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La 20° edizione del CROI è stata particolarmente avara di nuovi farmaci: mentre si ha il primo nuovo farmaco in 40 anni contro la tubercolosi e altri sono in arrivo, mentre la pipeline dei farmaci contro l’HCV è in pieno rigoglio, quella degli antiretrovirali sembra piuttosto inaridita.
In attesa che esca uno dei soliti report completi su Natap (cui al momento rimando per i report di Levin e Mascolini sulle singole presentazioni), ho pensato che sia utile tradurre tre articoli scritti da Liz Highleyman per HIVandHepatitis e ripresi anche da Aidsmap.
Il primo è dedicato al cenicriviroc. Seguiranno il TAF (pro-farmaco del Tenofovir, già GS-7340) e un nuovo NNRTI, l’MK-1439.


CROI 2013: CCR5/CCR2 Inhibitor Cenicriviroc Has Both Anti-HIV and Anti-inflammatory Effects

Il cenicriviroc, che blocca ben due recettori sulle cellule immunitarie, il CCR5 e il CCR2, è efficace contro l’HIV, meglio tollerato degli antiretrovirali oggi disponibili, e ha un’attività immunomodulante che può ridurre l’infiammazione, secondo quanto sostenuto durante una presentazione che si è tenuta il 5 marzo al CROI 2013, ad Atlanta.

Sviluppato da Tobira Therapeutics, il cenicriviroc (prima TBR-652) blocca il CCR5, uno dei due co-recettori che l’HIV usa per entrare nei linfociti T. Esso, inoltre, interferisce con il CCR2, un recettore che si lega alla proteina chemo-attrattiva 1 dei monociti (MCP-1), una citochina che favorisce la migrazione dei monociti.

Benché non sia capito del tutto, il CCR2 gioca un ruolo nell’infiammazione ed è implicato in svariate condizioni, fra cui la fibrosi epatica, la sindrome metabolica, i disturbi cardiovascolari. Una crescente quantità di prove indica che l’infiammazione cronica ha un ruolo in molte condizioni non-AIDS e contribuisce a spiegare perché le persone HIV positive abbiano ancora una mortalità maggiore rispetto alle persone HIV negative della stessa età.

Joseph Gathe, della Therapeutic Concepts di Houston, ha descritto i risultati dello Studio 202, uno studio ancora in corso di fase IIb sul confronto fra cenicriviroc ed efavirenz (Sustiva). Il trial durerà 48 settimane e Gathe ha presentato i dati di un’analisi primaria a 24 settimane.

Oltre ai parametri relativi all’HIV, i ricercatori hanno indagato i marker dell’immunità e dell’infiammazione per stabilire l’effetto del farmaco sul CCR2, in particolare: i livelli di MCP-1 (il ligando del CCR2) e de CD14 solubile (sCD14, un marker dell’attivazione dei monociti). Gathe ha spiegato che nel trial SMART sulle interruzioni terapeutiche un sCD14 più alto era un predittore indipendente di ogni causa di morte.

Questo studio, volto anche a trovare il giusto dosaggio del farmaco, ha arruolato 143 adulti naive agli antiretrovirali, che sono stati testati per essere sicuri che avessero un virus esclusivamente CCR5-tropico (cioè un virus che usa solo il co-recettore CCR5). Anche se più del 90% dei partecipanti erano uomini, il gruppo era razzialmente/etnicamente diversificato, con circa il 69% di bianchi, il 30% di afro-americani e il 25% di ispanici. Il numero medio di CD4 era di circa 400 cellule/mm3 e circa il 20% partiva con alte viremie (100.000 copie/mL o più).

I partecipanti sono stati divisi in modo casuale (2:2:1) in modo da ricevere 100 o 200 mg una volta al giorno di cenicriviroc o 600 mg una volta al giorno di efavirenz, insieme a tenofovir/emtricitabina (Truvada).
Quando lo studio ha avuto inizio, era disponibile soltanto la pillola di cenicriviroc da 50 mg e questo ha richiesto che i partecipanti prendessero 2 o 4 pillole, o l’equivalente in placebo, con la colazione del mattino, 1 compressa di Sustiva o di placebo prima di andare a dormire, e il Truvada quando preferivano.

