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MessaggioInviato: giovedì 19 maggio 2016, 13:07 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Non è necessario essere un giornale a diffusione nazionale per saper fare un bell'articolo, si può essere l'Eco del Sud e sapere fare un'informazione corretta su temi delicati come l'HIV/AIDS e la ricerca.
E sull'Eco del Sud è uscita proprio oggi un'intervista ad Andrea Savarino a firma di Giampiero Cicciò, la cui lettura è fortemente consigliata soprattutto ai giornalisti cui tante attenzioni ci troviamo a dedicare nell'Osservatorio Stampa:



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MessaggioInviato: venerdì 27 maggio 2016, 14:28 
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Oggi su OcaSapiens, parlando della trasmissione Le Oche, in onda dalle 12.50 alle 13.27 su Radio Popolare:

Le oche, le nubi e un resto di bufale

    Ci sono rimaste domande in sospeso su 2 bufale della settimana scorsa [vedere qui].
    [...] La seconda più seria che faceta riguarda l'estratto di prugnolo del Molise venduto come farmaco contro i tumori nonostante la diffida dell'Istituto superiore di sanità. L'ISS dice che non ci sono dati per affermarlo, ma che sta preparando esperimenti sugli animali lo stesso. Eppure il dott. Andrea Savarino dell'ISS ha pubblicato una rassegna di nuove ricerche secondo le quali questi "integratori" sono addirittura dannosi perché se funzionano, danneggiano il Dna e le difese immunitarie contro i tumori, e anche contro l'HIV.

    Scusi, dott. Savarino, ma sul sito del suo istituto non è spiegato. Com'è che quando ci sono solo pubblicazioni negative su integratori e tumori, voi dell'ISS spendete i nostri soldi per un esperimento sugli animali e quando un meccanismo di difesa contro l'HIV è confermato nelle scimmie - anche da lei salvo omonimia - bloccate la ricerca?


Le risposte di Andrea Savarino possono essere ascoltate cliccando qui dal min. 22 in poi (meritano l'ascolto!):

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MessaggioInviato: lunedì 24 luglio 2017, 15:47 
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IAS 2017 - OSTACOLARE LA FORMAZIONE DEL RESERVOIR LATENTE MEDIANTE BUTIONINA SULFOSSIMINA. APPROFONDIMENTI SUL LATO BUONO DELLO STRESS OSSIDATIVO

Questo breve post è da leggere come un aggiornamento sulle ricerche del gruppo di lavoro di Andrea Savarino descritte nel post del 2 maggio dell'anno scorso IL LATO BUONO DELLO STRESS OSSIDATIVO.

Poiché il Ministero della Salute ha dimostrato la propria miopia puntando il prestigio nazionale e i nostri soldi sul cavallo zoppo del vaccino Tat, negando di nuovo quest'anno fondi alla ricerca su HIV, e boicottando un filone di studi che oggi si riconosce essere stato all'avanguardia nella ricerca di una cura per HIV, la ricerca si è trasferita ad Heidelberg.
Iart Shytaj ha presentato oggi a Parigi un poster - Oxidative stress-related PML nuclear body degradation: a novel pharmacologically druggable mechanism behind the establishment of latency during acute infection - che è estremamente tecnico, ma in cui in sostanza si ricorda come Marina Lusic, ultimo nome del poster, abbia dimostrato qualche anno fa che HIV va in latenza in prossimità di certe strutture che si chiamano corpi nucleari, si trovano nel nucleo dei CD4 memoria quiescenti e svolgono un ruolo in diversi processi, dall'espressione dei geni alla risposta ai virus e allo stress ossidativo. La principale componente dei corpi nucleari è una proteina - chiamata PML (promyelocytic leukemia protein) - che può essere attaccata mediante sostanze che aumentano lo stress ossidativo, così stimolando la trascrizione dell'HIV latente.
Nello studio presentato oggi, Shytaj e colleghi hanno investigato il legame fra la proteina PML e i processi di ossido-riduzione nel contesto dell'infezione produttiva e dell'infezione latente dei CD4. Hanno così osservato che, somministrando sostanze che portano alla deplezione del glutatione, come la già vista butionina sulfossimina e come il triossido di arsenico, è possibile sovraregolare lo stress ossidativo che è tipico dell'infezione produttiva e così forzare la degradazione della PML e dei corpi nucleari che su di essa si basano, giungendo infine a una parziale inversione dello stato di latenza.

