[I] Savarino, macachi e ... colpo di teatro!

[skydrake]

In questo studio di Savarino, mentre non è chiaro il contributo dell'Auranofin, gioca un ruolo fondamentale il Maraviroc.
Oggi mi chiedevo due cose contrapposte:
1) Ma se si usassero altre combinazioni di antiretrovirali? Dopotutto hanno usato una combinazione così aggressiva perché nei macachi la replicazione virale è 20 volte maggiore.
2) E che fine hanno fatto i X4-tropici? Quelli non vengono fermati dal Maraviroc
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/21345957/

[skydrake]

In attesa di altri pareri, mi rispondo da solo alla domanda due con una fantaipotesi: non è che ci sia un meccanismo sconosciuto per cui, senza il CCR5, gli X4-tropici soccombono? In fondo è capitata la stessa cosa a Timothy Brown

[Dora]

In attesa di altri pareri, mi rispondo da solo alla domanda due con una fantaipotesi: non è che ci sia un meccanismo sconosciuto per cui, senza il CCR5, gli X4-tropici soccombono? In fondo è capitata la stessa cosa a Timothy Brown

Non mettere insieme il diavolo (macaco di Lourdes) con l'acqua santa (Tim), per favore!

Quanto ai macachi, nell'articolo di Savarino non si fa cenno né a un virus -X4, né al corecettore CXCR4, né a un test del tropismo fatto alle scimmie prima di dar loro il maraviroc.
Non ho mai approfondito la questione del tipo di virus utilizzato. Per quel che ne so, questo SIVmac251 potrebbe essere solo -X5. O forse i macachi erano infettati da così poco tempo che il virus non ha avuto modo di diventare X4-tropico. Non ne ho proprio idea. E non aspettarti che in un articolo di Savarino le cose siano spiegate in modo completo e dettagliato, perché non accade mai.

Tutto quel che Savarino dice è che l'SIVmac251 è suscettibile a darunavir e maraviroc ("MRV, a CCR5 antagonist, was chosen on the basis of the important role of CCR5 as a SIVmac251 co-receptor [16] and due to the antilentiviral activity previously demonstrated by one experimental CCR5 blocker in macaques [17]. Moreover, retrospective analysis of one previous in-vivo experiment supported the anti-SIVmac251 effect of this drug [Text S3 and Fig. S3]. Results from tissue culture experiments showed that both DRV and MRV inhibited SIVmac251 replication in the nanomolar range, with EC50 values well below the trough concentrations detected in macaques treated with these drugs and described below in the text. (Fig. 1)").
Inoltre, dice che il maraviroc ha dimostrato effetti antiretrovirali in vivo in questo modello scimmiesco ("we treated two macaques with MRV (ritonavir boosted, MRV/r) in monotherapy (Fig. 3). In line with its CCR5-blocking ability, MRV decreased the viral loads in two drug-naı¨ve macaques with dynamics similar to those previously shown by an investigational CCR5 blocker [17]. When the other H-iART drugs were added to MRV, a quick abatementof viral load to levels below the assay detection limit could be demonstrated (Fig. 3)".).

La tua ipotesi non è né strana, né folle: credo che Hütter stesso ne abbia parlato più volte; inoltre già nelle interviste al professor Lambertenghi veniva ipotizzato che le quantità di virus -X4 eventualmente rimaste dopo il condizionamento e tutta la trafila del trapianto potessero essere così esigue da poter essere tenute sotto controllo dal sistema immunitario.
In ogni caso, la relazione di Hütter e Deeks ad AIDS2012 fra 20 giorni sarà proprio su questo: The cure of the 'Berlin patient': why did pre-existing X4-variants not emerge[nce] after allogeneic CCR5-Δ32 SCT?.

[skydrake]

Se potessi diventare come l'acqua santa (Tim) farei anche la quintupla terapia del diavolo (i macachi di Lourdes).

Il miglior modo per rispondere a questa domanda sulla "autosostenibilità" delle infezioni esclusivamente X4-tropiche è proprio continuare le sperimentazioni sul Maraviroc vista la sua selettività (rispondendo così anche alla domanda uno). Del resto, i midolli CCR5-delta32 scarseggiano fin troppo per avere sufficienti pazienti tedeschi e le varie tecniche dita di zinco hanno tempi di sviluppo molto lunghi.
Viceversa, visto che tutti questi antiretrovirali sono stati già sperimentati e approvati per protocolli classici, la strada dovrebbe essere già spianata per la Pfizer, o ad altre case farmaceutiche a cui la Pfizer volesse vendere i diritti del Maraviroc, per sperimentare qualche pillolone tipo Quad (che so, un Pentax), col vantaggio aggiuntivo di abbassare il setpoint virale e fare periodici periodi di interruzione: una disgrazia per le altre case farmaceutiche ma una miniera d'oro per la Pfizer.

[Dora]

Se potessi diventare come l'acqua santa (Tim) farei anche la quintupla terapia del diavolo (i macachi di Lourdes).

Dubito che si arriverà all'acqua santa passando da Lourdes.
Tuttavia, dato che il nostro premio Nobel preferito ci insegna che "negare i miracoli non è scientifico", propongo di adottare un atteggiamento di equilibrato e prudente scetticismo.

[Dora]

Ai membri del Savarino fan club che si rammaricavano per la scarsa attenzione internazionale destata dall'articolo dello scorso giugno, farà piacere sapere che una recensione è stata pubblicata su PLoS PATHOGENS due giorni fa ad opera di Cristian Apetrei, Ivona Pandrea e John Mellors. Quest'ultimo non ha bisogno di presentazioni, Apetrei e Pandrea sono due super-superesperti di scimmie dell'Università di Pittsburgh (vedere per esempio un loro magnifico lavoro dell’anno scorso nel thread Modello di scimmie elite controller per cura funzionale).
Ecco una traduzione del loro "Viewpoint" (e spero che nessuno dei fan più accesi del bell'Andrea ci rimanga male, se questa "opinione" corrisponde alla freddezza con cui io ho accolto la presentazione fatta da Savarino a St Martin, nonché l’uscita di questo suo ultimo articolo, e non coincide esattamente con i toni trionfalistici della stampa generalista nostrana, ridimensionando un po' l'enfasi con cui l'articolo è stato propagandato in Italia).


Nonhuman Primate Models for HIV Cure Research

Shytaj e colleghi [1] riferiscono che si può raggiungere la completa soppressione della replicazione dell’SIVmac nei macachi rhesus mediante la combinazione di cinque farmaci antiretrovirali (ARV), che gli autori chiamano “mega-HAART”.
Questa combinazione consiste di un regime composto da tre inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (tenofovir/emtricitabina) e un inibitore dell’integrasi (raltegravir) sovente usato negli studi sui macachi rhesus infetti dal virus dell’immunodeficienza scimmiesca (SIV), intensificato con l’inibitore della proteasi darunavir (rinforzato dal punto di vista farmacocinetico dal ritonavir) e dall’antagonista del CCR5 maraviroc.

Raggiungere la completa soppressione dell’SIVmac nei macachi rhesus è un passo importante nello sviluppo di un modello animale per la ricerca di una cura dell’HIV, perché corrisponde agli effetti della terapia antiretrovirale negli esseri umani affetti da HIV. Senza una soppressione completa, la sperimentazione di strategie terapeutiche volte a ridurre i reservoir virali viene confusa dai cicli continui di replicazione che possono riempire i reservoir.

Negli ultimi due decenni, i modelli dell’AIDS nei macachi rhesus hanno permesso di comprendere alcuni aspetti chiave della patogenesi dell’HIV, quali la trasmissione del virus e gli eventi iniziali subito dopo l’infezione, i siti di replicazione virale e di deplezione dei CD4, il turnover del virus e delle cellule [2-8].
Questi modelli servono anche nella ricerca di un vaccino, perché permettono la valutazione di vettori immunogeni a DNA sempre più potenti e la combinazione di questi vettori in diverse combinazioni prime-boost [NdD: una dose di vaccino per indurre una certa risposta immune. Questa dose è seguita poi, o viene somministrata simultaneamente, da un secondo tipo di vaccino (booster). Una combinazione prime-boost può indurre vari tipi di risposte immuni e/o stimolare risposte superiori a quelle viste dai singoli tipi di vaccini] [9-11].

Inoltre, i modelli di profilassi pre-esposizione (PrEP) nei macachi hanno aiutato a capire l’esposizione agli ARV e i tempi di esposizione richiesti per massimizzare la protezione dal virus [12].

Invece, il modello macaco rhesus/SIV ha contribuito meno allo sviluppo e all’ottimizzazione della terapia antiretrovirale [13]. Fra le ragioni principali abbiamo la resistenza naturale degli SIV agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) [14, 15], grandi differenze nella farmacocinetica degli ARV fra uomini e macachi [13, 16] e interazioni divergenti dell’SIVmac e dell’HIV-1 con i fattori di restrizione dell’ospite [17]. E, dal momento che i sottotipi pandemici di HIV-1 non si replicano nelle scimmie [18], è importante notare che bisogna utilizzare dei virus che sono le controparti scimmiesche derivate da cercocebi mori infettati in modo naturale, quali l’SIVmac/smm [19].
Anche se l’SIVsmm non è del tutto diverso dall’HIV, essendo la causa dell’epidemia dell’HIV-2 [20], le differenze che presenta nella suscettibilità agli ARV e nella farmacocinetica hanno ristretto l’uso dei modelli di RM/SIVmac per la terapia antiretrovirale.

Ciò nonostante, molti ARV sono attivi in vitro e in vivo contro l’SIVmac [14, 21] ed esistono studi sulla terapia antiretrovirale nei macachi [21-24].
Nella maggior parte di questi studi, tuttavia, non è stato raggiunto un controllo completo della replicazione virale [14]. Oltre a una farmacocinetica non ottimale, è probabile che il fallimento nel raggiungere un controllo completo della replicazione del virus sia connesso alla biologia dell’infezione da SIVmac nei macachi rhesus. L’SIVmac è più virulento dell’HIV-1 [3]. Il set point della viremia nei macachi infetti da SIVmac è da 10 a 100 volte più alto rispetto all’infezione da HIV-1 e la progressione verso l’AIDS si verifica in 1-2 anni e più rapidamente (<1 anno) in una percentuale che arriva al 40% dei macachi [3, 9].
Sono state utilizzati dei virus alternativi all’SIVmac, soprattutto dei virus-chimera HIV-SIV (chiamati virus dell’immunodeficienza scimmiesca-umana o SHIV), in cui la trascrittasi inversa (RT) dell’SIVmac è sostituita da quella dell’HIV-1 (RT-SHIV) [25-27]. Gli RT-SHIV hanno il vantaggio di essere suscettibili ad inibitori sia nucleosidici sia non nucleosidici della RT simili a quelli dell’HIV-1.
Questi virus chimera hanno però delle limitazioni, soprattutto il fatto che – analogamente al virus da cui deriva – l’RT-SHIVmac è difficile da sopprimere con la stessa combinazione di tre farmaci (tenofovir/emtricitabina/efavirenz) che viene usata più comunemente negli esseri umani [25].

Come approccio alternativo, è stato costruito un RT-SHIVmne usando dell’SIVmne isolato da macachi nemestrini e usato per infettare questa specie.
L’RT-SHIVmne è meno virulento dell’SIVmac e non è infrequente che possa essere controllato dall’ospite senza interventi farmacologici. Anche così, però, una ART con tenofovir/emtricitabina/efavirenz non riesce a controllare completamente la replicazione dell’RT-SHIVmne in macachi nemestrini con infezione cronica, come è dimostrato sia dalla persistente replicazione virale, sia dall’evoluzione delle sequenze durante il trattamento [26, 27].

La notizia recente che un paziente (il “paziente di Berlino”) è stato curato dall’infezione da HIV [28] ha rinnovato l’entusiasmo per la “ricerca di una cura”, volta alla comprensione dei meccanismi della persistenza dell’HIV-1 e allo sviluppo di strategie terapeutiche che riducano e infine eliminino i reservoir virali.
Le limitazioni connesse agli studi clinici umani, soprattutto il prelievo invasivo di campioni di materiale da molti siti dove si localizzano i reservoir, rende imperativo lo sviluppo di modelli animali per la ricerca di una cura.

