QUANDO INIZIARE LA TERAPIA ANTIRETROVIRALE?
Questa domanda accompagna l’epidemia di HIV fin quasi dai suoi esordi, fin da quando si discuteva quale fosse il momento migliore per iniziare l’AZT quando ancora veniva dato in monoterapia. E questa domanda ha continuato ad essere al centro delle preoccupazioni delle persone con HIV e dei medici e ricercatori anche quando sono arrivati altri farmaci e l’infezione ha potuto essere messa sotto controllo grazie alla terapia antiretrovirale combinata.
Lo studio START è stato concepito proprio per superare le pur fondamentali intuizioni dei clinici e dei ricercatori e per dare una risposta a questa domanda secondo le regole del metodo scientifico e della medicina basata sulle prove.
I risultati che questo studio sta cominciando a fornire sono così importanti che, presumibilmente, modificheranno sia il modo in cui le persone con HIV si avvicinano alla terapia, sia l’evoluzione stessa dell’epidemia, perché spazzano via sia alcuni dei maggiori timori sulla tossicità della ART data indipendentemente dai valori dei CD4, sia il sospetto che la strategia Treatment as Prevention sia favorita per evitare nuove infezioni, ma a scapito della salute delle persone con HIV.
Simon Collins, di HIV i-Base, è membro dello START Community Advisory Board. Questa notte ha scritto un post per l'HIV Treatment Bulletin, che ho pensato di sintetizzare qui in italiano, perché analizza alcuni aspetti dei fondamentali risultati dello studio resi pubblici ieri.
Iniziare i farmaci contro l'HIV quando il numero dei CD4 supera i 500 riduce gli eventi AIDS-correlati: i risultati preliminari dello studio START raccomandano la ART a tutti i partecipanti.
Il 27 maggio 2015 i risultati preliminari dello studio Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment (START) sono stati annunciati dal Dr Anthony Fauci, capo del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) americano. Ci si aspetta che i risultati modificheranno le linee guida per il trattamento dell'HIV in tutto il mondo. (1)
I risultati non erano stati anticipati e avranno implicazioni per tutti: dottori, ricercatori, comitati per le linee guida, chi decide le politiche e chi finanzia le ricerche – e naturalmente per le persone HIV positive, che siano o meno già in terapia.
I TEMPI DELLE RACCOMANDAZIONI DEL DSMB
Anche se sono stati resi pubblici solo dei risultati parziali dello START, questi mostrano delle sorprese che nessuno aveva previsto.
I risultati principali sono basati su dati raccolti fino al 13 marzo 2015. Una analisi più dettagliata sarà disponibile in tempo per la International AIDS Conference che si terrà a Vancouver in luglio, e comprenderà i dati raccolti fino alla fine di maggio 2015.
La prima sorpresa è che i risultati arrivano almeno 18 mesi prima di quanto ci si aspettasse. Questo grazie a una raccomandazione dell’Independent Data and Safety Monitoring Board (DSMB) dello studio, che ha avuto modo di vedere i risultati in aperto. Il 15 maggio 2015, questo piccolo gruppo di esperti ha deciso che la domanda principale della ricerca aveva ricevuto una risposta definitiva. Anche se il tasso complessivo di eventi avversi seri era basso, e comprendeva meno endpoint rispetto alle attese, la differenza fra i due bracci dello studio era altamente significativa. Basandosi sulle regole definite all’inizio su come modificare lo studio, il DSMB ha raccomandato che a tutti i partecipanti venga offerta la terapia e che il follow up continui come stabilito.
La continuazione del follow up è importante, quindi lo studio START è ancora in corso.
Lo START è un grande studio internazionale randomizzato e le dimensioni, la randomizzazione e la rete globale coinvolta sono tutti elementi chiave per l’importanza dei risultati. La domanda primaria cui la ricerca voleva rispondere era SE I BENEFICI E I RISCHI DELL’INIZIARE LA ART CON CD4 ALTI SUPERINO I BENEFICI E I RISCHI DELL’ATTENDERE UNA FASE PIÙ AVANZATA DELL’INFEZIONE. La definizione del “presto” e “tardi” era da intendersi come “avere più di 500 CD4” rispetto a “attendere fino a quando i CD4 arrivano a 350 (cellule per mm3 di sangue)”.
Fino ad oggi, gli studi osservazionali di coorte avevano dato risultati contrastanti sul fatto se ci siano o meno dei vantaggi clinici nell’iniziare precocemente la ART; d’altra parte, gli studi randomizzati si erano basati su soglie dei CD4 molto più basse.
I due gruppi dello START sono stati messi a confronto sulla base di diversi tassi di eventi clinici gravi. Questi eventi comprendevano importanti patologie AIDS-correlate e non-AIDS-correlate, insieme con la mortalità per qualsiasi causa.
