PRO 140 in fase IIb

[Dora]

Un aggiornamento, anche se si parla ancora di "extension arm of a phase 2b study" e non del promesso trial di fase 3: http://www.medscape.com/viewarticle/865185?src=rss

Finalmente quei dati che hanno centellinato in una serie infinita di comunicati stampa li hanno presentati a un congresso. E sì, la cosa più importante da capire è che cosa è successo davvero in quella quota rilevante di persone in cui c'è stato il fallimento della terapia senza che al rebound della viremia si trovassero resistenze all'anticorpo. Per questo la fase III dovrebbe essere dirimente.

Qui ci sono le diapositive: PRO140 SC Monotherapy (MT) Provides Long-Term, Full Virologic Suppression in HIV Patients.

[Dora]

Due cose rapidamente.

1. Riporto anche qui, oltre che nel thread sullo studio START dove l'avevo segnalata qualche giorno fa, la notizia che

senza pensare che la persona davanti a loro potrebbe avere ereditato un virus con mutazioni resistenti

Un comunicato stampa di CytoDyn, la società che produce il PRO 140, segnalava ieri che hanno appena chiesto all'FDA una orphan drug designation per poter testare il loro anticorpo in persone naive cui l'infezione è stata diagnosticata, ma che sono in attesa del risultato del test sulle resistenze.
Anche questa mi sembra una strada interessante per accorciare i tempi di inizio della terapia.

2. CytoDyn ha chiesto e ottenuto dall'FDA una modifica del protocollo del trial di fase III che dovrà valutare l'efficacia del PRO 140 usato in combinazione con una ART standard in persone che stanno fallendo la loro terapia antiretrovirale. Due i cambiamenti accettati:

• a. un dimezzamento del numero dei soggetti arruolati (da 300 a 150);
  b. criteri di ammissione meno rigidi, in particolare si accettano persone PRIMA che si abbia conferma che ospitano un virus soltanto R5-tropico.

Nel comunicato stampa ricordano che il 67% degli americani con HIV hanno un virus R5 e che questa percentuale sale all'85% nelle persone al momento della diagnosi.

Lo studio è diviso in due parti. In una, c'è un periodo di trattamento in doppio cieco, durante il quale i partecipanti sono randomizzati e trattati con iniezioni sottocutanee settimanali di PRO 140 o di placebo in combinazione con i loro fallimentari regimi di ART. Durante la prima settimana del fallimento terapeutico, a ciascuno viene fatto un test genotipico per valutare le resistenze e sulla base di quello viene modificata la ART.
Nella seconda parte dello studio, i partecipanti continuano il trattamento con l'anticorpo o con il placebo insieme alla ART ottimizzata (OBT - optimized background therapy) per altre tre settimane, al termine delle quali arrivano i risultati del tropismo del virus. Dopo di che, inizia un periodo in aperto di 24 settimane.
SOLO LE PERSONE CON UN VIRUS R5 PROSEGUONO IL TRATTAMENTO CON PRO 140 E OBT, MENTRE CHI HA UN VIRUS R4 O DUAL-TROPICO ABBANDONA L'ANTICORPO E PROSEGUE CON LA SOLA ART OTTIMIZZATA.

Questa modifica del protocollo permetterà di andare più in fretta, di trattare con PRO 140 e OBT persone con viremie maggiori di 400 copie/mL, senza aspettare i risultati sul tropismo del virus. Prima, invece, bisognava continuare con una ART che era fallita mentre si aspettava la conferma che il virus era solo R5, e questo bloccava l'arruolamento dei pazienti.

Il protocollo ha potuto essere cambiato perché nel trial di fase IIb in cui è stato dato in monoterapia si è visto che il PRO 140 è sicuro anche in persone con virus R4 o dual-tropico.

I risultati relativi all'obiettivo primario sono attesi per il 2017.

[Agosto013]

Due cose rapidamente.

1. Riporto anche qui, oltre che nel thread sullo studio START dove l'avevo segnalata qualche giorno fa, la notizia che

senza pensare che la persona davanti a loro potrebbe avere ereditato un virus con mutazioni resistenti

Un comunicato stampa di CytoDyn, la società che produce il PRO 140, segnalava ieri che hanno appena chiesto all'FDA una orphan drug designation per poter testare il loro anticorpo in persone naive cui l'infezione è stata diagnosticata, ma che sono in attesa del risultato del test sulle resistenze.
Anche questa mi sembra una strada interessante per accorciare i tempi di inizio della terapia.

2. CytoDyn ha chiesto e ottenuto dall'FDA una modifica del protocollo del trial di fase III che dovrà valutare l'efficacia del PRO 140 usato in combinazione con una ART standard in persone che stanno fallendo la loro terapia antiretrovirale. Due i cambiamenti accettati:

• a. un dimezzamento del numero dei soggetti arruolati (da 300 a 150);
  b. criteri di ammissione meno rigidi, in particolare si accettano persone PRIMA che si abbia conferma che ospitano un virus soltanto R5-tropico.

