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MessaggioInviato: martedì 19 settembre 2017, 8:00 
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Micofenolato mofetile (MMF): una terapia anti-proliferativa contro il reservoir di HIV basata su una strategia di cura definita "dell'interesse composto"


Diretto da Joshua Schiffer, Fred Hutchinson Cancer Research Center, e Florian Hladik, University of Washington, parte uno studio clinico che si basa su una strategia di cura diversa da quelle viste finora.
Prendendo spunto dalla finanza, questa idea di cura si ispira a un concetto analogo a quello di "interesse composto": mentre l'interesse semplice è proporzionale al capitale investito e al tempo dell'investimento e si ritira al termine dell'unità di tempo stabilita, l'interesse composto, invece di essere riscosso, si aggiunge al capitale, divenendo a sua volta produttivo di interesse - è quindi un interesse che genera interesse.

In un articolo che hanno pubblicato a giugno sui Scientific Reports, la rivista in open access di Nature - Anti-proliferative therapy for HIV cure: a compound interest approach - Schiffer, Hladik e colleghi hanno presentato un modello matematico della dinamica dell'infezione da HIV, che si basa sull'idea che piccoli cambiamenti nel tasso di interesse aumentino di molto i guadagni nel tempo. La loro strategia consiste dunque nell'offrire modesti ma continui e duraturi miglioramenti nella distruzione del reservoir latente di HIV invece di un'unica consistente riduzione come è obiettivo dello "shock and kill".
Per far questo, intendono agire sul tasso di proliferazione delle cellule del reservoir, perché questo, nelle persone in terapia antiretrovirale, è di diversi ordini di grandezza maggiore rispetto al tasso di attivazione e al tasso di infezione di nuove cellule.

Naturalmente, non è tutto semplice e lineare, perché il reservoir è un insieme eterogeneo di cellule e i diversi tipi di cellule che lo costituiscono - in sostanza, i CD4 della memoria centrale (Tcm) e quelli della memoria effettrice (Tem), insieme ai CD4 naive (Tn) e ai CD4 simil-staminali (Tscm) - hanno tassi di proliferazione differenti, che vanno da una volta ogni 21 giorni (i Tem) a una volta ogni 66 giorni (i Tcm), fino a una volta ogni 500 (i Tn). Questa eterogeneità può richiedere che l'intervento con una terapia anti-proliferativa duri a lungo, mesi, forse addirittura qualche anno.
Inoltre, la composizione del reservoir può essere molto diversa da paziente a paziente, in base a quando è stata iniziata la ART e a tante altre variabili individuali.

Schiffer, Hladik e colleghi hanno preso atto del fatto che molti studi fatti in anni recenti hanno stabilito un legame chiaro fra la proliferazione cellulare (che avvenga per espansione clonale o per via omeostatica) e la persistenza del reservoir di HIV in persone stabilmente in terapia. Hanno dunque costruito un modello (la cui complessa descrizione può essere vista direttamente nell'articolo) che dimostra che continue, piccole riduzioni dei tassi di proliferazione delle cellule latenti (ovvero continui, piccoli aumenti del tasso di deplezione delle cellule latentemente infette) possono distruggere il reservoir in modo più rapido rispetto a comparabili aumenti nell'attivazione, come quelli che si hanno usando sostanze anti-latenza.
Poiché le cellule del reservoir che hanno un tasso di proliferazione più lento costituiscono una barriera alle strategie di eradicazione che consistono in un singolo attacco contro la latenza virale, una delle ipotesi di partenza era che la durata della terapia anti-proliferativa sia più importante della sua potenza.

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I ricercatori di Washington hanno inoltre mostrato che, se si usano dei farmaci anti-proliferativi, l'eliminazione del reservoir è più rapida quanto minori sono le dimensioni del reservoir stesso e quanto maggiori sono le proporzioni delle cellule che hanno alti tassi di proliferazione - cioè i Tcm e i Tem. Ne hanno quindi dedotto l'opportunità di indurre modificazioni nella composizione del reservoir, facendo prevalere la quantità di cellule che proliferano in fretta rispetto a quelle che ci mettono una vita (letteralmente - vedere le simil-staminali).

Infine, hanno messo alla prova il loro modello con i dati clinici disponibili, cioè con i risultati di alcuni studi fatti trattando persone con HIV con micofenolato mofetile (MMF), che è un farmaco immunosoppressivo comunemente usato dopo i trapianti d'organo per evitare le reazioni di rigetto (fu usato anche nel trapianto di Timothy Brown insieme alla ciclosporina) e che viene somministrato per mesi per trattare problemi reumatologici. Quel che hanno confermato è che le riduzioni del reservoir corrispondevano alle predizioni del loro modello.

