St Martin 2011: on HIV Persistence, Reservoirs & Eradication

[Dora]

Nell'ambito della sessione dedicata ai reservoir anatomici, Mario Stevenson, dell'Università di Miami, ha tenuto una lezione su Virologic Analysis of Lymphatic Reservoirs of HIV Infection, durante la quale ha mostrato come i regimi di HAART oggi disponibili potrebbero non essere abbastanza potenti per arrivare nei tessuti linfatici, consentendo così al virus di propagarsi alle cellule non infette anche quando la viremia è a livelli non rilevabili nel sangue periferico.
Se in questo modo si ha un continuo riempirsi del reservoir e si vuole eradicare il virus, quel che si deve bloccare è proprio questo continuo rifornimento virale al reservoir.

Qui un'intervista che Lafeuillade ha fatto al professor Stevenson, a margine del workshop:

[Dora]

Una breve intervista di Lafeuillade ad Andrea Savarino, riguardo alla "cura funzionale a breve termine" (tre mesi) ottenuta dando auranofin + megaHAART + l'inibitore della sintesi del glutatione BSO (butionina sulfossimina) a tre macachi (su 18); in particolare, uno dei tre presenta viremia irrilevabile a 5 mesi dalla sospensione della terapia, con blip virali controllati spontaneamente dal sistema immunitario. Savarino ritiene sia giunto il momento di passare alla sperimentazione clinica:



Domanda: che cosa è accaduto agli altri macachi e perché non è andata bene a loro come al macaco di Lourdes

[thelondonsuede]

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Domanda: che cosa è accaduto agli altri macachi e perché non è andata bene a loro come al macaco di Lourdes [/quote]



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[Dora]

Domanda: che cosa è accaduto agli altri macachi e perché non è andata bene a loro come al macaco di Lourdes

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Sa tanto anche a me che deve essere tutta colpa del fumo ...

[Dora]

Il libro degli abstract: Final Program and Abstract Book.

E i "late breaker": Late Breaker Abstracts.

[Dora]

Riportati nei thread relativi alle loro ricerche gli abstract di:

• - JUNE & SANGAMO su CD4 resi CCR5 negativi mediante ZFN: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8143#p8143;
  
  - CANNON su staminali rese CCR5 negative mediante ZFN: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8144#p8144;
  
  - COLLINS (e PALMER) su virus nelle staminali: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8151#p8151;
  
  - MARGOLIS su SAHA: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8153#p8153;
  
  - CLEMENTS su reservoir nel cervello: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8155#p8155;
  
  - MELLORS su trapianti di staminali in persone HIV+: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 8157#p8157.

Quando Lafeuillade pubblicherà il report sulla ricerca di Savarino e dei suoi collaboratori, ne parlerò qui.

[HLAB5701]

@Dora, Leon

Io personalmente condivido l'idea di Savarino di spostare verso gli umani la sperimentazione dell'auranofin come composto in grado di 'espellere' l'HIV-DNA dai 'santuari'.

voi che cosa ne pensate? vedete qualche controindicazione a tal proposito? ovvio che io parlo di pz in tp ARV, perchè la sicurezza [del soggetto] non può essere in nessun caso negletta...

ma mi interessa molto la vostra opinione al proposito... potrebbe essere l'espunzione di HIV-DNA dai santuari come una prova di 'estromissione' (evito di proposito, per scaramanzia, il termine 'eradicazione') dai santuari?

[Qui si inserisce una domanda 'biochimica' alla quale non pretendo che voi diate risposta... è un autentico rebus anche per me... per quale ragione un composto/complesso dell'oro dovrebbe riuscire dove fior fiore di molecole hanno fallito?? risposta che - almeno per me - sconfina nell'alchimia pura, per cui se avete qualche idea in proposito ben venga, altrimenti tralasciate bellamente questo inciso!]

Od in alternativa, secondo voi, quale sarebbe il significato CLINICO dell'ESTRAZIONE/ELIMINAZIONE di materiale genetico appartentente ad HIV dalle cellule interessate?

Mi interessa particolarmente il vostro punto di vista, prima di parlare del mio.

