cura precoce eradica hiv da neonata

[Dora]

onestamente, con quell'HIV RNA così basso, a me questo pare più un caso di PEP che ha avuto successo che una cura vera e propria: hanno preso la bambina per il rotto della cuffia, come succede in quei tanti casi di Profilassi Post Esposizione che non fanno più notizia.
Cercherò di vedere la presentazione per capirci qualcosa di più.

Io non so quanto si possa dire che questo caso sia davvero diverso da una PEP, forse perché è anche molto difficile misurare la quantità di virus presente in una persona pochi istanti dopo che è stata contagiata: senza tante storie, si interviene entro poche ore con la ART e, se tutto va bene (come di solito accade) si impedisce al virus che ha oltrepassato le prime barriere immunitarie e circola nell'organismo di instaurare un'infezione.

Sta però di fatto che ho ascoltato la presentazione che Deborah Persaud ha tenuto ieri al CROI e, se l’interpretazione su che cosa davvero sia questo caso raso resterà aperta al dibattito per chissà quanto e in fondo potrebbe essere una discussione meramente accademica, i dati presentati non mi sembra possano essere discussi: oltre agli anticorpi che poteva ben avere ereditato dalla madre, il virus nella bambina c’era. Poi, dopo la ART, non c’era più.

Questi sono gli appunti che ho preso ascoltando la Persaud. Seguono le slides con maggiori dettagli.

Dal momento che non si conosceva lo stato sierologico della madre, come da prassi negli Stati Uniti, le è stato fatto un test rapido quando si è presentata in ospedale per il parto. Il test è risultato positvo, ma non è stato possibile fare una rapida profilassi alla nascitura, perché il parto è avvenuto molto in fretta.

A 30 ore dalla nascita, la bambina è stata trasportata all’ospedale dell’università del Mississippi. Al suo arrivo, sono stati prelevati due campioni di sangue indipendenti, presi in due momenti di tempo diversi, per stabilire lo stato di infezione sia nel plasma sia nelle PBMC, come è prassi in caso di esposizione all’HIV al momento della nascita. Sono stati fatti due test virologici (acidi nucleici + viremia), in grado di segnalare molto rapidamente se c’è infezione.

Il risultato (dal sangue periferico) corrisponde alla definizione standard di infezione da HIV: HIV RNA = 19.812 copie/mL; HIV DNA = positivo.

L’infezione della madre è stata confermata con test anticorpale + Western Blot (HIV-1 di tipo B, wild type). Sono stati inoltre valutati sia la viremia (molto bassa: 2432 copie/ml), sia i CD4 (664 cellule/mm3).

A 31 ore di vita, come da prassi, la bambina è stata messa in profilassi con un regime di tre farmaci: zidovudina, lamivudina e nevirapina. Quello che distingue questo caso dagli standard adottati negli Stati Uniti è il dosaggio della nevirapina: terapeutico, due volte al giorno.
Dai 7 giorni in poi, il regime terapeutico della bambina è stato – sempre come da prassi – modificato: AZT/3TC/NVP => AZT/3TC/LPV/r.

La bambina è stata monitorata fino ai 18 mesi di età e ha mostrato il tipico decadimento bifasico della viremia nel plasma, che presentano le persone messe in terapia antiretrovirale: un crollo molto rapido, seguito da una fase di decadimento più lenta, a indicare l’infezione di diverse popolazioni di cellule.
Una viremia irrilevabile (< 48) è stata raggiunta nella terza settimana di vita, e poi mantenuta. Così come sono rimasti costanti e normali i livelli dei CD4.

A 18 mesi di vita, la bambina è stata persa al follow up e ha sospeso la ART e si è ripresentata a 23 mesi, dopo 5 mesi di sospensione terapeutica. La viremia è rimasta irrilevabile, secondo i test standard.

A 25 mesi sono state ripetute le analisi, questa volta più approfondite: l’HIV RNA del sangue continuava ad esssere IRRILEVABILE, il test ELISA standard era NEGATIVO, la PCR per l’HIV DNA era NEGATIVA.

A quel punto sono state fatte le analisi con i test più sensibili esistenti (quelli usati nel caso del “Paziente tedesco”), per vedere il grado di persistenza dell’HIV: tutti negativi, tranne qualche minuscola traccia di DNA provirale.