Risultati

- Alla 24° settimana, simili proporzioni di partecipanti in tutti i bracci avevano raggiunto un livello irrilevabile di HIV RNA (< 50 copie/mL) in un’analisi di “intention to treat”:

• • 76% con 100 mg di cenicriviroc;
  • 73% con 200 mg di cenicriviroc;
  • 71% con efavirenz.

- Tuttavia, i tassi di non-risposta virologica sono stati più alti nei gruppi del cenicriviroc (12 e 14%) rispetto al gruppo dell’efavirenz (4%). Questa discrepanza è stata largamente attribuibile alla perdita dei dati alla 24° settimana (contata come fallimento), perché molte persone che stavano prendendo il cenicriviroc hanno sospeso il trattamento in anticipo rispetto al protocollo.

- La probabilità di non-risposta non differiva in base ai valori di partenza delle viremie.

- C’è stata una tendenza verso una diminuzione della risposta nelle persone che hanno raggiunto minime concentrazioni del farmaco.

- 5 partecipanti nei bracci del cenicriviroc hanno sviluppato mutazioni resistenti agli NRTI.

- Delle 6 persone che sono state testate, 1 ha avuto un cambiamento del tropismo, passando da un virus esclusivamente CCR5-tropico ad un virus dual-tropico (che usa sia il CXCR4, sia il CCR5).

- Gli aumenti dei CD4 sono stati buoni in tutti i gruppi – rispettivamente 147, 170 e 135 cellule/mm3 – con una tendenza a un maggior aumento fra chi ha ricevuto il cenicriviroc.

- I livelli di MCP-1 sui monociti sono aumentati in modo correlato alla dose in chi ha ricevuto il cenicriviroc – e questo fa pensare che il farmaco stesse realmente bloccando il ligando naturale – mentre sono rimasti stabili in chi ha preso l’efavirenz.

- I livelli di sCD14 sono diminuiti in entrambi i bracci del cenicriviroc, mentre sono aumentati nel braccio dell’efavirenz.

- Il cenicriviroc è stato in genere sicuro e ben tollerato e gli eventi avversi sono stati meno frequenti rispetto al braccio dell’efavirenz.

- Non si sono avuti eventi avversi gravi o casi di morte in nessun braccio dello studio.

- 1 persona (2%) ha sospeso il cenicriviroc a causa di eventi avversi, mentre il 18% dei partecipanti hanno sospeso l’efavirenz.

- In generale, non si sono viste differenze significative nei parametri biochimici in tutti i bracci.

- Tuttavia, il 14% dei pazienti che hanno preso 200 mg di cenicriviroc hanno avuto aumenti di grado 3-4 della creatin fosfochinasi (CPK) , che sono tornati normali alla fine del trattamento.

- Il colesterolo totale, LDL (“cattivo”) e HDL (“buono”) è diminuito fra chi ha preso cenicriviroc, mentre è aumentato fra chi ha preso efavirenz.

“Quando usati in combinazione con Truvada in adulti HIV-1 positivi naive agli antiretrovirali, con virus CCR5-tropico, entrambi i dosaggi giornalieri di cenicriviroc sono risultati efficaci e hanno comportato meno sospensioni a causa di eventi avversi rispetto all’efavirenz, con una diminuzione del colesterolo totale e HDL”, hanno concluso i ricercatori. “L’effetto del cenicriviroc sull’sCD14 merita ulteriore valutazione in trial clinici”.

Gathe ha riconosciuto che il regime usato in questo studio era complesso e l’aderenza difficile e che “probabilmente non può andare bene come componente di una moderna HAART”. Il maggior numero di abbandoni fra chi ha preso il cenicriviroc – che ha portato al più alto tasso di fallimenti – può essere in parte attribuibile alla difficoltà del regime. Da allora, però, è stata sviluppata una compressa con un dosaggio più alto e sono in preparazione combinazioni a dose fissa con altri farmaci.