Hanno poi visto che, generando stress ossidativo e quindi diminuendo la produzione di glutatione, è possibile colpire anche le cellule produttivamente infette, quelle cioè in cui l'infezione è attiva, nei primi giorni dopo l'infezione (fra il 3° e il 7° giorno). Mentre fra il 9° e il 14° giorno, con la transizione dei CD4 infetti verso la latenza, questo effetto si perde, se si interviene subito con la butionina sulfossimina, la PML si degrada, il glutatione svanisce, la frequenza dei corpi nucleari diminuisce e la latenza non riesce a stabilirsi.

Questo apre una strada di ricerca molto interessante perché, se si riuscisse a scatenare un forte stress ossidativo nelle fasi più precoci dell'infezione, il virus farebbe una gran fatica a formare dei reservoir latenti.

Questo post, quindi, è da leggere insieme a quello dedicato la settimana scorsa a descrivere le nuove idee che stanno animando la ricerca di una cura: ANDARE OLTRE LA ART IN FASE ACUTA - POSSIBILI INTERVENTI PER INSTAURARE UN CONTROLLO DURATURO DELLA REPLICAZIONE VIRALE IN ASSENZA DI FARMACI.

Nella prospettiva presentata da Iart Shytaj oggi a Parigi, però, invece di usare, insieme alla ART precoce, sostanze antilatenza come gli HDACi e interventi di immunoterapia come vaccini o altro, si userebbero farmaci come la butionina sulfossimina o il triossido di arsenico, che è un farmaco approvato già da quasi 20 anni e usato contro (appunto) la leucemia promielocitica.


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MessaggioInviato: martedì 25 luglio 2017, 11:41 
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Dora ha scritto:
Questo apre una strada di ricerca molto interessante perché, se si riuscisse a scatenare un forte stress ossidativo nelle fasi più precoci dell'infezione, il virus farebbe una gran fatica a formare dei reservoir latenti.

Quindi la strada di Savarino e Shytaj riguarderebbe solo gli infetti nelle primissime fasi e non vale per i cronici? :(


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MessaggioInviato: martedì 25 luglio 2017, 11:54 
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Keanu ha scritto:
Dora ha scritto:
Questo apre una strada di ricerca molto interessante perché, se si riuscisse a scatenare un forte stress ossidativo nelle fasi più precoci dell'infezione, il virus farebbe una gran fatica a formare dei reservoir latenti.

Quindi la strada di Savarino e Shytaj riguarderebbe solo gli infetti nelle primissime fasi e non vale per i cronici? :(

No, è solo una possibilità in più che può/deve essere indagata. La strada di Savarino, che sa il cielo quando verrà seguita in modo completo, prevede ART molto intensa, auranofin e BSO in persone con infezione cronica.
Certo che se nessuno decide di finanziare un trial fatto come si deve rischiamo di star qui a girare intorno ai macachi di Lourdes, mentre i progressi della ricerca fanno capire che la possibilità di avere buoni risultati negli uomini c'è.


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MessaggioInviato: mercoledì 1 novembre 2017, 17:17 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Dal post IL LATO BUONO DELLO STRESS OSSIDATIVO del 2 maggio 2016:

Dora ha scritto:
• La vostra review si conclude con una notizia che chi ha seguito le vicende della ricerca su auranofin e BSO stava attendendo da tempo: in Brasile, sotto la supervisione di Ricardo Diaz, è in corso uno studio clinico di fase II, che include un braccio in cui persone con HIV vengono trattate con ART e auranofin (ma senza BSO) per studiare gli effetti di auranofin sul reservoir virale. In che cosa consiste esattamente questo braccio della sperimentazione?