Madre e figlia condividevano lo stesso virus e anche lo stesso profilo HLA: nessun allele protettivo.

Conclusione: è il primo caso ben documentato di cura (funzionale, non sono in grado di parlare di eradicazione né di assicurare che mai, in futuro, si avrà un rebound virale) di un neonato infetto da HIV. Questo fa ipotizzare che l’uso precocissimo della ART possa aver impedito il formarsi del reservoir e aver così portato alla cura della bambina.

Verrà fatto un trial clinico (IMPAACT Network) per studiare gli effetti della ART data immediatamente dopo la nascita.

[Dora]

onestamente, con quell'HIV RNA così basso, a me questo pare più un caso di PEP che ha avuto successo che una cura vera e propria: hanno preso la bambina per il rotto della cuffia, come succede in quei tanti casi di Profilassi Post Esposizione che non fanno più notizia.
Cercherò di vedere la presentazione per capirci qualcosa di più.

Io non so quanto si possa dire che questo caso sia davvero diverso da una PEP, forse perché è anche molto difficile misurare la quantità di virus presente in una persona pochi istanti dopo che è stata contagiata: senza tante storie, si interviene entro poche ore con la ART e, se tutto va bene (come di solito accade) si impedisce al virus che ha oltrepassato le prime barriere immunitarie e circola nell'organismo di instaurare un'infezione.

Sta però di fatto che ho ascoltato la presentazione che Deborah Persaud ha tenuto ieri al CROI e, se l’interpretazione su che cosa davvero sia questo caso raso resterà aperta al dibattito per chissà quanto e in fondo potrebbe essere una discussione meramente accademica, i dati presentati non mi sembra possano essere discussi: oltre agli anticorpi che poteva ben avere ereditato dalla madre, il virus nella bambina c’era. Poi, dopo la ART, non c’era più.

Temevo di averla sparata grossa, ad esprimere l'idea che potesse trattarsi di una PEP, ma ora ho letto questo parere di Steven Deeks - che è senza alcun dubbio uno dei ricercatori più accreditati ad esprimersi sul caso della bambina guarita - e trovo una autorevole conferma alla mia perplessità.
Il parere è stato raccolto da Jules Levin:

• the so-called baby that was cured. There is quite a lot of controversy about this at the conference but a good number of thought leaders opinions at the conference are reflected by what Steve Deeks said to me, that we will never know for sure if this baby was cured. The HIV found in the baby may have been the mother’s HIV and may have been cleared on its own without therapy, this HIV may not have established itself in long term memory cells but only in short living cells that would have cleared on their own, and since this baby was treated quickly the testing needed to answer this question wasn’t conducted. Apparently this baby may have had HIV for about a week and so another point here is that it’s not so easy for HIV to establish itself in long term memory cells and so therefore PrEP or PEP is what this baby got preventing infection, and as another researcher here said this baby story proves "PrEP works”.

A ulteriore conferma, Levin, che ha una memoria storica prodigiosa e che si merita un monumento per il lavoro che fa da anni, cita questo lavoro del 1996:

Detection of virus in vertically exposed HIV-antibody-negative children

The Lancet 27 January 1996
Marie-Louise Newell, David Dunn, Andrea De Maria, Antonio Ferrazin, Anita De Rossi, Carlo Giaquinto, Jack Levy, Ariane Alimenti, Anneka Ehrnst, Ann-Britt Bohlin, Rolf Ljung, Catherine Peckham