In futuro – ha ipotizzato Gathe – il successo del trattamento dell’HIV sarà forse stabilito non solo sulla base della riduzione della viremia e dell’aumento dei CD4, ma anche su altri benefici o altri risultati oltre al controllo dell’HIV.


Fonte

J Gathe, J Cade, E DeJesus, et al. Week-24 Primary Analysis of Cenicriviroc vs Efavirenz, in Combination with Emtricitabine/Tenofovir, in Treatment-naïve HIV-1+ Adults with CCR5-tropic Virus. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, March 3-6, 2013. Abstract 106LB.

CROI 2013: New Pro-drug Tenofovir Alafenamide Appears Equally Effective but Better Tolerated

Published on Thursday, 07 March 2013 00:00 Written by Liz Highleyman

Il tenofovir alafenamide fumarato, o TAF (prima GS-7340), un nuovo pro-farmaco del tenofovir, un NRTI molto usato, raggiunge le cellule che ospitano l’HIV più facilmente rispetto al vecchio disoproxil fumarato (TDF), consentendo una simile efficacia antivirale a dosi minori e con minori effetti collaterali a livello dei reni e delle ossa – hanno riferito i ricercatori martedì al CROI.

Il tenofovir di Gilead Sciences è un componente molto efficace e consigliato del trattamento di prima linea contro l’HIV, ma può causare danni alla funzionalità renale e perdita ossea in alcune persone. Inoltre, non è molto biodisponibile. Il TDF (Viread, che si trova anche in co-formulazione nel Truvada, in Atripla, nel Complera e nello Stribild) è un pro-farmaco che trasporta in modo efficiente al plasma sanguigno il tenofovir difosfato.

Il TAF ha una struttura diversa rispetto al TDF ed è metabolizzato da una proteina nota come cadapsina A, raggiungendo più alte concentrazioni in cellule linfatiche come i CD4. Con la nuova formulazione, concentrazioni adeguate di tenofovir nelle cellule possono essere raggiunte usando un dosaggio molto più basso, che danneggia meno i reni e il tessuto osseo.

Andrew Zolopa della Stanford University e colleghi hanno condotto uno studio di fase II confrontando sicurezza ed efficacia di TAF rispetto a TDF in 170 persone con HIV mai trattate. All’inizio dello studio, i partecipanti avevano normale funzionalità renale e nessuna resistenza nota al tenofovir o all’emtricitabina.

Quasi tutti i partecipanti allo Studio 102 erano uomini, 2/3 erano bianchi, mentre la maggior parte degli altri erano neri e il 20% ispanici. L’età media era di circa 35 anni. Il numero mediano di CD4 era appena sotto le 400 cellule/mm3 e circa il 20% aveva alte viremie di partenza (HIV RNA > 100.000 copie/mL). Nessuno aveva co-infezione con epatite B o C.

I 58 partecipanti assegnati casualmente al braccio del TDF hanno seguito un regime a base di una singola compressa di Stribild, che contiene anche l’inibitore dell’integrasi elvitegravir, il booster cobicistat e l’emtricitabina. Le 112 persone nell’altro braccio hanno preso una simile co-formulazione “quad” giornaliera, con il TAF che sostituiva il TDF. Lo Stribild contiene 300 mg di TDF, mentre la nuova formulazione contiene solo 10 mg di TAF. Il dosaggio degli altri tre componenti è uguale.

Zolopa ha riportato i dati dell’endpoint primario sulla proporzione di partecipanti che hanno raggiunto viremia irrilevabile (HIV RNA < 50 copie/mL) dopo 24 settimane di trattamento. Il follow up sta continuando fino alla 48° settimana.

Risultati

• • Le persone che hanno usato il TAF hanno raggiunto concentrazioni di tenofovir difosfato nelle cellule mononucleate del sangue periferico di circa 5 volte più alte e livelli nel plasma di circa il 90% più bassi rispetto a quelle che hanno preso il TDF.
  