Saranno previsti, tra gli altri, due bracci, uno con mega-ART ed uno con mega-ART ed auranofin (600 mg/die per sei mesi). Si valuterà, oltre ai normali parametri clinici, anche l’andamento del DNA virale e si monitoreranno eventuali effetti collaterali. Come ho sopra accennato, in assenza della doppia inibizione, non vi è da aspettarsi un effetto eclatante, ma questi dati saranno utilissimi per il disegno del futuro trial clinico con auranofin e BSO.


ARRIVANO I PRIMI PARZIALI RISULTATI DEGLI EFFETTI DELL'AURANOFIN SUL RESERVOIR LATENTE

Lo studio brasiliano condotto da Ricardo Diaz all'Università di São Paulo - Multi Interventional Study Exploring HIV-1 Residual Replication: a Step Towards HIV-1 Eradication and Sterilizing Cure - ha concluso l'arruolamento dei partecipanti e sta cominciando a fornire dei risultati.
La settimana scorsa, a Milano, durante EACS 2017, Diaz e Savarino hanno presentato un poster - Auranofin is well tolerated in antiretrovirally treated HIV-1-infected patients and potentially impacts on the viral reservoir - con i primi risultati preliminari relativi al braccio della sperimentazione in cui a 5 persone preventivamente trattate con megaART (ART con efavirenz come farmaco principale intensificata con dolutegravir e maraviroc) sono stati somministrati auranofin e nicotinamide.
Dell'auranofin già sappiamo tutto, invece la nicotinamide è una vitamina che appartiene alla classe delle sirtuine e che ha una certa azione anti-latenza perché funziona come inibitore della istone deacetilasi (le sirtuine costituiscono una classe a sé degli HDACi, la III). A differenza di altri HDACi che abbiamo già visto all'opera in diversi trial sulla cura, la nicotinamide è usata come integratore alimentare o, sotto forma di crema, come anti-acne per la sua azione anti-infiammatoria e ha effetti collaterali trascurabili.
Oltre alla viremia nel plasma misurata con test ultrasensibili, sono stati misurati anche l'HIV RNA associato alle cellule e l'HIV DNA episomale.

    A EACS 2017 sono stati portati dei dati ad interim, che dovranno essere approfonditi e confermati nei prossimi tempi e dovranno essere integrati con i dati sulla somministrazione anche del vaccino terapeutico, ma che rivelano comunque, insieme all'attesa leggera e temporanea flessione dei CD4 e alla generale buona tollerabilità dei trattamenti, anche una certa diminuzione del reservoir latente: nel gruppo trattato con auranofin + nicotinamide si è potuta misurare una tendenza nel tempo alla diminuzione dell'HIV DNA. Questo suggerisce che l'approccio anti-proliferativo potrebbe avere un impatto sulle dimensioni del reservoir.

Aspettiamo dunque il prossimo congresso per saperne di più.


Nel frattempo, poiché Andrea Savarino era a Milano, ne ho approfittato per incontrarlo e chiedere direttamente a lui un commento sui risultati parziali di questo trial.

    • Dai dati ad interim che avete presentato a EACS 2017, si vede una tendenza alla diminuzione dell'HIV DNA in chi ha usato auranofin e nicotinamide. Che cosa manca ancora perché quei dati possano essere considerati completi? Quanto durerà il follow up?

    I risultati sono ancora molto preliminari. Attendiamo ulteriori validazioni che potrebbero anche smentire le conclusioni fin ora raggiunte. Purtroppo i test al momento disponibili per misurare il reservoir sono molto imprecisi e spesso discrepanti tra loro. Inoltre, la cosa più importante che tengo a precisare è che la storia del passato ci insegna che il fatto che alcuni individui possano presentare un DNA virale non rilevabile significa molto poco; questo può avvenire in una serie di condizioni. A questo proposito vedansi le storie cliniche della piccola del Mississippi e dei pazienti di Boston. Chi lo scorso anno annunciò una cura basata solo sul DNA virale irrilevabile ha commesso secondo me un grave errore. L'unico strumento che al momento può dare una risposta netta è l'interruzione di terapia. Sarà necessario ancora qualche mese prima di prendere ulteriori decisioni. Purtroppo le tempistiche di sperimentazioni cliniche così complesse sono lunghissime.

