"KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

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Dora
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"KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da Dora » domenica 16 giugno 2013, 22:20

Bionor ha preso atto, insieme a tutto il mondo scientifico, della lezione di Siliciano, secondo cui la riattivazione dell’HIV dalla latenza può non essere sufficiente per arrivare a una cura e può essere necessario indurre reazioni citolitiche HIV-specifiche. Così venerdì scorso, durante un incontro con investitori e analisti finanziari, la società norvegese ha lanciato una nuova strategia per arrivare a una cura funzionale dell'infezione da HIV. Questo progetto dovrebbe passare presto in fase clinica.

Si tratta della strategia chiamata "Kick, Kill and Boost", in cui

  • kick, il calcio, è rappresentato da un inibitore dell'iston-deacetilasi (HDACi), che serve a riattivare la trascrizione dell'HIV latente;
    kill, l'uccisione, è rappresentato dal vaccino Vacc-4x, che deve insegnare alle cellule del sistema immunitario ad uccidere le cellule infette;
    boost, l'incremento o la spinta, è rappresentato dalla lenalidomide (nome commerciale Revlimid), un antitumorale derivato dalla talidomide, che ha una funzione immunomodulante.



Del Vacc-4x parliamo da anni in un thread a parte (Vacc-4x (Bionor), vaccino TERAPEUTICO: dati sulla fase IIB). È un candidato vaccino preventivo che ha avuto una storia molto travagliata e che ora è stato "declassato" a vaccino terapeutico. Sta comunque andando avanti, anche se Bionor non fa mistero di preferirne l'utilizzo insieme a un altro candidato vaccino, il Vacc-C5.

La nuova idea - formulata ora da Bionor insieme a Lars Østergaard (uno dei danesi che stanno facendo il trial sul panobinostat) - è di inserirlo in una strategia più complessa, insieme a un HDACi che non mi è chiaro quale sia, ma potrebbe ben essere il panobinostat.

Brevemente, il Vacc-4x è composto di quattro peptidi che colpiscono la regione vulnerabile della proteina p24 sul capside dell’HIV.

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Ha dimostrato una riduzione del 64% della viremia quando è stata sospesa la ART, senza effetti collaterali di rilievo, in un trial di fase II su 165 pazienti, randomizzato, in doppio cieco e con placebo.

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È ora in atto un’altra sperimentazione, in cui i pazienti già vaccinati ricevono un richiamo e all’inizio dell’anno prossimo si dovrebbe sapere se le viremie diminuiscono ulteriormente e le risposte immuni migliorano.

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La lenalidomide è un chemioterapico immunomodulante, che riduce l’infiammazione e al tempo stesso rinforza la stimolazione antigene-specifica.
Studi in vitro sui linfociti T di persone con HIV hanno dimostrato che questo farmaco riesce a migliorarne sia la funzionalità, sia la capacità di uccidere cellule infette.

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Attualmente, Bionor la sta sperimentando insieme al Vacc-4x in alcuni immunologic non responders, per vedere se migliora le risposte immuni al vaccino (migliori reazioni dei linfociti T), e quindi l’immunocompetenza dei pazienti.
Anche questo trial dovrebbe dare risultati entro i primi mesi del 2014.

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Se tutto va come Bionor si augura, dovrebbe essere possibile dare inizio a un trial “kick, kill and boost” alla ricerca di una cura funzionale in persone con viremia controllata dalla ART (potrebbe eventualmente intervenire anche l'altro candidato vaccino terapeutico di Bionor, il Vacc-C5, che sembra stia dimostrando di avere una carta capacità di diminuire l'iperattivazione immunitaria).

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Uno schema che descrive il razionale di questa strategia:

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Obiettivi del futuro trial saranno:

  • • studiare gli effetti della combinazione di Vacc-4x con un HDACi;
    • misurare in vario modo le dimensioni del reservoir;
    • eventualmente valutare la possibilità di raggiungere una cura funzionale durante un’interruzione della ART a seguito del trattamento.


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FONTI:




cesar78
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Re: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da cesar78 » lunedì 17 giugno 2013, 23:19

Mi sembra tutto sommato una buona strategia, anche se stavo leggendo qualcosa di più in giro sulla lenalidomide e mi sorgono dei dubbi su come potrebbe aiutare a uccidere proprio le cellule HIV risvegliate...in vivo non c'è nulla di confermato, o sbaglio?

