duratura e sostanziale riduzione della viremia dell'HIV, persistita anche dopo che il trattamento è stato interrotto - questo effetto antivirale fa pensare che si possa indurre un controllo prolungato dell'infezione;
  - nei test in vitro il farmaco non ha causato resistenze;
  - in un trial clinico di fase I su volontari sani, fatto per valutare le proprietà farmacocinetiche e la sicurezza dell'ABX464 in base a una singola somministrazione di 4 diversi dosaggi (50, 100, 150 e 200 mg), non si sono avuti seri eventi avversi, né si sono osservate anomalie cliniche.

Oggi, ABIVAX ci informa che, in collaborazione con il Professor Jamal Tazi del CNRS di Montpellier, a Mauritius ha avuto inizio un trial di fase IIa randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per stabilire sicurezza ed efficacia dell'ABX464.

Saranno arruolati 80 pazienti naive, divisi in 10 coorti, in ciascuna delle quali 6 partecipanti riceveranno il farmaco e 2 un placebo.
Saranno testati 5 dosaggi (25, 50, 75, 100 e 150 mg) e due frequenze di dosaggio (una volta al giorno e una volta ogni 3 giorni).
Le viremie saranno monitorate prima, durante e dopo il trattamento.
Gli end point clinici sono: sicurezza, viremia nel sangue, livelli dei CD4 e dei CD8.

Sulla base del dosaggio e della frequenza che si dimostreranno migliori, partirà la fase IIb, prevista nella seconda metà di quest'anno.

Mi ha colpito il giudizio di Mark Wainberg, un ricercatore per il quale ho grande stima:

• "If these unique features of ABX464 are confirmed in the clinical development program in HIV patients that is now underway, ABX464 could become the central element of a functional cure for AIDS."

Il programma dettagliato del CROI non sarà disponibile che nelle prossime settimane, ma dal programma provvisorio ho visto che Jamal Tazi parteciperà, con una relazione intitolata Durable Control of Viral Rebound in Humanized Mice by ABX464 Targeting Rev Functions.
Così ho pensato di cominciare ad aprire un thread, anche se per adesso di questo nuovo farmaco ho capito poco. Spero a fine mese di essere in grado di dire qualcosa di più.





Comunicati stampa ABIVAX:

• - Treatment of the First HIV Positive Patient in ABIVAX's Phase IIa Clinical Trial With ABX464
  - ABIVAX successfully completes first-in-man study of ABX464, a highly differentiated small molecule targeting HIV

si accettano volontari?

[Dora]

si accettano volontari?

No, hai citato un post di diversi anni fa e quella sperimentazione è finita. Inoltre, questo farmaco non viene sperimentato in Italia.

[Dora]

Questa era la situazione lo scorso dicembre:

All'Eighth International Workshop on HIV Persistence during Therapy di Miami Abivax ha portato un lavoro che sembra un po' la fotocopia di quello di ottobre a Milano, ma è riferito a una sperimentazione differente: lo studio ABX464-005, di fase IIa e ancora in corso per valutare sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica di 150 mg di ABX464 preso oralmente per 28 giorni da persone con HIV e in buona salute (nadir dei CD4 ≥250 e HIV-1 RNA ≤100.000).

Su 11 reclutati, 2 hanno abbandonato lo studio per eventi avversi di grado 1 o 2 e a 1 non è stato possibile fare le biopsie rettali previste dal protocollo.
Anche qui si è potuta misurare una diminuzione del DNA virale associato ai CD4: da un valore mediano di 191 a un valore mediano di 116 copie/milione di CD4 al 28° giorno. Invece, quando la misurazione è stata fatta al 56° la situazione era rimasta invariata.
Come già accaduto nello studio ABIVAX-004, anche questa volta non sono riusciti a valutare l'HIV DNA presente nei CD4 della mucosa rettale.
Qui non si parla di sospensione della ART e di tempi di rebound delle viremie, quindi per sapere se si sono replicati i (deludenti) risultati dell'altro trial bisogna aspettare che questo finisca.

Mah ...



Abstract: Oral ABX464 reduces the HIV DNA reservoir IN CD4+ peripheral blood T cells.

Adesso ci sono i dati della seconda coorte dello studio ABX464-005, sugli effetti dell'ABX464 sul DNA provirale e un comunicato stampa di Abivax dice che quanto visto conferma i risultati osservati nella prima coorte, ma adesso con dosaggi più bassi. Ci sono anche informazioni sulle biopsie rettali, che finalmente sono riusciti a fare, e che non danno un responso per nulla chiaro: in 4 pazienti si è avuta una riduzione dell'HIV DNA dal 16 al 71%, mentre in altri 4 si è avuto un aumento dal 14 al 123%.
Vedremo meglio ad Amsterdam a fine mese.

• Study ABX464-005, a Phase 2a clinical trial, aims at studying the effects of ABX464 on HIV DNA (HIV reservoir) in blood and in rectal tissue in fully suppressed HIV patients.
  
  The study was conducted at the Germans Trias i Pujol University Hospital Badalona (Barcelona, Spain). In the first cohort of the ABX464-005 study, 9 patients were treated with ABX464 150mg/day for 28 days. In this first cohort, eight out of nine patients showed a decrease between day 0 and day 28 in HIV DNA in peripheral blood CD4+ T cells (up to 52%).
  
  In the second cohort, a dose the third the size of the dose in the first cohort of ABX464 (50mg/day) was given for 3 months to twelve patients in order to evaluate the potential of this low dose to reduce the HIV reservoir in blood and in tissue. From the available Week 12 data (eight patients completed the full duration of the study at this stage), four patients showed a reduction in total HIV DNA in peripheral blood CD4+ T cells, ranging from 2% to 85%, and four patients experienced an increase in HIV DNA (5% to 36%).
  
  For the first time, data were available from rectal tissue biopsies. Specifically, in CD45+ T cells from rectal tissue, four patients had a reduction in HIV DNA (16% to 71%), and four patients had an increase in HIV DNA (14% to 123%).
  
  Full data from this cohort will be submitted to upcoming scientific conferences.
  
  “These findings show, for the first time, that ABX464 has the ability to reduce HIV DNA in both blood and rectal tissue reservoirs,” said Dr Jean-Marc Steens, Chief Medical Officer at ABIVAX. “The longer 12 week duration of treatment with ABX464 was safe and generally well tolerated and supports extended dosing. ”
  
  “The data from the second cohort of patients in the ABX464-005 study are both important and encouraging,” said Ian McGowan, Professor of Medicine at the University of Pittsburgh School of Medicine and Chair of ABIVAX’s Scientific Advisory Board. “The study results demonstrate that some HIV-infected patients receiving 50mg of ABX464 had a relevant drop in the HIV DNA reservoir. Further studies will identify the characteristics of the patients most likely to benefit from ABX464 in different dosing regimens, alone or in combination with other HIV cure strategies.”
  
  Prof Hartmut Ehrlich, CEO of ABIVAX commented, “It is gratifying to see the scientific rationale for ABX464 translate into these data, which support the Company’s plans for Phase 2b studies, bringing us one step closer to advancing HIV therapy.” [...]

Le azioni di Abivax sono salite del 7%.

Ri-mah ...