  • In una analisi “intent-to-treat” a 24 settimane, l’88% dei partecipanti che prendevano TAF ha raggiunto HIV RNA < 50 cellule/mL, rispetto al 90% di chi prendeva Stribild – una differenza statisticamente NON significativa.
  
  • Un fallimento virologico alla 24° settimana si è osservato nel 13% di chi ha preso TAF e nel 10% di chi ha preso TDF – ancora una differenza NON significativa.
  
  • Gli aumenti medi dei CD4 sono stati simili nei due bracci, rispettivamente 163 vs 177 cellule/mm3.
  
  • Il trattamento è stato in genere sicuro e ben tollerato, con profili di sicurezza complessivi dei farmaci simili nei due bracci; la maggior parte degli effetti collaterali sono stati lievi o moderati.
  
  • In nessuno dei due bracci sono stati riferiti eventi avversi gravi.
  
  • Anche se 4 persone che hanno preso TAF hanno interrotto il trattamento prima del tempo a causa eventi avversi, mentre nessuno nel braccio del TDF, soltanto 1 di questi eventi (fotosensibilità) è stato considerato dipendente dal farmaco sotto studio.
  
  • Gli eventi avversi più comuni riferiti da almeno il 10% dei partecipanti sono stati nausea (18% TAF, 12% Stribild), diarrea (12% in entrambi i bracci), fatigue (12% vs 9%), mal di testa (10% in entrambi i bracci) e infezioni del tratto respiratorio superiore (7% vs 12%).
  
  • Non ci sono state differenze significative nella frequenza o nel tipo di anomalie di laboratorio di grado 3-4.
  
  • I livelli di colesterolo totale, LDL (“buono”) e HDL (“cattivo”) hanno superato il limite, ma in modo più significativo nel braccio del TAF; i livelli di trigliceridi sono stati simili nei due bracci.
  
  • Chi ha ricevuto TAF ha avuto aumenti significativamente minori della creatinina serica (0,07 vs 0,12 mg/dL) e diminuzioni nel tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR: -4,9 vs -11,8 mL/min) alla 24° settimana.
  
  • Questi cambiamenti erano evidenti alla 2° settimana, ma si sono stabilizzati entro la 24°.
  
  • Anche i livelli dell’albumina del plasma e della proteina che lega la retina erano più bassi nel braccio del TAF. Non ci sono stati casi di tubulopatia prossimale renale, né sospensioni dovute a problemi renali, in nessuno dei due bracci.
  
  • Misurazioni DEXA sono state fatte all’inizio e alla 24° settimana e hanno mostrato diminuzioni densità minerale ossea significativamente minori nel gruppo TAF rispetto al gruppo TDF, sia a livello di spina dorsale (in media -0,8% vs -2,5%), sia a livello dell’anca (in media -0,3% vs -2,0%).

In questo primo studio di fase II che confrontava due pro-farmaci del tenofovir, la co-formulazione contenente il TAF “ha dimostrato un’efficacia comparabile e un miglioramento significativo del profilo di sicurezza renale e osseo a 24 settimane”, rispetto al regime contenente TDF, hanno concluso i ricercatori.

E hanno aggiunto che questi risultati confermano l’opportunità di un’ulteriore valutazione della co-formulazione di TAF in trial clinici di fase III. Gilead a gennaio ha annunciato di aver iniziato uno di questi trial (Studio 104) e che un altro (Studio 111) dovrebbe iniziare a breve.

“Io non sono molto preoccupato che il virus possa sviluppare delle resistenze, dobbiamo preoccuparci di più delle conseguenze a lungo termine sui nostri pazienti” che rimangono sotto trattamento – ha detto Zolopa a una conferenza stampa al CROI in cui si discuteva di nuovi antiretrovirali e nuovi approcci terapeutici.

Rispetto al TDF, il nuovo TAF è “più sicuro e ugualmente efficace”, ha continuato. “Tutti i marker studiati sembrano o uguali o più favorevoli, nel caso del TAF” e ai reni “arriva circa il 90% in meno di tenofovir con il TAF che con la formulazione corrente”.


