Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura

[uffa2]

Chi sa comunque se questi anticorpi funzionano allo stesso modo pure su chi ha resistenze o se queste ultime non hanno nulla a che vedere con gli anticorpi

Alfa, ma leggila Dora, quando scrive:

Sì, una via diversa rispetto alla ART, soprattutto per persone multi-resistenti, che hanno esaurito gli anti-retrovirali classici...

[alfaa]

Uffa , perche pensi non l abbia letto?

Semplicemente non sapevo se fosse una sua speranza o se questi anticorpi nulla hanno a che vedere con le resistenze dell'hiv. Penso sia palese ormai che l'argomento resistenze mi spaventa fino a diventare ( forse)irrazionale

[uffa2]

forse?

[alfaa]

io non sono laureato in scienze ma in tutt'altro e certe cose per me sono scritte arabe, non so mai quando è una semplice speranza o quando è qualcosa di piu concreto, per cui quando non sono sicuro di una cosa chiedo per accertarmi. Poi come dicevo, quando si parla di resistenze vorrei sempre capirne quanto piu possibile dato che non voglio illudermi su cose che io non potrei prendere( seppur le resistenze k m sono state passate non sono gravi)

[Dora]

Dora questi se ho ben capito sono i risultati iniziali della fase 1, fase 1 quindi ancora da concludersi?

No, questo trial si è concluso. Addirittura, come ho scritto, prima del previsto (gennaio 2016) - a dimostrazione del fatto che quando si lavora bene e si è sostenuti da istituzioni che credono nella ricerca (Rockefeller University, Weill Medical College of Cornell University, Brigham and Women's Hospital, University of Cologne) le buone idee non richiedono secoli per essere messe alla prova.

Ora non so bene che cosa accadrà, perché non ho letto dichiarazioni di Nussenzweig in proposito. Però credo che si dovrà fare un trial randomizzato e controllato su sole persone con HIV, magari anche con viremia resa irrilevabile dalla ART. Sicurezza e tossicità dovranno ovviamente essere prese ancora in considerazione, ma ora bisogna lavorare sulle riduzioni delle viremie e vedere se si riesce ad agire anche a un livello più sottile, quale quello della viremia residua.
Poi verrà il momento di mettere insieme 3BNC117 con altri bNAbs (tipo il VRC01, che è già in fase clinica, o il PGT121, che ancora non c'è, o anche quello nuovissimo e potentissimo appena isolato da Burton, il PGDM1400 (*)).
E allora si vedrà se, combinando diversi bNAbs, si riesce ad evitare il formarsi di resistenze, che invece in monoterapia è quasi fatale.



(*) Tanto per vedere la capacità neutralizzante di questi due super-anticorponi messi insieme:



Da http://hedrick.ucsd.edu/BICD136/Lecture ... ov2014.pdf

[alfaa]

Ottimo,credevo fossero solo le prime notizie della fase 1, invece si è conclusa già. Ovviamente dovranno ancora passare anni però con questa notizia mi hai rallegrato la serata Dora

[Keanu]

Dopo le ultime cose che ho letto sul reservoir nel cervello, una notizia positiva

Anche se per ora gli anticorpi monoclonali costano moltissimo, migliaia di dollari per ogni trattamento, hanno però delle emivite molto più lunghe rispetto a quelle degli antiretrovirali. Inoltre,hanno la capacità di uccidere le cellule infette e di migliorare l’immunità delle persone con HIV, il che potrebbe a sua volta portare a un migliore controllo dell’infezione. Inoltre, l’ingegneria genetica può renderli sempre più potenti (addirittura di 100 volte).
E poi abbiamo visto che la combinazione di diversi anticorpi, diverse sostanze anti-latenza e diversi antiretrovirali ha dimostrato di ridurre al lumicino il reservoir nei topi.

Una domanda, quando dici "uccidere le cellule infette",parli di quelle produttivamente infette mentre quelle latenti come al solito non vorrebbero individuate ? Mi sembra di capire che l'ostacolo è sempre quello della latenza,visto che questa strategia di cura a base di anticorpi potentissimi deve essere comunque combinata con sostanze anti-latenza o chissà cos'altro.
Tralasciando il problema latenza,avere un controllo nel lungo periodo delle viremie con gli anticorpi, senza lo spettro delle resistenze ed escape virale, piuttosto che con farmaci, sarebbe già un bellissimo traguardo!