Abstract

Summary
Background HIV-infected mothers can transmit their infection to their children in utero or at delivery (vertical transmission). There have been cases of children who were reported as acquiring infection vertically and later clearing the infection. We report the frequency of this phenomenon in a European cohort study.
Methods In four centres of the European Collaborative Study of children born to HIV-infected mothers, 299 children became HIV-antibody-negative and 264 of these had been followed up with virus culture and PCR for viral DNA at least once.
Findings Nine of the 264 children were positive by virus culture or PCR, and subsequently seroreverted. Two of the nine tested virus-positive after they became antibody-negative. Six cases were virus-positive early in life and became negative thereafter, which is consistent with clearance of infection. The pattern was less clear in the other three. The nine cases had had their last virus test at age 16-101 months. All nine children had been bottlefed only. Eight had been delivered vaginally. The children had no HIV-related symptoms and received no anti-HIV treatments. Based on only those children who had two or more positive virological tests, we estimate that 2·7% (6/219) cleared or "tolerated" the virus.
Interpretation The detection of virus or viral DNA in "uninfected" children born to HIV-infected mothers was rare and was not associated with clinical disease or immunological abnormalities. The timing of samples will affect the documentation of clearance since, in uninfected children of HIV-positive mothers who cleared the virus, viraemia was intermittent. Current paediatric opinion is to inform parents of children who serorevert that the child is not HIV-infected.

Discussion
Our findings suggest that the detection of virus or viral DNA in "uninfected" children is rare and is not associated with clinical disease or immunological abnormalities. Although detection of virus genome by PCR in the first few weeks of life may reflect maternal contamination and the presence of non-infectious virus particles, in most infants a positive virus culture or PCR
test is regarded as evidence of replicating virus. If we could understand how virus-positive children subsequently become uninfected, we might gain insight into the mechanism of virus clearance. These mechanismsmay have implications for vaccine development. Most children born to HIV-infected women are uninfected either because they were never exposed to the virus or they cleared the virus before or shortly after the birth. Whether clearance can be documented in those who clear the virus depends on the time of sampling. There have been reports of antibody-negative uninfected children born to HIV-infected women who were not observed to clear the virus but who had HIV-specific cytotoxic T-lymphocyte activity.9>’&deg; This response suggests the child may have been exposed to virus. Similar cases have been described in adults at risk of infection.11,12 The few children born to HIV-infected mothers in whom we detected HIV intermittently and at older ages may have been exposed to the virus during fetal life and developed immunological tolerance or sequestrated the virus in lymphatic tissue. We need to clarify the mechanisms underlying our findings and it is important to continue the clinical and virological monitoring of these children. Current paediatric opinion is to inform parents of these children that their child is not infected with HIV.

[uffa2]

Senza essere Levin, a me quest’idea della bimba “guarita” dall’HIV pare una cosa stramba dal primo momento.
Mica perché ci tenga al fatto che le bimbe non guariscano, anzi. Ma per un motivo logico: se nulla è stato fatto di diverso rispetto al passato, non è logicamente possibile che si siano ottenuti risultati diversi rispetto al passato. Oddio, è vero che nell’articolo del NYT sta scritto “Typically a newborn with an infected mother would be given one or two drugs as a prophylactic measure. But Dr. Gay said that based on her own experience, she almost immediately used a three-drug regimen aimed at treatment, not prophylaxis, not even waiting for the test results confirming infection ”. Ora, quel “tipically” a me fa venire il dubbio che in molti altri casi si sia usata la HAART e via.
Perciò delle due l’una: o nei neonati la HAART entra nei reservoir e colpevolmente non lo si è scoperto prima (non si tratta mica del primo neonato che viene al mondo da madre sieropositiva), oppure –virus o non virus- l’infezione non era giunta a compimento e questo è un fortunato caso di PeP.
Facciano tutti i trial che vogliono, ma ho il sospetto che non ci sia una terza possibilità.

[nordsud]

Senza essere Levin, a me quest’idea della bimba “guarita” dall’HIV pare una cosa stramba dal primo momento.
Mica perché ci tenga al fatto che le bimbe non guariscano, anzi. Ma per un motivo logico: se nulla è stato fatto di diverso rispetto al passato, non è logicamente possibile che si siano ottenuti risultati diversi rispetto al passato. Oddio, è vero che nell’articolo del NYT sta scritto “Typically a newborn with an infected mother would be given one or two drugs as a prophylactic measure. But Dr. Gay said that based on her own experience, she almost immediately used a three-drug regimen aimed at treatment, not prophylaxis, not even waiting for the test results confirming infection ”. Ora, quel “tipically” a me fa venire il dubbio che in molti altri casi si sia usata la HAART e via.
Perciò delle due l’una: o nei neonati la HAART entra nei reservoir e colpevolmente non lo si è scoperto prima (non si tratta mica del primo neonato che viene al mondo da madre sieropositiva), oppure –virus o non virus- l’infezione non era giunta a compimento e questo è un fortunato caso di PeP.
Facciano tutti i trial che vogliono, ma ho il sospetto che non ci sia una terza possibilità.