Fonti

- A Zolopa, R Ortiz, P Sax, et al. Comparative Study of Tenofovir Alafenamide vs Tenofovir Disoproxil Fumarate, Each with Elvitegravir, Cobicistat, and Emtricitabine, for HIV Treatment. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, GA, March 3-6, 2013. [urlhttp://www.retroconference.org/2013b/Abstracts/47979.htm]Abstract 99LB[/url].

- Gilead Sciences. Gilead Announces Full 24-Week Phase 2 Results for Once-Daily Single Tablet HIV Regimen Containing Novel Prodrug Tenofovir Alafenamide (TAF). Press release. March 5, 2013.

Quando lessi in inglese questa presentazione sul Tenofovir Alafenamide Fumarato passai oltre, con una sensazione di disgusto, senza alcuna voglia di tradurlo. In tutto questo annuncio si insiste molto sugli effetti collaterali su ossa e reni del Tenofovir Disoproxil Fumarato, ma non si accenna a quelli ancora più subdoli, come:
http://hivforum.info/forum/viewtopic.ph ... vir#p29214
Oppure della spropositata produzione di metaboliti attivi dell'ossigeno.

Ma quale curiosa dimenticanza.

Tra l'altro la Gilead si é ricordata di citare i problemi ai reni e alle ossa giusto perché ora ha da vendere una molecola tutto sommato meno tossica, problemi che normalmente si dimentica di citare quando si tratta di pubblicizzare il Truvada nelle profilassi preventive.
Spero che questa sperimentazione si concluda positivamente , visto che questa variante pare un male minore del precedente.
Il Tenofovir é tuttora una molecola chiave per moltissime terapie attuali, ma il vero salto di qualità si otterrà solo quando questa classe di antiretrovirali, gli NRTI, verrà superata.

skydrake ha scritto:Spero che questa sperimentazione si concluda positivamente , visto che questa variante pare un male minore del precedente.
Il Tenofovir é tuttora una molecola chiave per moltissime terapie attuali

Con questo, credo che tu abbia detto tutto.

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Ed ora ... ECCO A VOI LA DORAVIRINA!

CROI 2013: MK-1439, a Novel HIV NNRTI, Shows Promise in Early Clinical Trials

Published on Wednesday, 06 March 2013 00:00 Written by Liz Highleyman

Un inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) di nuova generazione – l’MK-1439 – ha dimostrato una forte attività antiretrovirale e una buona tollerabilità in monoterapia in un piccolo studio clinico – hanno raccontato i ricercatori il 5 marzo al CROI.
Gli NNRTI sono in genere ben tollerati e sono adatti ai trattamenti di prima linea dell’HIV, ma costituiscono una classe di farmaci che crea facilmente resistenze. Gli studi preclinici hanno dimostrato che l’MK-1439 ha un’elevata attività contro ceppi dell’HIV che hanno delle mutazioni resistenti ad altri diffusi NNRTI (comprese la K103N e la Y181C). A differenza di un NNRTI molto usato come l’efavirenz (Sustiva), sembra avere scarso potenziale tossico nei confronti del sistema nervoso centrale.

Matt Anderson, della Merck, e colleghi hanno analizzato l’MK-1439 in un trial in doppio cieco, controllato con placebo, in un unico sito a Berlino. I ricercatori hanno valutato sicurezza, tollerabilità, attività antivirale e farmacocinetica del farmaco, nonché la resistenza virale durante la somministrazione di dosi multiple.

Questo studio è stato il primo a testare le dosi multiple di MK-1439 in persone con HIV. La ricerca precedente aveva dimostrato una sicurezza e una farmacocinetica accettabili in volontari HIV negativi, cui era stata data una singola dose fino a 1200 mg (vedere poster 527).