    • Che cos'è il vaccino terapeutico testato nel trial? Viene somministrato alle stesse persone che hanno ricevuto auranofin e nicotinamide?

    Si tratta di un’invenzione del mio gruppo e del gruppo del Prof. Ricardo Sobhie Diaz di cui al momento non posso dare pubblicamente dettagli tecnici perché stiamo preparando una richiesta di brevetto. Volentieri però posso spiegarvi la strategia generale alla base di quest’idea. Se ricordate, nel 2012 il mio gruppo pubblicò un articolo su PLOS Pathogens che mostrava che nei macachi si otteneva un controllo della viremia se, durante il rebound virale a seguito di sospensione del trattamento con terapia antiretrovirale intensificata (iART) e auranofin, si somministrava un breve ciclo di iART. Questo trattamento era mirato ad impedire una disseminazione del virus, e conseguentemente del reservoir virale, mentre la stimolazione antigenica prodotta dal rebound accorciato da iART avrebbe potuto stimolare le difese immunitarie contro il virus, “educando” così l’organismo a tenere sotto controllo l’infezione. Dato che auranofin ostacola la proliferazione dei linfociti memoria e ne riduce la permanenza inducendo il differenziamento verso cellule a vita più breve, è un po’ come se durante il rebound virale il virus incontrasse un sistema immunitario nuovamente vergine. Pertanto gli effetti verificatisi in questi macachi ricordavano quelli di alcuni pazienti sottoposti a terapia durante l’infezione acuta (poco dopo il contagio) e che poi avevano mostrato di controllare l’infezione a medio o lungo termine (cfr. VISCONTI patients). Il controllo della viremia ottenuto nei nostri macachi durò circa 200 giorni (un tempo notevole nei macachi), ma non molto di più, come poi pubblicammo l’anno successivo. In quest’occasione abbiamo pertanto pensato di stimolare il sistema immunitario con antigeni virali quando i pazienti sarebbero stati ancora sotto terapia, in modo da avere gli effetti sperati evitando il riformarsi del reservoir.

    • Prevedete di fare una sospensione terapeutica in qualche momento futuro?

    Sì, se il comitato etico ci approverà il protocollo. Ovviamente la sospensione di terapia riguarderà, per motivi etici, solo quei pazienti che avranno risposto meglio in termini di DNA virale e risposte cellulo-mediate agli antigeni virali.

    • Quando pensate di presentare un aggiornamento?

    Al convegno HIV Persistence during Therapy presenteremo un’analisi più approfondita dei dati sulla sicurezza e ulteriori saggi sugli effetti sul reservoir. Poi, per il resto vedremo: non ho mai fatto annuncetti con promesse che non fossi sicuro di poter mantenere.



Il poster a EACS 2017:

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MessaggioInviato: mercoledì 1 novembre 2017, 19:33 
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Iscritto il: domenica 27 marzo 2016, 18:13
Messaggi: 1194
Grazie Dora per l'intervista. Sono due le cose che mi piacciono di questo studio. Uno è il grande Andrea che è nato due giorno prima di me, e perciò abbiamo caratteristiche che ci distinguono come ostinazione perfezione e dedicazione. Il secondo è che il co-ricercatore è il Brasiliano Ricardo, e per Amore a quella terra auguro che finalmente il Brasile sia ricordato anche per la scienza e non solo per la scemenza del Carnevale. E speriamo che vada tutto bene. Auguri Andrea, sia per la ricerca che per gli anni, e magari ti fai e ci fai un bel regalo al convegno che è nei primi giorni di dicembre, giusto?