Sono stati fatti anche diversi sotto-studi per indagare l’impatto sia dell’HIV, sia della ART, su altri aspetti chiave dello stato di salute durante l’infezione iniziale – compresi stato delle ossa, funzionalità neurologica, rischi cardiovascolari, funzionalità respiratoria e qualità della vita. Anche se le informazioni su questi sotto-studi non sono ancora state rese pubbliche, i risultati resi in aperto erano disponibili al DSMB quando ha fatto le sue raccomandazioni.
ARRUOLAMENTO E CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI
Fra aprile 2009 e dicembre 2013, lo START ha arruolato 4685 persone HIV positive, in 211 centri in 35 Paesi. Nel momento in cui i dati sono stati aperti per la revisione da parte del DSMB a marzo 2015, il tempo medio di follow up è stato di circa 3 anni, con un follow up di 7000 pazienti/anno.
Le caratteristiche di base dello studio principale e dei sotto-studi collegati sono state descritte nei report annuali del DSMB e in un recente supplemento della rivista
HIV Medicine. (2, 3)
L’età dei partecipanti era fra 18 e 81 anni, con età mediana 36. Poco più della metà dei partecipanti erano uomini gay e più di un quarto erano donne. La maggior parte delle persone sono entrate nello studio entro un anno dalla diagnosi.
Lo START si è svolto in tutto il mondo: 33% dei partecipanti erano in Europa, 25% in Sud America o Messico, 21% in Africa, 11% negli USA, 8% in Asia e 2% in Australia.
Poiché i criteri per entrare includevano l’avere più di 500 CD4, lo studio ha arruolato molte persone che avevano valori di CD4 significativamente più alti di quanto ci si aspettasse, con il 20% dei partecipanti che ne avevano più di 800. Il valore mediano dei CD4 è stato 651 cellule/mm3 (IQR: 584-765; range: 503-2296). Anche la viremia di partenza dimostrava che i partecipanti erano nelle fasi iniziali dell’infezione: la viremia mediana era di circa 12.000 copie/mL (IQR: 3.000 – 40.000) e l’8% dei partecipanti aveva viremia inferiore alle 400 copie/mL.
Importante il numero di complicazioni cliniche presenti fin dall’inizio: circa un terzo dei partecipanti erano fumatori, la metà presentava almeno un fattore di rischio cardiovascolare, quasi uno su cinque o soffriva di ipertensione o prendeva farmaci contro l’ipertensione, l’8% aveva alti valori nei marker dei lipidi o prendeva farmaci anti-colesterolo e trigliceridi. Il 3% soffriva di diabete, prendeva farmaci contro il diabete o aveva alti valori di glicemia a digiuno. La prevalenza di epatite B e C era rispettivamente del 2,9 e del 3,7%. Il 3% dei partecipanti aveva problemi di abuso di alcol o di sostanze e il 6% aveva ricevuto una diagnosi psichiatrica (comprendente depressione o disturbo bipolare).
Questi dati di partenza suggerivano che i disturbi cardiovascolari e i tumori non-AIDS potessero essere gli eventi più gravi cui potevano andare incontro i partecipanti allo START. Quindi lo studio è stato impostato sulla base degli end point ed è stata fatta la proiezione che 213 eventi gravi sarebbero stati necessari per dimostrare che il trattamento precoce riduce di un terzo il rischio di eventi.
Si prevedeva che lo studio dovesse durare fino alla fine del 2016.
RISULTATI PRINCIPALI: LA ART HA IL MAGGIORE IMPATTO SUGLI EVENTI HIV-CORRELATI
Durante la conferenza stampa, sono stati resi pubblici i risultati per tre end point (vedere tabella 1), con anche il numero di eventi per ciascun end point e le differenze relative fra i gruppi di trattamento precoce e ritardato. Questi risultati si basano sui dati fino a maggio 2015, quindi i dati definitivi potrebbero variare leggermente.
Le differenze erano altamente significative per gli end point 1 e 2, ma non per il 3.
- Nel gruppo trattato precocemente
● gli end point combinati di eventi AIDS, gravi eventi non-AIDS e morte sono risultati ridotti del 53%;
● gli end point combinati di eventi AIDS e morte sono risultati ridotti del 70%;
● gli end point combinati di gravi eventi non-AIDS e morti non-AIDS correlate sono risultati ridotti del 33%.
Questi risultati NON ERANO ATTESI e dimostrano che IL TRATTAMENTO PRECOCE HA AVUTO UN IMPATTO MAGGIORE SULLE PATOLOGIE HIV-CORRELATE CHE SUGLI EVENTI NON-AIDS.