[Dora]

Una domanda, quando dici "uccidere le cellule infette",parli di quelle produttivamente infette mentre quelle latenti come al solito non vorrebbero individuate ? Mi sembra di capire che l'ostacolo è sempre quello della latenza,visto che questa strategia di cura a base di anticorpi potentissimi deve essere comunque combinata con sostanze anti-latenza o chissà cos'altro.

Parlo di un meccanismo dell'immunità cellulare noto come citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi (più usato l'acronimo ADCC - antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).
Si può pensare di combinare delle sostanze anti-latenza con dei bNAbs con l'obiettivo di distruggere il reservoir per mezzo dell'ADCC: sulle cellule in cui l'HIV latente è stato riattivato devono comparire degli antigeni virali, così che cellule come le NK o i macrofagi, attivate dagli anticorpi, le riconoscano e le distruggano.

È evidente che se questo tipo di anticorpi ultrapotenti dimostrano di poter essere utilizzati nella clinica, i loro usi sono molteplici: dal sostituire la ART in persone che hanno ormai troppe resistenze agli antiretrovirali all'aggiungersi ad antiretrovirali long-acting per creare dei regimi terapeutici da assumersi una volta ogni tanto (e anche per la PrEP), al potenziare la ART giornaliera.
Per esempio, la Ananworanich quest'anno, continuando i suoi lavori in Thailandia con le persone messe in terapia precoce, farà un trial in cui sospenderà la ART e metterà a confronto chi durante la sospensione viene trattato con VRC01 (40 mg/kg per endovena 4 volte a settimana per 6 mesi) con chi riceve un placebo e vedrà che cosa accade al rebound delle viremie, nella speranza che questo mAB aiuti a dilazionare sempre di più il ritorno della carica virale, preservi i CD4 durante la sospensione della ART e tenga bassi i marker di attivazione immunitaria.

Io non ne ho parlato perché molte delle cose che ha raccontato le avevamo già viste in questo thread, ma al CROI Dan Barouch ha tenuto una bellissima lezione intitolata Broadly Neutralizing Antibodies for HIV-1 Eradication Strategies. Consiglio a tutti di guardarsela, in particolare la seconda parte (dal min. 10:55), dedicata a un trial che Barouch e il suo gruppo stanno facendo con il PGT121 + ART in due diversi gruppi di macachi infetti da SHIV - con infezione acuta e con infezione cronica - e con l'obiettivo di capire se questo bNAb riduce il DNA provirale quando la viremia è soppressa dalla ART.

Queste slides, solo per invogliarvi ad ascoltare la lezione:







E questo è lo stato di avanzamento del PGT121 verso la sperimentazione clinica. Come vedete, non manca molto:



Infine, queste sono le possibili combinazioni che ci si prepara a testare:



In particolare, la combinazione PGT121 + PGDM1400 di cui vi parlavo ieri riesce a raggiungere una quantità di varianti virali straordinariamente ampia:



Ma ascoltate Barouch, che è chiaro e bravissimo.

[Metal maniac]

Complimenti a Dora per la bravura e la preparazione. Io sinceramente non è che ci capisco poi molto, ma mi pare che siano buone notizie. Speriamo che inizi al più presto la sperimentazione umana.

[Dora]

Complimenti a Dora per la bravura e la preparazione. Io sinceramente non è che ci capisco poi molto, ma mi pare che siano buone notizie. Speriamo che inizi al più presto la sperimentazione umana.

Sei molto gentile, Metal maniac, ti ringrazio.
Spero anch'io che ci sia un'accelerazione delle sperimentazioni cliniche. Forse il fatto che quella sull'anticorpo 3BCN117, per quanto piccola e iniziale, abbia dato buoni risultati e pochissime tossicità darà una spinta a tutte le altre. Mi pare che questo campo della ricerca sia uno che sta andando particolarmente veloce.