MK-8507: un nuovo NNRTI da somministrarsi oralmente una volta a settimana

[Dora]

MK-8507: un nuovo NNRTI a rilascio prolungato

All'HIV Drug Therapy di Glasgow Merck ha presentato i primi risultati nell'uomo di un nuovo inibitore non-nucleosidio della trascrittasi inversa, che sembra essere ben tollerato, molto efficace, con un'alta barriera di resistenza almeno per quanto si è potuto vedere in vitro, e che può essere preso oralmente una volta a settimana (in possibile combinazione con islatravir).

I lavori presentati al congresso sono stati due:

- O416 Single doses of MK‐8507, a novel HIV‐1 NNRTI, reduced HIV viral load for at least a week

- P099 Safety, tolerability, and pharmacokinetics following single‐ and multiple‐dose administration of the novel NNRTI MK‐8507 with a midazolam interaction arm

Nel primo studio sono state valutate efficacia antivirale, farmacocinetica e sicurezza/tollerabilità di diversi dosaggi del farmaco somministrato un'unica volta lungo un periodo tra una e due settimane, in persone con infezione da HIV.
Lo studio era in aperto; i partecipanti maschi che non avevano mai preso altri antiretrovirali.
Una singola dose dell'MK‐8507 ha comportato a 7 giorni una sostanziosa riduzione della viremia di una media di 1,5 log, comparabile con le riduzioni che si vedono con altri antiretrovirali, ma presi ogni giorno.
A partire dal decimo giorno, in un partecipante è emersa una variante di virus che presentava una resistenza a questo nuovo NNRTI (F227C), presumibilmente perché la durata ottimale di una dose del farmaco è una settimana.
I diversi dosaggi sono stati ben tollerati, con effetti avversi lievi (nasofaringite, mal di testa). In un partecipante, l'insorgenza di un linfoma è stata ritenuta non correlabile con il farmaco in studio.



Nel secondo studio, sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica dell'MK‐8507 sono state indagate in due diversi trial in volontari HIV-negativi per vederne le potenziali interazioni con midazolam.
Anche qui, pochissime donne.
I trial - randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo - prevedevano diversi dosaggi dell'NNRTI.
In generale, anche qui il farmaco è stato ben tollerato, con eventi avversi non gravi e di intensità abbastanza modesta (tosse e mal di testa), e non si sono viste interazioni clinicamente significative con il midazolam.
Anche in questo caso, la farmacocinetica supporta la somministrazione una volta a settimana.
Slide complete in Natap.

[skydrake]

Una singola dose dell'MK‐8507 ha comportato a 7 giorni una sostanziosa riduzione della viremia di una media di 1,5 log, comparabile con le riduzioni che si vedono con altri antiretrovirali ma presi ogni giorno

Altro che sostanziosa, mi pare non comparabile a quella di altri antiretrovirali

[Dora]

Anche l'islatravir sta andando bene con la doravirina. Potrebbe essere una combinazione interessante, da prendere una volta a settimana.

[uffa2]

@Dora, c'è qualcosa che non capisco e che non riesco a capire dai due abstract che hai postato, ma sicuramente tu hai approfondito di più...
La riduzione è di 1.5 log in una settimana, e sia tu sia Sky mi sembrate lieti della cosa, ma 1.5 log non è roba da ubriacarsi e la mia memoria alquanto difettosa ricorda ben altre riduzioni per altri farmaci, solo che non ricorda il periodo cui erano correlate queste riduzioni: l'ottimismo nasce dalla proiezione di efficacia su un tempo più lungo, giusto?

[Dora]

@Dora, c'è qualcosa che non capisco e che non riesco a capire dai due abstract che hai postato, ma sicuramente tu hai approfondito di più...
La riduzione è di 1.5 log in una settimana, e sia tu sia Sky mi sembrate lieti della cosa, ma 1.5 log non è roba da ubriacarsi e la mia memoria alquanto difettosa ricorda ben altre riduzioni per altri farmaci, solo che non ricorda il periodo cui erano correlate queste riduzioni: l'ottimismo nasce dalla proiezione di efficacia su un tempo più lungo, giusto?

1,5 log dopo una sola somministrazione!? È un grande risultato. Per una monoterapia lo sarebbe anche dopo un mese di somministrazioni quotidiane, ma così è davvero un buon risultato.
Tieni conto che partivano da una viremia mediana di 4,6 log (4 - 5,1) e immagina quel che accadrà dopo un mese di terapia combinata...

[uffa2]

Grazie

[skydrake]

Anche l'islatravir sta andando bene con la doravirina. Potrebbe essere una combinazione interessante, da prendere una volta a settimana.

Forse non è stato un esempio felice:
https://www.poz.com/article/islatravirb ... rticipants

[Dora]

È la Merck che li vuole accoppiare, mica io. Avranno fatto le loro valutazioni per evitare di combinare un disastro.

[skydrake]

Si parla di fallimento di quello studio con islatravir+doravirina, ma i numeri non sono poi tanto brutti.

[Dora]

Ahi ahi: sospeso il trial IMAGINE-DR, in cui Merck stava sperimentando la combinazione di islatravir e MK-8507, perché in alcuni pazienti, soprattutto nel gruppo dei dosaggi più alti di MK-8507 (200 e 400 mg), si sono viste significative diminuzioni dei CD4.
Dal momento che anche nei trial ILLUMINATE SWITCH A e ILLUMINATE SWITCH B, in cui si sta studiando la combinazione tra islatravir e doravirina e che deve portare all'approvazione dell'islatravir, si stanno vedendo delle piccole diminuzioni dei CD4 a 48 settimane (senza che però ci sia un aumento di eventi avversi connessi a infezioni), è possibile che la responsabilità sia dell'islatravir. Ma si è osservato un effetto dose-risposta nei problemi del trial IMAGINE-DR, quindi, finché le cose non sono chiare, il trial con l'MK-8507 è interrotto.

Altri dettagli in Endpoints News e Biopharma Dive.