Nel comunicato stampa ricordano che il 67% degli americani con HIV hanno un virus R5 e che questa percentuale sale all'85% nelle persone al momento della diagnosi.

Lo studio è diviso in due parti. In una, c'è un periodo di trattamento in doppio cieco, durante il quale i partecipanti sono randomizzati e trattati con iniezioni sottocutanee settimanali di PRO 140 o di placebo in combinazione con i loro fallimentari regimi di ART. Durante la prima settimana del fallimento terapeutico, a ciascuno viene fatto un test genotipico per valutare le resistenze e sulla base di quello viene modificata la ART.
Nella seconda parte dello studio, i partecipanti continuano il trattamento con l'anticorpo o con il placebo insieme alla ART ottimizzata (OBT - optimized background therapy) per altre tre settimane, al termine delle quali arrivano i risultati del tropismo del virus. Dopo di che, inizia un periodo in aperto di 24 settimane.
SOLO LE PERSONE CON UN VIRUS R5 PROSEGUONO IL TRATTAMENTO CON PRO 140 E OBT, MENTRE CHI HA UN VIRUS R4 O DUAL-TROPICO ABBANDONA L'ANTICORPO E PROSEGUE CON LA SOLA ART OTTIMIZZATA.

Questa modifica del protocollo permetterà di andare più in fretta, di trattare con PRO 140 e OBT persone con viremie maggiori di 400 copie/mL, senza aspettare i risultati sul tropismo del virus. Prima, invece, bisognava continuare con una ART che era fallita mentre si aspettava la conferma che il virus era solo R5, e questo bloccava l'arruolamento dei pazienti.

Il protocollo ha potuto essere cambiato perché nel trial di fase IIb in cui è stato dato in monoterapia si è visto che il PRO 140 è sicuro anche in persone con virus R4 o dual-tropico.

I risultati relativi all'obiettivo primario sono attesi per il 2017.

Dora,
scusa la domanda, forse mi è sfuggito qualcosa.

Dalle slides che hai postato nel post precendente riguardo i risultato della fase IIb, si legge chiaramente di un successo terapeutico dei pazienti che hanno ricevuto l'iniezione sottocutanea settimanale del PRO 140 in monoterapia.
Alla luce di cio', perché condurre una fase III somministrando il PRO 140 insieme alla ART con cui si è avuto il fallimento virologico?
Dati i risultati positivi della fase IIb perché non continuare con la singola dose settimanale (o magari in un lasso di tempo più distanziato, perché no?) con il solo PRO 140?

La direzione che intendono seguire nella fase III sembra voler concentrarsi sull'effetto del PRO 140 sui pazienti che hanno avuto un fallimento virologico con la ART, o almeno a me sembra di dedurre cio'.

Non so... personalmente avrei preferito che continuassero il trial concentrandosi sul PRO 140 in monodose...

Forse

[Dora]

Dalle slides che hai postato nel post precendente riguardo i risultato della fase IIb, si legge chiaramente di un successo terapeutico dei pazienti che hanno ricevuto l'iniezione sottocutanea settimanale del PRO 140 in monoterapia.
Alla luce di cio', perché condurre una fase III somministrando il PRO 140 insieme alla ART con cui si è avuto il fallimento virologico?
Dati i risultati positivi della fase IIb perché non continuare con la singola dose settimanale (o magari in un lasso di tempo più distanziato, perché no?) con il solo PRO 140?

Direi che stanno cercando di far approvare il PRO 140 come un antiretrovirale a tutto tondo, per profili di pazienti differenti: da usarsi in combinazione con la ART classica, ma da proporre anche come monoterapia. Infatti, il trial di fase IIb che è andato così bene sta continuando con un'estensione del protocollo e quando sarà concluso sfocerà in una fase III senza soluzioni di continuità, sempre come monoterapia.
In più c'è questo trial di fase III di PRO 140 + ART. Non sembrano affatto impostati per arrivare a una approvazione del farmaco che escluda un'indicazione a favore di altre.

Se guardi in ClinicalTrials.gov, trovi ben 4 sperimentazioni attive (più un'altra che non capisco dove vada a parare, ma sembra ferma):

• - un trial di fase IIb/III con i regimi fallimentari di ART, che è attivo ma non sta ancora reclutando partecipanti: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial, Followed by Single-arm Treatment of PRO 140 in Combination w/ Optimized Background Therapy in Treatment-Experienced HIV Subjects (PRO 140);
  - un trial nuovissimo, multicentrico, di fase IIb/III di monoterapia dopo aver raggiunto la soppressione virologica con altri mezzi: Study of PRO 140 SC as Single Agent Maintenance Therapy in Virally Suppressed Subjects With CCR5-tropic HIV-1 Infection;
  - l'estensione del protocollo di fase II: An Extension of Protocol PRO 140_CD01 TS Study;
  - un trial di fase IIb/III di monoterapia dopo aver raggiunto la soppressione virologica con ART standard, che è quello di cui stiamo continuando a parlare da tempo: Treatment Substitution With PRO 140 Monotherapy in Adult Subjects With HIV-1 Infection.