Ben due esami hanno confermato l'infezione. E non esiste, da quello che mi risulta, altro esame che quello per verificare l'integrazione nelle cellule del virus.
Se avessero fatto un solo prelievo qualche sbaglio di provetta o di laboratorio poteva anche starci.
Ma 2 esami HIV DNA tagliano la testa al toro ( per non dire della carica virale ). La bambina aveva ( o ha ancora? ) l'infezione.

[skydrake]

In occasione della notizia di questa neonata forse guarita, neanche La Repubblica ha pubblicato alcuni articoli ovviamente fatti da giornalisti generalisti che come al solito scrivono senza avere cognizione di causa. Ma di interessante c'è una frasetta in fondo ad una intervista a pagina 17 ad un Montagnier molto piú equilibrato del solito. La cito testualmente:

"L'unica vera soluzione é eliminare il serbatoio virale. A questo proposito io e la mia equipe faremo degli importanti annunci nei prossimi mesi"

[uffa2]

Montagnier molto piú equilibrato del solito. La cito testualmente:

"L'unica vera soluzione é eliminare il serbatoio virale. A questo proposito io e la mia equipe faremo degli importanti annunci nei prossimi mesi"

l'acqua l'ha già usata, ed è stato un buco nell'acqua
lo yoghurt l'ha usato qualcun altro
gli restano le fave di fuca

[skydrake]

Montagnier molto piú equilibrato del solito. La cito testualmente:

"L'unica vera soluzione é eliminare il serbatoio virale. A questo proposito io e la mia equipe faremo degli importanti annunci nei prossimi mesi"

l'acqua l'ha già usata, ed è stato un buco nell'acqua
lo yoghurt l'ha usato qualcun altro
gli restano le fave di fuca

Fave di fuca? Funzionano? Dove posso trovarle?



Almeno non saranno pericolose quanto la cortistatina..

[Dora]

Montagnier molto piú equilibrato del solito. La cito testualmente:

"L'unica vera soluzione é eliminare il serbatoio virale. A questo proposito io e la mia equipe faremo degli importanti annunci nei prossimi mesi"

l'acqua l'ha già usata, ed è stato un buco nell'acqua
lo yoghurt l'ha usato qualcun altro
gli restano le fave di fuca

Santo cielo. Voi scherzate, ma io temo che quel disgraziato sia andato avanti a lavorare sulle onde elettromagnetiche per identificare i reservoir.

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Segnalo qui un post molto carino della virologa-super-esperta-di-retrovirus Abbie Smith, che nel blog che cura per Science - avendo visto solo il comunicato stampa e prima di vedere la presentazione della Persaud (che però conferma quanto detto in conferenza stampa) - avanza una spiegazione tecnica, ma comprensibilissima, della cura della "bimba del Mississippi":

(...) This is actually possible.

Of course I havent read the paper or any research associated with this particular case, but theoretically, it is possible.

Under ‘normal’ circumstances, HIV infection is initiated by one/few genetic variants of HIV-1. It is an extreme population bottle-neck, but some initial research indicates that the transmitted variants are ‘more fit’, evolutionarily, than non-transmitted variants, so that one/few viruses replicate like wild-fire. This means that as the adaptive immune system is trying to ‘catch’ it, that one/few viruses are rebuilding the quasispecies (population of viruses that are all similar, but genetically distinct from one another). Weeks, months, years later, when the individual is finally diagnosed with HIV infection, the quasispecies is firmly established. When the individual starts antiretroviral therapy, there are already HIV variants in the quasispecies that are resistant to the drugs (viruses do not evolve resistance to the drug, they already have resistance before the drug is applied). Usually, this drug escape comes at a fitness cost to the virus, so the patient has low-to-undetectable levels of HIV when they are on therapy… but its *not* zero. There is just a very low level of replication. Every single time there is a replication cycle, the virus is still making mutations, so it is rebuilding the quasispecies *again*. Eventually, the population stumbles upon a combination of mutations that lets the population 1) escape the drugs, and 2) have increased replication capacity, meaning the virus can go back to its old high levels of replication/disease even in the presence of the drugs. This is called antiretroviral failure. So the physician has to switch drugs, take them off drugs to see if a non-resistant variant will outcompete the resistant guys, etc.