Questa analisi ha incluso 18 persone con HIV mai trattate. Anche se sia gli uomini, sia le donne, sono stati arruolati nel trial solo degli uomini, di età fra i 25 e i 45 anni, con almeno 200 CD4/mm3 all’ingresso nello studio e valori biochimici ed ematologici normali. Le persone con co-infezione con epatite B o C sono state escluse.
I partecipanti sono stati randomizzati per ricevere 25 o 200 mg una volta al giorno di MK-1439, oppure placebo, come monoterapia per 7 giorni. Dopo il completamento del dosaggio, i partecipanti hanno iniziato una terapia antiretrovirale combinata standard per altri 10 giorni, in modo da evitare che l’MK-1439 residuo potesse causare lo sviluppo di resistenze in assenza di altri antiretrovirali.

Risultati

• • L’MK-1439 ha dimostrato una potente attività antivirale.
  
  • I livelli di viremia sono crollati regolarmente per le persone che prendevano entrambi i dosaggi di MK-1439, mentre sono rimasti stabili in chi prendeva il placebo.
  
  • Il 7° giorno di trattamento, i declini dell’HIV RNA erano simili in chi prendeva 25 mg e in chi ne prendeva 200, rispettivamente a 1,37 e a 1,26 log.
  
  • Nessun partecipante ha mostrato prove di comparsa di resistenze dopo 7 giorni di monoterapia.
  
  • I parametri farmacocinetici dell’MK-1439 erano simili a quelli visti in precedenza nei volontari HIV negativi che avevano preso i medesimi dosaggi.
  
  • I livelli del farmaco hanno raggiunto uno stato costante dopo 3 o 5 giorni e l’emivita media effettiva nel corpo è stata di 10-16 ore.
  
  • L’MK-1439 ha continuato ad apparire sicuro e ben tollerato.
  
  • Anche se circa di ¾ dei partecipanti hanno sperimentato eventi avversi, questi sono stati per lo più da lievi a moderati in intensità e si sono risolti dopo la fine del trattamento.
  
  • Solo 3 eventi sono stati considerati potenzialmente connessi al farmaco (sudori notturni, mal di testa e perdita di appetito).
  
  • L’univo evento avverso grave – un aumento degli enzimi epatici in una persona con epatite C acuta – è stato considerato probabilmente non correlato con il farmaco studiato.
  
  • Ad oggi non sono stati riferiti rash cutanei significativi, eventi neurologici o anomalie nella biochimica.

“L’MK-1439 è stato in genere ben tollerato, senza tendenze significative da un punto di vista clinico o segnali evidenti nei marker vitali, nei valori biochimici o nell’ECG”, hanno concluso i ricercatori. “Si è vista una robusta attività antivirale contro l’HIV-1 sia con la dose giornaliera di 25 mg, sia con quella di 200.”

Anderson ha detto che un trial clinico di fase IIb sta arruolando pazienti per confrontare l’MK-1439 con l’efavirenz, entrambi insieme a tenofovir/emtricitabina (i farmaci presenti nel Truvada). Maggiori dettagli sono disponibili in http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01632345.


Fonti

- M Anderson, J Gilmarti, M Robberechts, et al. Safety and Antiviral Activity of MK-1439, a Novel NNRTI, in Treatment-naive HIV+ Patients. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, March 3-6, 2013. Abstract 100.

- M Anderson, J Gilmarti1, M Robberechts, et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single and Multiple Doses of MK-1439, a Novel HIV NNRTI, in Healthy Subjects. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, March 3-6, 2013. Abstract 527.

quindi abbiamo il nuovo truvada e il nuovo sustiva: sembra il ritorno della giacca a tre bottoni...
vabbe' non lamentiamoci, meglio averceli piuttosto che no, ma effettivamente sembrano più gli avanzi di vecchie ricerche che non un impegno concreto; è pur vero che qualche farmaco più innovativo è uscito negli anni passati, e che non si può sperare in una rivoluzione tecnologica ogni anno, però...

A proposito di farmaci innovativi... dall'ICAAC 2013: Novel NNRTI AIC292 works well against drug-resistant HIV

http://www.aidsmap.com/Novel-NNRTI-AIC2 ... e/2758905/

Aggiornamento sul cenicriviroc ieri alla 14th European AIDS Conference a Bruxelles.
Judith Feinberg della University of Cincinnati ha presentato i risultati finali a 48 settimane dello Studio 202 di confronto del cenicriviroc con l'efavirenz in pazienti naive (i risultati a 24 settimane sono raccontati nel primo post di questo stesso thread).
La fase III servirà a testare questo farmaco come alternativa al tenofovir/emtricitabina.