Grazie Dora sei sempre la numero uno :D



Dora
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Re: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da Dora » martedì 18 giugno 2013, 6:27

cesar78 ha scritto:stavo leggendo qualcosa di più in giro sulla lenalidomide e mi sorgono dei dubbi su come potrebbe aiutare a uccidere proprio le cellule HIV risvegliate...in vivo non c'è nulla di confermato, o sbaglio?
Se guardi la slide 54 ("Lenalinomide Enhances the Immune System"), trovi citati 3 articoli pubblicati l'anno scorso:
  • - Uno studio in cui si dimostra che la lenalidomide ha migliorato in vitro le funzioni dei linfociti T di persone con HIV: Lenalidomide enhancement of human T cell functions in human immunodeficiency virus (HIV)-infected and HIV-negative CD4 T lymphocytopenic patients ("Defects in functions of T cells from middle-aged HIV-infected men are partially attributable to CD4 T lymphocytopenia and are corrected by lenalidomide.").

    - Uno studio in cui si dimostra che la lenalidomide ha migliorato funzionalità e "cattiveria" dei linfociti T HIV-specifici: Expansion of Polyfunctional HIV-Specific T Cells upon Stimulation with mRNA Electroporated Dendritic Cells in the Presence of Immunomodulatory Drugs (I farmaci immunomodulanti vengono indicati come IMiDs - "We investigated the effects of low doses of lenalidomide and pomalidomide on HIV-specific T cells stimulated by DCs in vitro. (...) The presence of lenalidomide or, to a lesser extent, pomalidomide during the stimulation of CD8+ T cells with DCs presenting either Gag- or Nef-derived epitopes resulted in enhanced CD8+ T-cell proliferation. (...) The functionality of the CD8+ T cells was analyzed by performing intracellular cytokine staining. Stimulation of CD8+ T cells by DCs in the presence of 0.1 μM lenalidomide or pomalidomide had already resulted in highly increased percentages of IFN-γ- and TNF-α-producing HIV-specific CD8+ T cells. (...) The breadth of HIV-specific CD8+ T-cell responses is increased upon stimulation in the presence of IMiDs. (...) IMiDs abrogate the proliferation but not the cytokine production of HIV-specific CD4+ T cells. (...) In this study, we show that the immunomodulatory drugs lenalidomide and pomalidomide costimulate HIV-specific T cells, resulting in an expansion of HIV-specific T cells endowed with several features that were previously shown to be associated with HIV control.").

    - E infine uno studio in vivo in cui si è visto che la lenalidomide migliora le risposte ai vaccini in persone immunocompromesse: Lenalidomide-Induced Immunomodulation in Multiple Myeloma: Impact on Vaccines and Antitumor Responses ("This is the first clinical evidence showing that lenalidomide augments vaccine responses and endogenous antitumor immunity in patients and as such may serve as an adjuvant for cancer and possibly infectious vaccines").

Mettendo insieme tutte queste informazioni, è Bionor stessa che sta facendo una sperimentazione clinica su persone con HIV con viremia soppressa ma scarsa ripresa dei CD4, proprio per vedere se la lenalidomide può funzionare come booster del suo vaccino terapeutico Vacc-4x (vedi slide 43 e 16).
In ClinicalTrials.gov c'è questo trial di fase 1/2 (cioè sicurezza ed efficacia), in doppio cieco, con placebo, che presume di arruolare 36 persone: Vacc-4x + Lenalidomide vs. Vacc-4x +Placebo in HIV-1-infected Subjects on Antiretroviral Therapy (ART) (IMID).
Il razionale è questo:
  • The anti-HIV p24 immune response resulting from Vacc-4x immunization could in combination with ART potentially improve immune reconstitution in patients who have not fully regained a healthy CD4 level (> 600 x106/L). Adding the immunomodulatory agent Lenalidomide (CC-5013) to Vacc-4x immunization could enhance the immune response to Vacc-4x and further strengthen immune reconstitution.
I risultati sono attesi per la primavera prossima, più o meno lo stesso periodo in cui si dovrebbe sapere qualcosa di concreto sulla sperimentazione danese del panobinostat.
Ora, io avevo capito che i danesi volevano usare come booster il CPG 7909, un agonista del TLR9. Ma dal momento che pare che la Pfizer non abbia intenzione di darlo da sperimentare a loro, posso ipotizzare che si siano rivolti al Vacc-4x di Bionor integrato con lenalidomide.