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MessaggioInviato: giovedì 2 novembre 2017, 8:16 
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Iscritto il: giovedì 24 maggio 2007, 17:07
Messaggi: 497
Speriamo che Savarino sia sulla strada giusta. Come tanti altri.
Il suo shock and kill di quasi 10 anni orsono me lo ricordo benissimo.


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MessaggioInviato: mercoledì 27 dicembre 2017, 16:45 
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
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Dal workshop di Miami sulla persistenza di HIV aggiornamenti sul trial clinico sull'auranofin

All'8th HIV Persistence during Therapy di Miami il gruppo di ricerca di Andrea Savarino ha presentato due lavori:

- Un poster molto tecnico relativo allo spin off di cui ci aveva parlato Iart Shytaj a Parigi l'estate scorsa - Upregulation of the Nrf2 antioxidant pathway characterizes the transition from productive to latent infection in CD4+ T cells - in cui studiano i meccanismi molecolari sottostanti alla risposta messa in atto dalle cellule per reagire allo stress ossidativo. Dal momento che lo stress ossidativo esercita degli effetti epigenetici sull'espressione dei geni del virus, capire la risposta delle cellule è importante per poter intervenire con dei farmaci sull'instaurarsi dello stato di latenza di HIV.
Con i loro esperimenti su CD4 primari (cioè prelevati da persone e non generati da linee cellulari) attivati e infettati con HIV-1 wild type, Shytaj, Savarino, Lusic e colleghi hanno confermato che la persistenza del virus è favorita dalla risposta anti-ossidativa, che permette alle cellule infette di sopravvivere. Se invece si interviene con farmaci che generano stress ossidativo, da un lato si ottiene una parziale distruzione delle cellule produttivamente infette, dall'altro si favorisce l'infezione attiva a scapito di quella latente.

- Nel secondo poster - Safety and potential impact of auranofin on the viral reservoir in HIV positive individuals under mega-ART - Diaz e Savarino presentano altri dati sulla sperimentazione brasiliana di cui abbiamo iniziato a vedere qualcosa all'EACS di Milano un paio di mesi fa.
Partiamo da una sintesi di quanto già sapevamo:

Dora ha scritto:
 
A EACS 2017 sono stati portati dei dati ad interim, che dovranno essere approfonditi e confermati nei prossimi tempi e dovranno essere integrati con i dati sulla somministrazione anche del vaccino terapeutico, ma che rivelano comunque, insieme all'attesa leggera e temporanea flessione dei CD4 e alla generale buona tollerabilità dei trattamenti, anche una certa diminuzione del reservoir latente: nel gruppo trattato con auranofin + nicotinamide si è potuta misurare una tendenza nel tempo alla diminuzione dell'HIV DNA. Questo suggerisce che l'approccio anti-proliferativo potrebbe avere un impatto sulle dimensioni del reservoir.
 

A Miami sono stati riferiti i dati su sicurezza, tollerabilità, livelli dei CD4 e soprattutto del DNA virale totale e integrato misurato con due diversi metodi, di 4 dei 6 bracci del trial brasiliano (5 partecipanti per braccio, tutti maschi):

    - gruppo 1, nessun intervento: continuazione del regime antiretrovirale a base di tenofovir, lamivudina ed efavirenz;
    - gruppo 2, mega-ART (ART + dolutegravir + maraviroc);
    - gruppo 4, mega-ART + auranofin;
    - gruppo 5, intensificazione della ART (ART + dolutegravir).

Il trattamento con auranofin è stato ben tollerato, senza effetti collaterali gravi. Come ci si attendeva in base agli effetti anti-proliferativi del farmaco, ai controlli dell'8° e della 12° settimana si sono potute misurare delle diminuzioni transitorie dei livelli dei CD4 nel gruppo dell'auranofin e, come si sperava, alla 20° settimana ci sono state anche delle diminuzioni dei livelli di HIV DNA nelle PBMC rispetto ai partecipanti dei gruppi trattati solo con antiretrovirali.