Stanno andando più lentamente di quanto vorremmo, anche se negli ultimi anni mi pare abbiano accelerato. Ma sembra proprio che siano in dirittura d'arrivo e credo anche che alla fine proporranno un menu che potrà soddisfare sia te, sia persone con diversi fallimenti terapeutici alle spalle. E forse perfino i naive che accetteranno di entrare in terapia il giorno stesso della diagnosi.

[Agosto013]

Grazie del chiarimento Dora,
i miei dubbi nascevano dal fatto che davo per scontato che un trial dovesse proseguire seguendo un percorso "unidirezionale", invece, da quanto hai appena scritto, la sperimentazione continuerà seguendo diverse strade. Pensavo che quest'ultima opzione non fosse possibile in ricerca clinica, per fortuna mi sbagliavo

[Blast]

Riporto a titolo di cronaca, per chi volesse sapere quali saranno le probabili modalità di somministrazione del farmaco, il testo seguente, tratto dalla newletter di nadir onlus (che poi a loro volta lo hanno preso da ASM-ICAAC Boston):
"...Il farmaco in studio sarà somministrato con una iniezione sottocutanea settimanale che non lascia segni nel sito. Dai primi studi di fase IIb è emerso che il farmaco è ben tollerabile e, in monoterapia, ha dimostrato attività prolungata con una diminuzione di quasi 2 log di HIV/RNA. Queste caratteristiche lo candidano come 'farmaco autosomministrabile'..."

Quindi PROBABILMENTE sarà sottocutanea (con le siringhine apposite, non intramuscolare), settimanale, e autosomministrabile. Staremo a vedere...

[Rob_Rob]

Molto interessante. Il mio medico mi aveva proposto il clinical trial per iniezione ogni mese ma credo si trattasse di una versione monoclonal antibody di triumeq o qualcosa di simile. Comunque il triumeq Veniva somministrato per 8 settimane per tutti I pazienti (naive) e poi un gruppo randomizzato passava a iniezione e il rimanente gruppo continuava con triumeq. Non ho accettato e mi prendo il triumeq pillola. Il mio medico mi aveva allertato su possibili rari effetti collaterali. Se si presenta una ipersensibilta' al triumeq per pillola ogni giorno si interrompe la pillola e verosimilmente la reazione passa, ma un monoclonal antibody continua a "sparare" il farmaco per un lungo tempo (almeno un mese) e Allora Che si fa'? Come si ferma "somministrazione" del farmaco?
Questo e' stato Mai discusso? Credo Che questi farmaci per iniezione potrebbero essere approvati dopo studi di safety su molti pazienti

[Dora]

Se si presenta una ipersensibilta' al triumeq per pillola ogni giorno si interrompe la pillola e verosimilmente la reazione passa, ma un monoclonal antibody continua a "sparare" il farmaco per un lungo tempo (almeno un mese) e Allora Che si fa'? Come si ferma "somministrazione" del farmaco?
Questo e' stato Mai discusso? Credo Che questi farmaci per iniezione potrebbero essere approvati dopo studi di safety su molti pazienti

Naturalmente è stato discusso! Questa è proprio una delle questioni cui si sta cercando di rispondere con i trial clinici.

Non mi risulta che, dei componenti di Triumeq (dolutegravir, abacavir e lamivudina) dolutegravir e abacavir siano studiati in formulazione long-acting. Forse la lamivudina? O forse - più verosimilmente - si trattava di un trial sul cabotegravir, che è un analago del dolutegravir.
Puoi leggere tutto nel thread:

• CABOTEGRAVIR (GSK1265744): inibitore dell'integrasi

[Blast]

Gli anticorpi monoclonali sono una cosa, il Triumeq n'altra. Gli anticorpi monoclonali sono appunto anticorpi, come quelli che produciamo nel nostro organismo, i farmaci antiretrovirali a rilascio lento per via iniettiva sono come quelli che prendi per pillola ma durano di più.
Io FORSE lo avrei accettato il trial clinico, ma lo dico perchè ho già sperimentato da 1 anno la terapia, magari per te che sei nuovo mi sembra di aver capito che hai cominciato da 1 settimana) forse è meglio cominciare con le pasticche

[Dora]

CytoDyn annuncia una modificazione del protocollo del trial di fase III sul PRO 140 in combinazione con ART per pazienti highly experienced (credo che si riferiscano alla seconda parte di questo trial, mentre segnalo che hanno in partenza anche questo: di fase IIb/III, 48 settimane di PRO 140 in monoterapia in persone con viremia già soppressa e virus R5-tropico).

I cambiamenti del protocollo sono consistenti:

• 1. i pazienti da 150 diventano soltanto 30;
  2. l'end point primario della riduzione della viremia passa da 0,7 a 0,5 log.

La ragione fornita da CytoDyn è quella di accelerare il procedimento di approvazione:

• “Decreasing patient enrollment by 80% will dramatically reduce the cost of this trial, while advancing the anticipated time to report the primary endpoint results to as early as the first quarter of 2017. This pivotal trial could lead to the first FDA approval for PRO 140.”