cesar78
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Re: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da cesar78 » mercoledì 19 giugno 2013, 0:20

Ah!! ma ragazzi io mi ero perso tutto il filone del CpG !! Perchè in realtà stavo leggendo l'articolo sul sito catie.ca, notando la novella un pò vecchia (23 maggio, come ho fatto a perdermela?) :shock:
Poi rileggendo per bene il tuo post vedo che c'è una bella spiegazione IN ITALIANO qui. :roll:

Quindi alla fine della fiera, la Pfizer è una brutta carogna: ma mi sorge un altro dubbio a questo punto.
Il Promune (nome commerciale del CpG) è un farmaco usato come anti tumorale. Abbiamo capito che può risvegliare CD4 latentemente infetti e (potenzialmente) fermare la replicazione HIV(*) (detta in maniera ultra-ottimistica con dati di sperimentazioni vecchissime tutti da rivedere): perchè quelli della Bionor o accademici di buon cuore non potrebbero prendere una soluzione di questo farmaco da qualche armadietto ospedaliero e cercare di analizzarci qualcosa sopra -a dispetto delle regole, dei brevetti e della concorrenza??
Non sono a conoscenza di come funzionino i permessi di utilizzo di molecole altrui, ma se tanto mi da tanto, un piccolo test clinico ci starebbe no? In fondo è una punturina...Un CpG che mi riduce l'HIV del 12% ad ogni iniezione qualcosa di buono ce l'avrà, no?! :mrgreen:

(*) CpG interferisce con l'abilità di HIV di causare nuove infezioni cellulari -secondo lo studio della Aarhus University Danimarca



Dora
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Re: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da Dora » mercoledì 19 giugno 2013, 7:40

cesar78 ha scritto:Il Promune (nome commerciale del CpG) è un farmaco usato come anti tumorale. Abbiamo capito che può risvegliare CD4 latentemente infetti e (potenzialmente) fermare la replicazione HIV(*) (detta in maniera ultra-ottimistica con dati di sperimentazioni vecchissime tutti da rivedere): perchè quelli della Bionor o accademici di buon cuore non potrebbero prendere una soluzione di questo farmaco da qualche armadietto ospedaliero e cercare di analizzarci qualcosa sopra -a dispetto delle regole, dei brevetti e della concorrenza??
Cesar, che dici, proviamo a proporre alla Bionor di buttare via anni di ricerca sul suo Vacc-4x e andare a rubare il CPG-7909 direttamente nella sede della Pfizer (dubito che ce ne siano molte fiale facilmente accessibili in qualche armadietto di ospedale, perché non è ancora stato approvato)?!
Chissà che successone avrebbe la nostra iniziativa! :lol: :lol: :lol:



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Re: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da cesar78 » giovedì 20 giugno 2013, 1:09

Dora ha scritto:Cesar, che dici, proviamo a proporre alla Bionor di buttare via anni di ricerca sul suo Vacc-4x e andare a rubare il CPG-7909 direttamente nella sede della Pfizer (dubito che ce ne siano molte fiale facilmente accessibili in qualche armadietto di ospedale, perché non è ancora stato approvato)?!
Chissà che successone avrebbe la nostra iniziativa! :lol: :lol: :lol:
Ah va? mah... leggendo che lo usavano quelli di MegaLife in Nigeria pensavo fosse in commercio e addirittura a buon mercato...
Per quanto riguarda la Bionor l'idea, ripeto, mi sembra buona, ma non credo al Vacc-4 come possibile candidato perchè è una ciofeca, e continuo a essere perplesso sulla lenalidomide perchè gli studi non hanno dei risultati eclatanti. Per eclatante io intendo qualcosa di più semplice ma con risultati in vivo, qualcosa di stupido ma rodato, studiato, analizzato, sotto il nostro naso da sempre, un pò come la penicillina sulla lue, un pò come il CPG-7909... :) -lo so chiedo troppo. :roll: :roll:



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Re: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da Dora » venerdì 19 luglio 2013, 13:44

Dora ha scritto:Bionor ha preso atto, insieme a tutto il mondo scientifico, della lezione di Siliciano, secondo cui la riattivazione dell’HIV dalla latenza può non essere sufficiente per arrivare a una cura e può essere necessario indurre reazioni citolitiche HIV-specifiche. Così venerdì scorso, durante un incontro con investitori e analisti finanziari, la società norvegese ha lanciato una nuova strategia per arrivare a una cura funzionale dell'infezione da HIV. Questo progetto dovrebbe passare presto in fase clinica.