Per sovrappiù, hanno confermato con esperimenti in vitro gli effetti anti-proliferativi del metabolita attivo del micofenolato mofetile, l'acido micofenolico (MPA), su CD4 naive e memoria, sia usando linee cellulari, sia prelevando i CD4 a persone con e senza HIV.

Tutti i risultati ottenuti in questo studio spingono i ricercatori a ritenere che il micofenolato mofetile abbia la capacità teorica di distruggere il reservoir latente di HIV.

L'MMF è un farmaco da tempo in uso, il cui profilo di sicurezza e i cui effetti collaterali sono ben noti (soprattutto problemi gastrointestinali e aumento di rischio di infezioni), e che è già stato somministrato a centinaia di persone con infezione da HIV e in terapia anti-retrovirale senza che si osservasse un aumento delle infezioni opportunistiche o degli eventi avversi e senza che i livelli dei CD4 scendessero in modo significativo. L'ipotesi fatta dai ricercatori è che il micofenolato mofetile diminuisca la proliferazione dei CD4 esistenti, ma non interferisca con il lavoro del timo nella produzione di nuovi CD4. Inoltre, questo farmaco non presenta alcuna interazione con i diversi regimi di ART, quindi non ci si devono attendere né sviluppo di mutazioni resistenti nel virus, né evoluzione delle quasispecie virali anche se - sottolineano Schiffer, Hladik e colleghi - il monitoraggio delle tossicità e degli effetti immunosoppressori dell'MMF deve comunque essere stretto.

Gli aspetti deboli dell'approccio dell'interesse composto ammessi dai ricercatori sono di due ordini:

    - anzitutto, quello che gli studi clinici già fatti ci dicono è che non tutti i pazienti rispondono all'azione del farmaco - l'ipotesi è che quando non ha funzionato sia perché era sottodosato, quindi bisogna trovare il dosaggio che funzioni per tutti;
    - in secondo luogo, le strategie anti-proliferative possono trovarsi davanti a un paradosso simile a quello delle staminali del cancro - in quel caso, solo le cellule tumorali che hanno un alto tasso di proliferazione vengono rapidamente distrutte dalla chemioterapia e così alcuni pazienti raggiungono uno stato che viene definito di "malattia residua minima irrilevabile" ma poi, quando sospendono i trattamenti, hanno una ripresa della malattia a livelli di prima della terapia, probabilmente a causa di staminali del cancro residue che proliferano lentamente (un po' come le persone con HIV in cui la ART sopprime la viremia a livelli irrilevabili e, se la ART viene sospesa, hanno un rapido rebound del virus archiviato nel reservoir latente, che raggiunge il set point di prima della terapia). Inoltre, i farmaci anti-proliferativi potrebbero avere qualche difficoltà a raggiungere certi santuari, in cui HIV si replica a livelli bassissimi, ma attivamente. Questo potrebbe richiedere la combinazione di farmaci anti-proliferativi con altri interventi terapeutici e anche di evitare di usare regimi di ART basati su NRTI, che possono stimolare la proliferazione cellulare.


Nonostante i limiti, questo approccio di cura è interessante. Quindi è partito un trial clinico, che ha iniziato in questi giorni ad arruolare partecipanti: MMF for HIV Reservoir Reduction.
È uno studio pilota interventistico, in aperto e randomizzato, in cui si cerca di capire se la somministrazione di 500 mg due volte al giorno per 22 mesi di micofenolato mofetile riesca a diminuire in modo significativo le dimensioni del reservoir in 5 persone con infezione da HIV stabilmente controllata dalla ART e in buone condizioni di salute.
Oltre all'obiettivo primario della sicurezza, gli end-point secondari saranno infatti:

    1. se la terapia con MMF comporta una riduzione del reservoir nel corso dei 22 mesi di somministrazione;
    2. se causa un cambiamento nella composizione del reservoir, facendo prevalere la frequenza dei CD4 naive e simil-staminali sulla frequenza dei CD4 memoria;
    3. se consente a diversi parametri che misurano le dimensioni del reservoir (in sostanza HIV RNA e DNA associati alle cellule e viral outgrowth quantitativo) di diventare irrilevabili, permettendo ai pazienti in cui questo accade di provare a sospendere la ART.

Ai partecipanti sarà offerta anche l'opzione di partecipare a un sotto-studio, in cui sarà indagato il reservoir del tessuto linfatico gastrointestinale (GALT) mediante biopsie al retto.