Per capire l’importanza di questa scoperta dobbiamo ricordare che alcune linee guida che prevedono il trattamento anche al di sopra di 500 CD4 lo fanno per la preoccupazione relativa al rischio di malattie non-AIDS (problemi cardiaci, epatici, renali, tumori non-AIDS).
QUANTO È STATA MEGLIO LA TERAPIA PRECOCE E QUANTO È STATA PEGGIO LA TERAPIA RITARDATA?
I risultati parziali della tabella 1 includono informazioni sia sui tassi relativi, sia sui numeri assoluti degli eventi. Mentre i tassi relativi sono stati così altamente significativi da riuscire a dare una risposta alle domande poste dallo studio, i numeri assoluti di patologie serie sono molto bassi: meno del 3% dei partecipanti ha avuto problemi seri; più del 97% non ha avuto complicazioni gravi per i tre anni in media di follow up.
Ciò significa che, dati gli alti valori di CD4 dei partecipanti, hanno avuto problemi seri meno partecipanti di quanti pianificati all’inizio per poter vedere una differenza statisticamente significativa fra inizio precoce della ART e inizio ritardato. Quindi nel 2013 il numero di eventi necessari per i calcoli statistici è stato ricalcolato e abbassato da 370 a 213. (4)
E adesso è stato annunciato che il numero degli end point è stato ulteriormente ridotto a 127 eventi – e questo è ovviamente un bene sia per lo studio, sia per i partecipanti.
Anche se i dati non sono stati resi pubblici dividendoli in base alla regione di provenienza, sono comunque stati simili nei 2530 partecipanti nei Paesi in via di sviluppo e nei 2155 partecipanti dei Paesi ricchi.
In breve, EVENTI GRAVI SONO AVVENUTI CIRCA IL DOPPIO DELLE VOLTE NEL GRUPPO CHE HA INIZIATO LA TERAPIA PIÙ TARDI RISPETTO AL GRUPPO CHE HA INIZIATO LA ART SUBITO (d’altra parte, questi dati indicano che il rischio di eventi gravi per persone che hanno CD4 alti ma non sono in terapia rimane basso).
L’altro aspetto da sottolineare è che, combinando questi risultati e anche se i dati sull’efficacia virologica, gli effetti collaterali e le resistenze ai farmaci ancora non ci sono, si vede che IL TRATTAMENTO PRECOCE NON SI ASSOCIA A DANNI SIGNIFICATIVI. Una indicazione molto importante per chi ha iniziato la ART con alti CD4 [
e una forte spinta a iniziare per chi ancora ci sta pensando – aggiungo io].
IMPLICAZIONI E IMPATTO DEI RISULTATI DELLO START
Presumibilmente, i risultati dello STARt avranno un grande impatto su chiunque sia interessato al trattamento dell’infezione da HIV:
- ● per le persone HIV positive che non sono ancora in terapia, i risultati dovrebbero rendere più semplice l’accesso al trattamento;
● per le persone in terapia, i risultati dovrebbero dare rassicurazioni sul basso rischio di complicanze gravi;
● ora che i benefici del trattamento precoce hanno ricevuto una prova sperimentale fortissima, anche l’accesso al Treatment as Prevention (TasP) dovrebbe essere reso più facile. La scelta predefinita dovrebbe essere quella che la terapia diventi il primo passo da fare subito dopo la diagnosi – non più solo per proteggere dall’infezione i partner, ma per offrire immediati benefici alla salute delle persone con HIV;
● gli attivisti che hanno continuato a chiedere delle prove sui benefici del trattamento precoce, ora le hanno. Presumibilmente, le linee guida nazionali diventeranno sempre più simili;
● per medici e ricercatori sarà difficile sopravvalutare l’importanza dei risultati dello START. Se le linee guida americane del 2013 avevano stabilito di raccomandare la ART anche con valori di Cd4 superiori a 500, l’avevano fatto basandosi sull’opinione degli esperti. Ora potranno basarsi sui dati di uno studio randomizzato; (5)
● le linee guida dell’OMS del 2013 (fatte per i Paesi meno sviluppati) avevano alzato la soglia dei CD4 da 350 a 500 e l’avevano fatto nella speranza di unire i benefici clinici del trattamento precoce ai benefici in termini di prevenzione. (6) La revisione che ne verrà fatta quest’anno beneficerà dei dati di uno studio grande e randomizzato;
● è verosimile che anche le linee guida nazionali europee si adegueranno a quelle americane;
● gli scienziati hanno adesso a disposizione un database ricchissimo per spiegare sempre meglio la patogenesi dell’infezione in fase iniziale, comprendente ipotesi sul rischio di immunoattivazione e infiammazione e tale da mettere in discussione assunzioni fatte in passato sul fatto che le patologie HIV-correlate non siano un rischio rilevante quando i CD4 sono molto alti.
FONTI: