
Euphorbia tirucalli
Dalla famiglia delle Euphorbiaceae, e precisamente dalla corteccia dell’albero di mamala proveniente da Samoa, è stata estratta la prostratina. Ora dalla stessa famiglia, ma questa volta dalla linfa dell’Euphorbia tirucalli, un arbusto tropicale originario dell'Amazzonia, arriva un estere diterpenico, l’ingenol, che promette di avere notevoli proprietà contro la latenza dell’HIV e si propone come candidato per una sperimentazione clinica.

Diversi derivati di questo composto sono ormai stati ottenuti di sintesi da Phil Baran e il suo team allo Scripps Research Institute e uno di questi derivati, l’Ingenol B, sembra particolarmente potente nel riattivare la trascrizione del virus latente, sfruttando il medesimo meccanismo usato da briostatina e prostratina: stimolando la produzione dell’enzima protein chinasi C (PKC), si attiva il meccanismo dell’NF-kB, che è il principale fattore dell’organismo ospite che stimola la replicazione dell’HIV.
L’ingenol B, però, sembra essere notevolmente più efficace di briostatina e prostratina e sembra agire senza indurre attivazione e/o proliferazione cellulare e causando molta meno tossicità.
Questo composto, oltre a stimolare la trascrizione del virus latente, ne diminuisce le possibilità di infettare nuove cellule, perché sottoregola l'espressione del recettore CD4 e i co-recettori CCR5 e CXCR4 sulla superficie dei linfociti T e così fa trovare all’HIV poche cellule target in circolazione, bloccando i nuovi cicli infettivi che potrebbero innescarsi grazie al virus riattivato.
L’estate scorsa sono stati pubblicati ben tre lavori fatti da gruppi di ricerca diversi, in cui è stata indagata su diverse linee cellulari e su CD4 isolati da persone con HIV in terapia antiretrovirale l’attività di ING B e altri derivati semi-sintetici di ingenol (cioè sostanze ottenute modificando di sintesi l’ingenol naturale). In questi studi, si è cercato di stabilire i meccanismi attraverso cui gli ingenol riattivano l’HIV latente, la potenza con cui lo fanno e il grado di tossicità con cui lo fanno e si sono messe a confronto queste sostanze con altri attivatori della PKC, sia composti come la prostratina e la briostatina-1, che stimolano la trascrizione dell’HIV senza essere tumorigenici, pur con un certo livello di tossicità, sia sostanze come il PMA (forbolo miristato acetato), che sono attivatori della PKC molto potenti, ma non possono essere usati in clinica perché cancerogeni.
Si tratta di studi molto tecnici, che hanno portato agli stessi risultati:
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ING B è il migliore fra i derivati testati;
la somministrazione di ING B aumenta la trascrizione dell’HIV latente sia nei CD4 coltivati in laboratorio, sia in quelli isolati da pazienti con viremia soppressa dalla ART;
ING B si è dimostrato più potente nella riattivazione in vitro dell’HIV di sostanze come il vorinostat, il JQ1 o la prostratina e potrebbe essere usato insieme ad alcune di esse, perché si sono misurati effetti sinergici;
ING B ha avuto una tossicità minima sulle cellule;
ING B ha causato una attivazione e una proliferazione minima delle cellule.[/divbox]
Il passo successivo ai lavori sulle cellule è stato la valutazione di ING B in vivo in diversi modelli animali, fra cui soprattutto in alcuni macachi rhesus con infezione da SIV, sia in terapia, sia non in terapia.
Questa ricerca non è ancora stata pubblicata, ma alcuni risultati sono stati presentati da Lucio Gama, Johns Hopkins School of Medicine, al workshop sui reservoir di Miami del dicembre scorso e sono la ragione per cui ho pensato di dedicare all’ingenol un nuovo thread.
Anzitutto, è stato fatto uno studio proof of concept su due macachi infetti da SIVmac251 e con viremia NON soppressa, cui sono state somministrate dosi progressivamente aumentate di ING B per via orale: i parametri biochimici sono rimasti inalterati, così come inalterati sono rimasti i marker di attivazione di CD4, CD8 e monociti; le viremie sono aumentate in funzione della dose di ING B somministrata, così come è aumentata la diversità virale nel sangue.
Poi è stato fatto uno studio su tre diversi gruppi di macachi infettati con SIV anche diversi dal mac251 e con viremie soppresse mediante terapie antiretrovirali diverse. Alcune scimmie sono state usate come controlli, alle altre sono stati somministrati vari dosaggi di ING B e si è visto che
- - dopo la somministrazione le viremie plasmatiche aumentavano,
- aumentava l’SIV RNA associato alle cellule e
- anche il DNA virale aumentava dopo il trattamento.
Il tutto con tossicità e attivazione minime.
Non ci resta dunque che aspettare che l’ING B arrivi alla sperimentazione clinica.
FONTI:
- - La presentazione di Lucio Gama, al workshop sui reservoir di Miami 2013: Ing B (ingenol-3-hexanoate) is a potential PKC activator for the Shock and Kill strategy in HIV eradication
- L'articolo di Gama su PLoS ONE: Dual Role of Novel Ingenol Derivatives from Euphorbia tirucalli in HIV Replication: Inhibition of De Novo Infection and Activation of Viral LTR
- L'articolo di Dandekar su AIDS: Reactivation of HIV latency by a newly modified Ingenol derivative via protein kinase Cδ–NF-κB signaling
- L'articolo di Aguiar su Virology: Reactivation of latent HIV-1 by new semi-synthetic ingenol esters