CCR5 inhibitor cenicriviroc shows good activity against HIV, new formulation may reduce dropouts

Phase III development will test cenicriviroc as part of altermative backbone to tenofovir/FTC

Liz Highleyman
Published: 18 October 2013

The dual CCR5/CCR2 inhibitor cenicriviroc demonstrated good antiviral activity and tolerability in a phase 2 clinical trial, according to a report at the 14th European AIDS Conference yesterday in Brussels. The study had many drop-outs, likely due to its complex dosing regimen, but a more user-friendly cenicriviroc formulation has since been developed.

Although modern antiretroviral therapy is highly safe and effective there is still room for development of new classes of drugs that work in novel ways. Cenicriviroc (formerly TBR-652), developed by Tobira Therapeutics, blocks the CCR5 co-receptor -- one of the gateways HIV uses to enter cells -- as well as CCR2, a receptor that plays a role in inflammatory response.

Judith Feinberg from the University of Cincinnati presented results of a final 48-week analysis from Study 202, which compared cenicriviroc versus efavirenz (Sustiva or Stocrin) for previously untreated people with HIV.

The analysis included 143 treatment-naive HIV-positive adults. More than 90% were men, about 60% were white, about 30% were African-American and the median age was 35 years. At baseline the mean CD4 T-cell count was approximately 400 cells/mm3 and 20% had high viral load (>100,000 copies/ml). Participants were required to have CCR5-tropic virus, meaning it only uses the CCR5 co-receptor.

Participants were randomly assigned to receive 100mg or 200mg cenicriviroc or 600mg efavirenz, both in combination with tenofovir/emtricitabine (the drugs in Truvada). Although all are once-daily drugs, the study used a complex double-blind/double-dummy design so that everyone took similar looking regimens. At the time of the study cenicriviroc was only available as a 50mg pill. This meant participants had to take four pills (either cenicriviroc or placebo) at breakfast, one pill (either efavirenz or placebo) at bedtime and one Truvada pill whenever they chose.

The primary endpoint was the proportion of participants with HIV RNA <50 copies/ml at week 24. These results were presented at the 2013 Retrovirus conference this past spring. The researchers also looked at viral suppression and CD4 cell changes at week 48, emergence of resistance mutations, changes in viral tropism (switching to use the CXCR4 co-receptor), side-effects and inflammation biomarkers.

The study had a high drop-out rate, with 29% in the 100mg cenicriviroc arm, 27% in the 200mg cenicriviroc arm and 39% in the efavirenz arm stopping prematurely. The efavirenz arm had far more discontinuations due to adverse events (0%, 2% and 21%, respectively), a majority of which occurred early.

Feinberg speculated that people who began experiencing well-known central nervous system side effects associated with efavirenz may have quit the study because if they wanted it they could get the same regimen -- without all the placebos -- in the one-pill/once-daily Atripla coformulation. "I think the dosing scheme had an impact on how well patients adhered and their desire to stick it out," she said.

Despite this difficulty, cenicriviroc was found to be as effective as efavirenz. In the primary intent-to-treat 'snapshot' analysis at 24 weeks, 76% of people taking 100mg cenicriviroc, 73% taking 200mg cenicriviroc and 71% taking efavirenz had undetectable viral load.

Response rates fell by week 48, primarily attributable to additional drop-outs, to 68%, 64% and 50%, respectively. Rates of virological failure were 7% with 100mg cenicriviroc, 11% with 200mg cenicriviroc and 4% with efavirenz, not a significant difference. CD4 cell gains were somewhat higher in the two cenicriviroc arms (211 and 205 cells/mm3) than in the efavirenz arm (147 cells/mm3).