[Dora]

@Dora, Leon
Io personalmente condivido l'idea di Savarino di spostare verso gli umani la sperimentazione dell'auranofin come composto in grado di 'espellere' l'HIV-DNA dai 'santuari'.
voi che cosa ne pensate? vedete qualche controindicazione a tal proposito? ovvio che io parlo di pz in tp ARV, perchè la sicurezza [del soggetto] non può essere in nessun caso negletta...

Ti rispondo io, perché so che la ricerca di Savarino appassiona pochissimo Leon e inoltre, in questo periodo in cui ha tanti altri impegni, non credo abbia gran voglia di tornare su discorsi che di nuovo hanno abbastanza poco.
L’auranofin è un farmaco già approvato, di cui si conoscono le modalità di azione, i rischi di tossicità e i tempi massimi di somministrazione prima che si creino resistenze. Se davvero può fare qualcosa come farmaco anti-latenza (ed è un “se” abbastanza grosso, cui ancora non so se si possa dare risposta positiva, perché l’abstract di St Martin lascia ancora troppe domande aperte e non mi sembra sia andato sostanzialmente più in là rispetto all'ultimo articolo su AIDS), non credo che Savarino avrà grosse difficoltà a farsi approvare una sperimentazione clinica.
Tieni conto che un farmaco mooolto più controverso – il SAHA sperimentato adesso sia da Margolis, sia dalla Lewin – ha ottenuto il permesso di essere provato off label in trial clinici e pare che le tanto temute tossicità si stiano rivelando meno preoccupanti del previsto. Quindi, perché non provare con l’auranofin?
Che poi sia – come dici – ovvio coinvolgere pazienti in terapia antiretrovirale, va da sé, perché è proprio la somministrazione di HAART intensificata, seguita da un ciclo di megaHAART, che supporta il razionale stesso di questa ricerca.

potrebbe essere l'espunzione di HIV-DNA dai santuari come una prova di 'estromissione' (evito di proposito, per scaramanzia, il termine 'eradicazione') dai santuari?
(...) secondo voi, quale sarebbe il significato CLINICO dell'ESTRAZIONE/ELIMINAZIONE di materiale genetico appartentente ad HIV dalle cellule interessate?

Confesso che capisco poco questa tua domanda. Puoi provare a riformularla, per favore?

per quale ragione un composto/complesso dell'oro dovrebbe riuscire dove fior fiore di molecole hanno fallito??

A parte il fatto che non sappiamo se davvero l’auranofin sia in grado di ripulire i reservoir (o almeno quello dei CD4 memoria, che è l’unico che interessi a Savarino) e di farlo una volta per tutte, pare che questo composto dell’oro sia in grado di indurre stress ossidativo (e credo che l’uso della BSO, quale inibitore della sintesi del glutatione, che Savarino studia almeno dai tempi dello"shock & kill" e dell'articolo del 2009, sia volto a rafforzare questo effetto) e di indurre sottoregolazione nel CD27, che è un antigene di superficie dei leucociti che favorisce la sopravvivenza delle cellule e caratterizza, in particolare, i linfociti T memoria (sia memoria centrale, sia memoria transitoria). L’ipotesi su cui Savarino ha lavorato finora è che la sottomodulazione del CD27 nei CD4 memoria centrale e memoria transitoria possa promuovere la differenziazione verso cellule che hanno vita più breve o verso la morte dei CD4 memoria centrale, che hanno invece vita lunghissima, così diminuendo l’emivita del reservoir e contribuendo al suo esaurimento.

Molti dettagli in più li puoi trovare nel thread dedicato a Savarino (Savarino: HIV Purge in Question), in particolare qui: http://hivforum.0sites.net/Lilanew/view ... 7713#77713 e qui: http://hivforum.0sites.net/Lilanew/view ... 4390#84390.

[HLAB5701]

potrebbe essere l'espunzione di HIV-DNA dai santuari come una prova di 'estromissione' (evito di proposito, per scaramanzia, il termine 'eradicazione') dai santuari?
(...) secondo voi, quale sarebbe il significato CLINICO dell'ESTRAZIONE/ELIMINAZIONE di materiale genetico appartentente ad HIV dalle cellule interessate?

Confesso che capisco poco questa tua domanda. Puoi provare a riformularla, per favore?

in effetti non ho brillato x chiarezza

intendevo dire: a tuo parere la riduzione del reservoir operata con auranofin, sarebbe stabile o transitoria? e da questo discende la domanda sui possibili benefici clinici anche in assenza di eradicazione.