Molti gruppi stanno cercando di raggiungere questo obiettivo mediante

• • intensificazione degli ARV in macachi rhesus infetti da SIVmac per sopprimere completamente la replicazione virale, come fanno Shytaj e colleghi [1] (J. Lifson, dati non pubblicati; P. Luciw, dati non pubblicati);
  • uso di macachi cinesi infetti da SIVmac (B. Ling, dati non pubblicati), in cui la replicazione al set point virale è più bassa che nei macachi rhesus indiani [29], che hanno dominato la ricerca, e
  • sviluppo di un modello animale di cura funzionale in assenza di ART [30].

A ciò si deve aggiungere che sono stati sviluppati modelli di topi umanizzati dell’infezione da HIV-1 per sviluppare la ricerca di una cura [31].

Come questi diversi modelli animali dovrebbero essere usati nella ricerca di una cura non è ben stabilito. Diverse terapie potrebbero aver contribuito alla cura del Paziente berlinese, fra cui la chemioterapia mieloablativa, l’irradiazione total body, il trapianto di staminali allogeniche Δ32/Δ32, i farmaci immunosoppressori e la Graft versus Host Disease: per tutti questi aspetti, i modelli animali non sono utilizzabili [28].

Indipendentemente dai meccanismi della cura, una caratterizzazione precisa dei reservoir virali è il fulcro della ricerca di una cura. Questi studi potrebbero richiedere prelievi invasivi e descrizioni dettagliate dei luoghi della persistenza del virus in caso di ART completamente soppressiva, così come l’identificazione di fonti di rebound virale dopo l’interruzione della ART.
Pertanto, nuove strategie terapeutiche possono essere testate, compresi gli attivatori selettivi dell’espressione virale, l’inversione dell’esaurimento immunitario, il potenziamento di risposte immunitarie antivirali specifiche, con una quantificazione precisa degli effetti sui reservoir virali in differenti siti anatomici, cervello compreso.
Per ovvie ragioni etiche, questi studi non possono essere fatti su esseri umani.

Inoltre, poiché il tempo di infezione e l’inoculazione del virus possono essere controllati nei modelli animali, si possono fare degli studi per stabilire i tempi ottimali degli interventi di cura, come è stato fatto per la PrEP [12].

È da aggiungere che i modelli animali per la ricerca di una cura possono stabilire delle “proof of concept” per molte nuove strategie terapeutiche che possano emergere nel campo, prima di testarle su esseri umani.
Tuttavia, è essenziale che i benefici terapeutici osservati nei modelli animali siano convalidati in studi umani (e viceversa), e che la causa di eventuali discrepanze sia chiarita. Dal momento che nessuno dei modelli animali attualmente disponibili riproduce perfettamente l’infezione da HIV e la ART, è probabile che serviranno molti modelli diversi per comprendere la persistenza, la latenza, la riattivazione e l’eradicazione del virus.

Detto ciò, creare un modello di primate non umano di completa soppressione virale come descritto da Shytaj e colleghi [1] è un passo verso la ricerca di una cura. Si potrebbe sostenere che raggiungere il controllo completo della replicazione virale è solo un passettino verso l’obiettivo complessivo dell’eradicazione del virus e che c’è ancora molto da fare nello sviluppo sia di test virologici più sensibili [32], sia di piccole molecole capaci di attivare il virus latente [33-36], sia di farmaci biotecnologici che ripuliscano i reservoir virali [37, 38]. Ciò nondimeno, approcci come quello di Shytaj e colleghi [1] indicano che il controllo della replicazione virale nei macachi È effettivamente possibile se si usano potenti combinazioni di farmaci e che dei modelli di primati non umani per la ricerca di una cura esistono.