This isnt always what happens, I am just speaking generally, here.

From what I can discern from the press-releases, things happened differently in this baby. I am going to guess Babby wasnt infected early on in utero, as this isnt so common, and when it happens is very lethal. So I am guessing Babby was infected shortly before birth, or during the birth process… However press-releases say Babby was diagnosed *at* birth, which had to have been a blood viral load test (cant do an antibody test, as Babby has Moms Abs)… so she couldnt have been infecting during birth (more common). Hm. So, lets say shortly before birth, Babby was infected with HIV. Probably one/few genetic variants, probably ‘more fit’ relative to what was in Mom, but probably *not* already resistant to antiretrovirals and more fit.

Babby already had Moms adaptive immune response working for her. And at birth, she was immediately put on antiretrovirals.

Limited genetic diversity in the transmission event + pre-existing anti-HIV antibodies + immediate drug therapy = They might have gotten the drugs there before the quasispecies was established, thus there were no drug resistant variants present. Antiretrovirals and antibodies from Mom could do their work. Babbys developing immune system had an easier target to catch.

Its possible Babby was cured.

And this isnt entirely ‘off the wall’. In every HIV lab there is a box on the wall with antiretrovirals in it. If you get exposed to the virus, you take the drugs, and you keep taking the drugs for, I believe, at least 6 months. The idea is, if we get exposed in the lab, we might have low levels of replication, but the drugs being RIGHT THERE immediately would keep us from getting genuinely infected. I know a couple people who have had to do this, and well, they arent infected.

Its also the idea behind using antiretrovirals before you are infected with HIV. Have the drugs at the site of infection, and maybe you can stop the Big infection, the quasispecies, the drug resistant variants, from ever emerging.

[nordsud]

The idea is, if we get exposed in the lab, we might have low levels of replication, but the drugs being RIGHT THERE immediately would keep us from getting genuinely infected. I know a couple people who have had to do this, and well, they arent infected.

Its also the idea behind using antiretrovirals before you are infected with HIV. Have the drugs at the site of infection, and maybe you can stop the Big infection, the quasispecies, the drug resistant variants, from ever emerging.[/b][/size]

Non voglio spalmare cioccolata puzzolente al mattino presto ma una superesperta virologa che afferma che due persone sono venute in contatto con il virus in laboratorio e non si sono infettate FA PENA se non aggiunge niente altro. Venire in contatto con il virus ed infettarsi sono cose diverse. Ovvio che la premessa per infettarsi e il "contatto", ma questo non significa che il semplice contatto si tramuti al 100% in una infezione conclamata.
Io conosco alcune persone hanno fatto sex non protetto con hiv+ e non si sono infettate. Miracolati anche loro ? E senza aver preso nemmeno l'aspirina altro che antivirali per 6 mesi.
Sia chiaro.. potrei anche cominciare a pensare che l'esame HIV DNA non è poi così tanto importante.

Questa intervista mi fa venire in mente la Koronispharma. Faccio una ricerca veloce su internet.. magari ci sono delle novità . Se non posto niente.. non serve spiegarlo.

[Dora]

Non voglio spalmare <edit automatico> al mattino presto ma una superesperta virologa che afferma che due persone sono venute in contatto con il virus in laboratorio e non si sono infettate FA PENA se non aggiunge niente altro.

È solo il post di un blog, e per di più scritto di fretta, senza aver visto la presentazione della Persaud, e con toni quasi "umoristici" ... non è mica un trattato scientifico. Serve però per spiegare in modo semplice la questione delle quasispecie.

Questa intervista mi fa venire in mente la Koronispharma. Faccio una ricerca veloce su internet.. magari ci sono delle novità . Se non posto niente.. non serve spiegarlo.

Le ultime sul KP-1461 le trovi qui: [Req] Articolo su KP-1461 (Koronis).