In base al protocollo, le ipotesi sono:

    - che l'MMF a basso dosaggio sia ben tollerato;
    - che l'incidenza di infezioni opportunistiche non sia superiore a quella di più ampie coorti di persone con infezione ben controllata dalla ART (se si verificassero ricorrenza di herpes zoster o eventi di pneumocystis, o problemi d'organo causati da CMV, o criptococcosi o infezioni del genere, si dovrebbe indagare se siano attribuibili a immunosoppressione indotta dal trattamento con MMF ed eventualmente sospendere lo studio);
    - che i numeri dei CD4 e dei CD8 restino invariati;
    - che ci sia una riduzione di almeno 1 log nel DNA virale associato ai CD4 dopo 1 anno di MMF;
    - che l'HIV DNA associato alle cellule passi dal risiedere prevalentemente in Tcm e Tem all'associarsi prevalentemente a Tn e Tscm;
    - che la deplezione del reservoir avvenga a tassi equivalenti nel sangue e nel GALT.

A fine agosto 2019 si prevede di avere i risultati sulla sicurezza; a fine agosto 2020 i risultati completi dello studio.


NdD - esercizio per gli appassionati: mettere a confronto la strategia anti-proliferativa di Schiffer e Hladik con quella di Andrea Savarino a base di auranofin e butionina sulfossimina.


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MessaggioInviato: martedì 19 settembre 2017, 10:23 
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Iscritto il: lunedì 26 novembre 2007, 0:07
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come approccio è interessante, una erosione costante protratta nel tempo.
Certo, cinque soggetti saranno pochini per capire qualcosa della corrispondenza fra modello e realtà, ma è uno studio pilota ... staremo a vedere

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MessaggioInviato: martedì 19 settembre 2017, 14:39 
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uffa2 ha scritto:
come approccio è interessante, una erosione costante protratta nel tempo.

Io trovo molto interessante che si stiano facendo avanti approcci alternativi allo shock and kill, e tanto più adesso, che questa strategia è chiaramente in una fase di grande sofferenza.
E poi mi fa piacere che arrivino conferme, sia dirette dagli studi sulla patogenesi dell'infezione e sul mantenimento del reservoir, sia indirette da sempre più persone che provano ad agire contro la proliferazione, alle intuizioni che Savarino ebbe già diversi anni fa, quando vide il vorinostat far impazzire la viremia di un paio di macachi e pensò che forse era meglio cercare altre strade.


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MessaggioInviato: giovedì 21 settembre 2017, 18:45 
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Iscritto il: giovedì 31 luglio 2014, 12:14
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Dora ha scritto:
uffa2 ha scritto:
come approccio è interessante, una erosione costante protratta nel tempo.

Io trovo molto interessante che si stiano facendo avanti approcci alternativi allo shock and kill, e tanto più adesso, che questa strategia è chiaramente in una fase di grande sofferenza.
E poi mi fa piacere che arrivino conferme, sia dirette dagli studi sulla patogenesi dell'infezione e sul mantenimento del reservoir, sia indirette da sempre più persone che provano ad agire contro la proliferazione, alle intuizioni che Savarino ebbe già diversi anni fa, quando vide il vorinostat far impazzire la viremia di un paio di macachi e pensò che forse era meglio cercare altre strade.

Sono d'accordo Dora. In quasi tutti gli studi che hai postato sullo shock and kill , la tua conclusione è stata "il reservoir non è stato minimante intaccato". Forse eliminare queste cellule latenti è un traguardo che si può raggiungere solo a piccoli passi nel tempo. E tra l'altro l'inversione della latenza è più difficile del previsto! Trovare una sostanza che abbia questo effetto in vivo è come cercare l'ago nel pagliaio. Magari questa intuizione e questo farmaco ci daranno belle sorprese!
Questo farmaco immunosoppressore è usato per i pazienti trapiantati, ma mi incuriosisce il suo nome: MICOfenolato. Farebbe pensare a qualcosa che riguarda le infezioni fungine. Leggo che è un estratto del Penicillum, da cui si ricava la penicillina.


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MessaggioInviato: giovedì 21 settembre 2017, 21:39 
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Iscritto il: venerdì 16 giugno 2017, 20:50
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Località: Milano
Bellissimo questo approccio, servivano alternative allo "shock and kill".
L'unico neo che vedo è che il micofenolato blocca la proliferazione sia linfociti T che dei B.
Bisognerebbe studiare bene cosa succede ad entrambe le popolazioni, non solo ai T.
Comunque è una strategia molto interessante.


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MessaggioInviato: lunedì 2 ottobre 2017, 19:53 
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Iscritto il: domenica 26 ottobre 2014, 15:42
Messaggi: 6049
Mi piace questo approccio
Keanu ha scritto:
Questo farmaco immunosoppressore è usato per i pazienti trapiantati, ma mi incuriosisce il suo nome: MICOfenolato. Farebbe pensare a qualcosa che riguarda le infezioni fungine. Leggo che è un estratto del Penicillum...
che è appunto un fungo, da cui il prefisso mico

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MessaggioInviato: lunedì 2 ottobre 2017, 22:58 
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