BIBLIOGRAFIA
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[nordsud]

. Si potrebbe sostenere che raggiungere il controllo completo della replicazione virale è solo un passettino verso l’obiettivo complessivo dell’eradicazione del virus e che c’è ancora molto da fare nello sviluppo sia di test virologici più sensibili [32], sia di piccole molecole capaci di attivare il virus latente [33-36], sia di farmaci biotecnologici che ripuliscano i reservoir virali [37, 38]. Ciò nondimeno, approcci come quello di Shytaj e colleghi [1] indicano che il controllo della replicazione virale nei macachi È effettivamente possibile se si usano potenti combinazioni di farmaci e che dei modelli di primati non umani per la ricerca di una cura esistono.[/color][/size]

Spero non vogliano perdere tempo e soprattutto SOLDI nello sviluppare test virologici ANCORA più sensibili. Io ritengo sufficiente l'esame classico hiv rna/dna per verificare la replicazione virale. Spaccare in quattro un singolo aminoacido dell'HIV mi sembra accademia inutile con l'infezione da hiv. Prima trovino una terapia che possa avere qualche chance di ridurre l'hiv rna ( Chun aveva pazienti con hiv rna pari a zero ) e soprattutto hiv dna latente e non ( sempre misurabile tranne , per quello che ne so, nei due nuovi possibili pazienti alla Hutter )

[Dora]

. Si potrebbe sostenere che raggiungere il controllo completo della replicazione virale è solo un passettino verso l’obiettivo complessivo dell’eradicazione del virus e che c’è ancora molto da fare nello sviluppo sia di test virologici più sensibili [32], sia di piccole molecole capaci di attivare il virus latente [33-36], sia di farmaci biotecnologici che ripuliscano i reservoir virali [37, 38]. Ciò nondimeno, approcci come quello di Shytaj e colleghi [1] indicano che il controllo della replicazione virale nei macachi È effettivamente possibile se si usano potenti combinazioni di farmaci e che dei modelli di primati non umani per la ricerca di una cura esistono.[/color][/size]

Spero non vogliano perdere tempo e soprattutto SOLDI nello sviluppare test virologici ANCORA più sensibili. Io ritengo sufficiente l'esame classico hiv rna/dna per verificare la replicazione virale. Spaccare in quattro un singolo aminoacido dell'HIV mi sembra accademia inutile con l'infezione da hiv. Prima trovino una terapia che possa avere qualche chance di ridurre l'hiv rna ( Chun aveva pazienti con hiv rna pari a zero ) e soprattutto hiv dna latente e non ( sempre misurabile tranne , per quello che ne so, nei due nuovi possibili pazienti alla Hutter )

Non sono nella testa di Mellors, Apetrei e Pandrea, ma credo che la parte rilevante della frase che hai citato fosse la prima, quella dedicata a ridimensionare le ambizioni dell'articolo di Savarino:

• One may argue that achieving complete control of viral replication is just a baby step towards the overall goal of virus eradication and that much more needs to be accomplished

[Dora]

Poichè in questo thread si parla di macachi e di modelli animali e di attuali o potenziali cure funzionali, ho pensato di segnalare qui una ricerca di Louis Picker presentata all'AIDS Vaccine 2012, che si è appena concluso a Boston, perché la sinergia fra la ricerca sui vaccini e quella su sostanze che risveglino il virus dalla latenza è una delle opzioni che si ritiene possano portare a una cura (vedere per esempio Siliciano, che ritiene che un vaccino terapeutico possa stimolare le reazioni citolitiche dei CD8 sulla via di un’eradicazione azzoppata dalla sua ultima ricerca).

Racconto molto brevemente, basandomi su un post scritto ieri da Richard Jefferys nel blog che cura per TAG.

Premessa.
Picker lavora presso l’Oregon Health and Science University’s Vaccine and Gene Therapy Institute (VGTI) e sta usando il citomegalovirus come vettore per costruire un vaccino e immunizzare dei macachi rhesus contro l’SIVmac239, che è un virus patogenico e molto virulento. In un lavoro pubblicato l’anno scorso, aveva dimostrato che 12 macachi su 24 avevano mostrato un controllo molto prolungato della replicazione virale (dopo un picco iniziale fino a 10 milione di copie, avevano avuto per parecchio tempo solo dei blip occasionali al di sopra della soglia di rilevabilità). Questo aveva spinto i ricercatori a parlare di progressiva “pulizia” dell’infezione negli animali immunizzati.
L’uso del CMV come vettore non era però una cosuccia tranquilla, perché nelle persone con deficienze immunitarie questo virus contribuisce all’attivazione, quindi all’infiammazione e ad una senescenza accelerata.