Seven people taking cenicriviroc, but none taking efavirenz, showed evidence of nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor or NNRTI resistance mutations. However, deep sequencing revealed that the NNRTI mutations were present prior to starting treatment. One person was found to have virus with dual/mixed tropism (using both CCR5 and CXCR4 co-receptors).

A majority of study participants experienced some drug-related adverse events: 50% in the 100mg cenicriviroc arm, 44% in the 200mg cenicriviroc arm and 71% taking efavirenz. However, serious adverse events were rare (2%, 2% and 4%, respectively). The most common side-effects were the known efavirenz symptoms of abnormal dreams and insomnia (11% each in the efavirenz arm compared with 0-2% amongst cenicriviroc recipients). Rash and nausea were also reported more often by efavirenz recipients (7% each vs 0-4%).

People taking the 200mg cenicriviroc dose were more likely to develop grade 3 or 4 laboratory abnormalities (21%) than those taking 100mg cenicriviroc (12%) or efavirenz (14%). This was largely attributable to a 16% rate of elevated creatine phosphokinase in the 200mg arm, which resolved after discontinuation. Looking at lipid changes, total cholesterol, LDL ('bad cholesterol') and HDL ('good cholesterol') all decreased in the cenicriviroc arms whilst rising in the efavirenz arm.

The researchers also looked at immune and inflammatory biomarkers. CCR2 is a receptor that binds to monocyte chemo-attractant protein 1 (MCP-1), a cytokine that promotes monocyte migration. At the Retrovirus conference it was reported levels of MCP-1 increased in the cenicriviroc arms, indicating that the drug was blocking CCR2.

Levels of soluble CD14, a marker of monocyte activation, decreased in the cenicriviroc arms and rose in the efavirenz arm at 24 weeks. After that point, however, sCD14 levels began rising in the cenicriviroc arms as well, eventually leveling off slightly above the baseline level, whilst continuing to rise in the efavirenz arm. Feinberg noted that higher sCD14 levels have been associated with mortality amongst people with HIV.

Based on these findings, the investigators concluded that cenicriviroc is suitable for further development. The 200mg dose was selected based on pharmacokinetic and safety data. This dose can now be given as a single pill. A new fixed-dose combination with lamivudine (3TC or Epivir) and single-tablet regimens are being developed. Phase 3 trials will look at cenicriviroc/lamivudine as a 'backbone' alternative to tenofovir/emtricitabine to be used with a guidelines-preferred third drug.

Certe cose sono veramente complesse: ora lo hanno confrontato con l’efavirenz, ma in futuro contano di accoppiarlo alla lamivudina per sostituirlo alla coppia tenofovir-emricitabina, molto probabilmente proprio in associazione all’efavirenz… che dire, non ci fossero i misteriosi percorsi del marketing farmaceutico, uno potrebbe pensare a pura perversione.

Nei prossimi giorni spero di riuscire a preparare un thread a parte, dedicato ai nuovi farmaci di cui si è parlato al CROI 2014, ma non posso evitare di darne qui una anticipazione - per tutti i fan della DORAVIRINA : pare che la fase IIb sia andata benissimo.
Si tratta di un trial randomizzato e in doppio cieco su sicurezza, tollerabilità ed efficacia di dosaggi variabili di doravirina somministrati una volta al giorno (25, 50, 100 e 200 mg) in combinazione con tenofovir/emtricitabina (Truvada) e confrontati con 600 mg al giorno di efavirenz.
Eventi avversi sostanzialmente trascurabili.

• Caro Uffa, non c'è proprio storia: la doravirina supera l'efavirenz perfino ai dosaggi più bassi. E i CD4 salgono!

Nella seconda metà del 2014 parte la fase III.

• - Le slides postate da J.Levin: Safety and Antiviral Effect of MK-1439, a Novel NNRTI, (+Truvada®) in ART-Naive HIV Infected Patients
  - Comunicato stampa: Merck’s Investigational HIV Therapy, Doravirine (MK-1439), Demonstrates Antiviral Activity in Phase 2B Study of Treatment-Naïve Adults

mi dovrai pagare, se vuoi che diventi un paziente della doravirina