Sono poi state messe a confronto le dinamiche del reservoir virale del gruppo 2 (mega-ART) e del gruppo 4 (mega-ART + auranofin) e, usando un metodo di misurazione si è visto che in entrambi i gruppi, alla 20° settimana, il DNA virale integrato era diminuito in modo significativo, con però una tendenza alla diminuzione più marcata nel gruppo dell'auranofin; invece, usando un altro metodo, si è visto che il DNA virale integrato nel gruppo della mega-ART è aumentato in modo significativo, mentre nel gruppo trattato anche con auranofin è diminuito.
Questa discordanza fra i due metodi di misurazione - per quanto in qualche modo prevedibile perché sappiamo che misurare il DNA virale è difficile e i test hanno un'attendibilità assai dubbia tanto che, appunto, è bene usarne più d'uno - resta uno dei grandi problemi di tutta la ricerca di una cura.

In ogni caso, dal momento che l'auranofin è stato ben tollerato e sembra aver avuto un effetto inibitorio sul reservoir, servono altre sperimentazioni con molti più pazienti.

Desideravo poter pubblicare le figure del poster, che dal Libro degli Abstract mancano, così le ho chieste direttamente al Dr Savarino.

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Grazie alla solita disponibilità del Dr Savarino, ne ho approfittato per chiedergli un breve commento sulla figura 6, che rappresenta una simulazione dell'impatto nel tempo dell'auranofin sul reservoir:

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    Questa figura mostra come vi sia la possibilità che l’approccio antiproliferativo prolungato nel tempo possa indurre un calo del reservoir al di sotto di alcune soglie “di cura” che alcuni scienziati hanno calcolato. Secondo questa teoria, se il reservoir scendesse al di sotto di una certa soglia, sarebbe molto difficile che il virus si riattivasse nel corso di una vita umana, lasciando così l’individuo AIDS-free. Questa è ancora solo una teoria, ovviamente, ma è supportata anche da calcoli effettuati da un gruppo di ricerca della Washington University e basati su dati di una sperimentazione clinica con acido micofenolico, un altro agente antilinfoproliferativo. L’utilizzo di un agente antilinfoproliferativo pertanto accorcerebbe a pochi anni i tempi di cura, fin ora stimati essere di decadi.

Gli ho anche chiesto quali sono i prossimi passi e quando si saprà qualcosa del ramo della sperimentazione brasiliana in cui, oltre alla mega-ART e all'auranofin, i 5 partecipanti ricevono il vaccino terapeutico:

    Rimangono ancora dei problemi, come la tossicità a lungo termine dei farmaci antilinfoproliferativi, che si frappongono al raggiungimento delle soglie di cura. È per questo motivo che auranofin è stato utilizzato nella nostra sperimentazione clinica per soli sei mesi. In un braccio del clinical trial non descritto nel lavoro presentato a Miami, pertanto, è stato aggiunto un altro agente antilinfoproliferativo più blando come la nicotinamide, ed il trattamento con sola nicotinamide è stato protratto per sei mesi a seguito di sospensione di auranofin. Questo secondo i sopra citati calcoli non basterebbe ancora a raggiungere le soglie di cura; pertanto abbiamo deciso di aggiungere un vaccino terapeutico, in modo da fornire all’organismo un’arma per combattere attivamente le cellule infettate quando il virus si riattiva, senza attendere che queste si estinguano con i normali meccanismi di eliminazione presenti nell’organismo. Ovviamente non posso promettere nulla al momento, ma stiamo valutando la possibilità di sospendere le terapie nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento completo. Prima di presentare i nuovi risultati però bisognerà attendere un certo follow-up.


[Grazie!]


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MessaggioInviato: mercoledì 27 dicembre 2017, 17:14 
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Iscritto il: venerdì 20 ottobre 2017, 15:38
Messaggi: 125
Grazie Dora come sempre ! prezioso sapere che qualcosa sta andando avanti.


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