Si tratta della strategia chiamata "Kick, Kill and Boost", in cui

  • kick, il calcio, è rappresentato da un inibitore dell'iston-deacetilasi (HDACi), che serve a riattivare la trascrizione dell'HIV latente;
    kill, l'uccisione, è rappresentato dal vaccino Vacc-4x, che deve insegnare alle cellule del sistema immunitario ad uccidere le cellule infette;

    boost, l'incremento o la spinta, è rappresentato dalla lenalidomide (nome commerciale Revlimid), un antitumorale derivato dalla talidomide, che ha una funzione immunomodulante.
Ahi, ahi:
  • Celgene Corporation (NASDAQ: CELG) ha annunciato oggi che, a seguito di consultazioni con la FDA (Food and Drug Administration) statunitense, Celgene interromperà il trattamento a base di REVLIMID® (lenalidomide) nella sperimentazione aperta di fase III ORIGIN®, che prevede la partecipazione di 450 pazienti in più di 100 località di 26 paesi. È stato osservato uno squilibrio nel numero di decessi nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto ai pazienti trattati con chlorambucil.

    La FDA ha imposto la sospensione dello studio ORIGIN il 12 luglio 2013 richiedendo l'interruzione del trattamento con lenalidomide. Tutti gli sperimentatori clinici negli studi in corso sulla leucemia linfatica in cui viene fatto uso di lenalidomide riceveranno notifica ufficiale di tale provvedimento e verrà loro chiesto di informare i propri pazienti in merito.

Da http://www.ansa.it/web/notizie/rubriche ... 92234.html (e anche http://www.jwatch.org/fw107712/2013/07/ ... -increased).



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Re: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da uffa2 » venerdì 19 luglio 2013, 13:49

azz... :x


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Re: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da cesar78 » venerdì 19 luglio 2013, 18:20

cambiare boost, altro giro altra corsa...si ricomincia. :(



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Re: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

Messaggio da Dora » venerdì 23 agosto 2013, 11:09

Questa mattina Bionor ha presentato il report finanziario sul secondo quarto e la prima metà del 2013 (dal punto di vista finanziario, non pare messa granché bene).
Nell'occasione, è stata fornita una sintesi sullo stato dei diversi trial su Vacc-4x (reboost, fase II), su Vacc-C5 (fase I/II) e su Vacc-HIV (che è la combinazione di Vacc-4x & Vacc-C5 ed è ancora in fase preclinica).

Quello che vorrei segnalare qui è il completamento lo scorso giugno della fase A (su 12 pazienti “Discordant immune responders”) del trial di fase II di Vacc-4x e lenalidomide (Revlimid®), il cui successo è la condizione per la partenza del trial "Kick, kill & boost" (Vacc-4x + HDACi + lenalidomide).
  • In addition to being a potential therapy for discordant immune responders, the combination of Vacc-4x and IMiD [= immune modulator] could be key in the pursuit of a Functional Cure for HIV.


Da quanto riesco a capire, non pare che Bionor sia preoccupata dallo stop imposto dall'FDA al trial di Celgene sulla lenalidomide nella leucemia linfatica.
I dati saranno comunque presentati la primavera prossima, quando saranno disponibili anche i risultati della fase B (su altri 12 pazienti).

I norvegesi sono molto contenti dei dati parziali presentati a IAS 2013 dai danesi che stanno sperimentando il panobinostat, perché li ritengono una conferma della correttezza della loro strategia:
  • "The new combination strategy is called "Kick" (HDACi reactivation of virus), "Kill" (Vacc-4x's training of the cellular immune system leading to killing of virus infected cells) and "Boost" (stimulation of the immune system by lenalidomide to enhance the effect of Vacc-4x).
    The strategic direction was further reinforced by the presentation of the Danish Professor Lars Østergaard’s preliminary results on HDACi and HIV at the “HIV Cure Symposium” in Kuala Lumpur in June. The trial confirmed the hypothesis that HDACi can reactivate latent HIV in humans."
In breve, la situazione è questa: il protocollo del trial è pronto e dovrebbe poter essere sottoposto all'approvazione delle autorità regolatorie danesi entro la fine di quest'anno.

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