Veniamo a oggi.
Nella sua (bellissima) relazione, Picker porta nuovi dati sulla ricerca e sembra che questi confermino che la ricerca funziona.
Dopo lunghi periodi di follow-up (da 485 a più di 1160 giorni dopo che gli animali vaccinati erano stati infettati), a tre scimmie è stata praticata l’eutanasia e sono state analizzate per cercare prove dell’infezione. Tutte e tre avevano avuto livelli irrilevabili di SIVmac239, con sporadici blip nei tempi immediatamentre successivi all’inoculazione del virus. Al momento dell’autopsia non si erano avuti blip da 1,5 a 2 anni.
In nessun animale si è trovato virus capace di replicazione e la PCR ha rilevato DNA e RNA virale in un limitatissimo numero di tessuti, a livelli di fondo estremamente bassi (comparabili ai risultati della PCR ottenuti dagli animali di controllo mai esposti all’SIVmac239).

Stando così le cose, pare che questi siano qualcosa di più dei macachi di Lourdes. Picker, infatti, ci parla dei "macachi di Portland":



Picker ha sottolineato che risultati del genere è la prima volta che si ottengono e costituiscono una sfida all’idea generalmente accolta, secondo cui le infezioni lentivirali non possono essere eradicate.
Ha poi parlato delle implicazioni per la ricerca di una cura, perché sta partendo uno studio che dovrà valutare il CMV usato come vettore in un vaccino terapeutico in macachi rhesus cronicamente infetti da SIVmac239 e trattati con terapia antiretrovirale.
Parallelamente, il laboratorio di Picker, in collaborazione con il Vaccine & Gene Therapy Institute della Florida, sta impostando un vettore CMV da sperimentarsi in trial clinici su esseri umani.





Fonti:

• - La lezione di Picker a Boston: Persistence pays off: Stringent control and potential clearance of SIV infection by persistent vaccine-induced effector memory T cells;
  - L’articolo di Picker su Nature dell’anno scorso: Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine;
  - Il post di Richard Jefferys sull’intervento di Picker a AIDS Vaccine 2012: Webcasts & Abstracts from the AIDS Vaccine 2012 Conference;
  - Un precedente chiarissimo post di Jefferys, da cui si capisce bene in che cosa consista questa ricerca sul CMV usato come vettore per un vaccino: CMV Vaccine Vector: Robust Control of SIV, Uncertain Safety.

[nordsud]

Veniamo a oggi.
Nella sua (bellissima) relazione, Picker porta nuovi dati sulla ricerca e sembra che questi confermino che la ricerca funziona.
Dopo lunghi periodi di follow-up (da 485 a più di 1160 giorni dopo che gli animali vaccinati erano stati infettati), a tre scimmie è stata praticata l’eutanasia e sono state analizzate per cercare prove dell’infezione. Tutte e tre avevano avuto livelli irrilevabili di SIVmac239, con sporadici blip nei tempi immediatamentre successivi all’inoculazione del virus. Al momento dell’autopsia non si erano avuti blip da 1,5 a 2 anni.
In nessun animale si è trovato virus capace di replicazione e la PCR ha rilevato DNA e RNA virale in un limitatissimo numero di tessuti, a livelli di fondo estremamente bassi (comparabili ai risultati della PCR ottenuti dagli animali di controllo mai esposti all’SIVmac239).

Come si può compare valori estramementi bassi di infezione con i valori di una scimmia che manco era stata infettata ? Che tipo di linguaggio usano ?
Dora ti ringrazio per il continuo aggiornamento ( e fai bene ) , ma le scimmie mi hanno stufato (e tanto ) e non è colpa tua che sia chiaro.
Voglio dire che merita il mio interesse solo quello che arriva in fase clinica per gli umani. Provette e macachi non mi interessano più.