Perché il fallimento virologico?

[Francescoz]

Ciao a tutti, oggi stavo leggendo questo articolo

Virologic failure following persistent low-level viremia in a cohort of HIV-positive patients: Results from 12 years of observation.

The current goal of antiretroviral therapies (ART) is to maintain HIV virologic suppression below limits of assay detection. When viral loads remain in low-level viremia (LLV), especially between 50-200 copies/mL, the best management and clinical consequences remain unknown. Our objective was to study the long-term impact of persistent LLV on subsequent risk of virologic failure in a cohort of people living with HIV in Montreal, Canada.
Methods: We compared the cumulative incidence of subsequent virologic failure (HIV RNA >1000 copies/mL) in patients under ART for at least 12 months, following 4 persistence status (<50, 50-199, 200-499 and 500-999 copies/mL) for 6, 9 or 12 months using Kaplan-Meier analysis. The association between subsequent virologic failure and persistence status were estimated using Cox proportional hazards model.
Results: The cumulative incidence of virologic failure one year after having maintained a LLV for 6 months was 22.7%(95%CI:14.9-33.6) for 50-199 copies/mL, 24.2%(95%CI:14.5-38.6) for 200-499 copies/mL and 58.9%(95%CI:43.1-75.2) for 500-999 copies/mL, compared to 6.6% (95%CI:5.3-8.2) when remaining undetectable. Even after adjustment for potential confounders, persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard Ratio=2.22, 95%CI:1.60-3.09) when compared to undetectable viral loads for the same duration. Similar results have been found for persistent LLV of 9 or 12 months.
Conclusions: In this cohort, all sub-categories of persistent LLV between 50-999 copies/mL were associated with an increased risk of virologic failure. The results shed new light for the management of patients with LLV, especially with regards to LLV of 50-199 copies/mL.

PubMed

A quanto ho capito dopo periodi, anche lunghi, di viremia non rilevabile, essa sale nonostante la HAART, e si ha quello che l'articolo chiama "virologic failure", ma perché? Resistenze ai farmaci?

[Dora]

Ciao a tutti, oggi stavo leggendo questo articolo

Virologic failure following persistent low-level viremia in a cohort of HIV-positive patients: Results from 12 years of observation.

(...)

A quanto ho capito dopo periodi, anche lunghi, di viremia non rilevabile, essa sale nonostante la HAART, e si ha quello che l'articolo chiama "virologic failure", ma perché? Resistenze ai farmaci?

La Low Level Viremia (LLV) di cui parla l'articolo è - come dice la parola stessa - una viremia di basso livello, NON una viremia irrilevabile. È chiaro che la soglia di rilevabilità adottata in questo lavoro (50 copie di HIV RNA/ mL) è arbitraria, ma è comunque quella normalmente adottata in questi anni.
Quindi quel che questo lavoro ci dice è che il persistere di una viremia rilevabile, per quanto di basso livello, si associa a un rischio di fallimento della terapia più alto che quando la viremia è IRrilevabile. E, se noti, quanto più la LLV è alta, tanto più alto è il rischio stimato.
In soldoni: quanto più virus c'è in giro, tanto più è alta la probabilità che si sviluppino mutazioni che rendano il virus resistente ai farmaci assunti e quindi tanto più è probabile che si debba cambiare terapia.

In ogni caso: meglio una terapia che funziona poco e male e cui sfugge una viremia di basso livello che nessuna terapia (adesso non ho tempo di trovarti il link, ma un articolo in proposito è uscito qualche mese fa).

[Francescoz]

meglio una terapia che funziona poco e male e cui sfugge una viremia di basso livello che nessuna terapia

Eh, ma questo è valido in ogni caso no? Anche perché senza terapia la viremia è destinata a salire...
E poi, più la viremia è alta più ha possibilità di salire, quindi una viremia che da non rilevabile arriva a 500-999 copie/ml potrebbe continuare a salire, no? Non è già questo un fallimento terapeutico?

[Dora]

meglio una terapia che funziona poco e male e cui sfugge una viremia di basso livello che nessuna terapia

Eh, ma questo è valido in ogni caso no? Anche perché senza terapia la viremia è destinata a salire...
E poi, più la viremia è alta più ha possibilità di salire, quindi una viremia che da non rilevabile arriva a 500-999 copie/ml potrebbe continuare a salire, no? Non è già questo un fallimento terapeutico?

In genere, dopo il picco della fase acuta, la viremia si assesta e più o meno resta su quel livello (set point virale); non è che continui ad aumentare indefinitamente. Se non interviene la terapia, nella fase finale dell'infezione la viremia aumenta.
L'obiettivo della ART è di ridurre la replicazione del virus al di sotto della soglia di rilevabilità, poniamo per comodità 50 copie/mL anche se adesso sono meno. Questo però non accade sempre e a tutti.
Se la viremia resta (o torna stabilmente ad essere) rilevabile, non è detto che ci siano delle alternative terapeutiche disponibili.
In quel caso, anche una ART che funziona in modo imperfetto, perché non abbatte completamente la viremia (poniamo 2 farmaci su 3 che vanno bene, uno per il quale ci sono delle resistenze), è comunque meglio che nessuna ART.

Non ricordo assolutamente dove ho letto l'articolo di cui ti parlavo prima, né il titolo esatto. Intanto, ho trovato questo che è un po' vecchio (2008), ma ripete il succo di quanto ti dicevo:

Maintaining Antiretroviral Therapy Reduces the Risk of AIDS-Defining Events in Patients with Uncontrolled Viral Replication and Profound Immunodeficiency

• Conclusions. Even when effective virological control is no longer achievable, cART still reduces the risk of ADEs [= acquired immunodeficiency syndrome–defining events] in profoundly immunodeficient HIV-infected patients.

[uffa2]

Ricordavo pure io di avere letto un suggerimento del genere, mi pare in un articolo sui "veterani" dell'HIV, per i quali a volte non ci sono più opzioni terapeutiche "risolutive", e cui era appunto rivolto l'invito a non abbandonare la HAART neppure di fronte alle resistenze e al fallimento virologico: meglio il poco che può fare una HAART inadeguata al disastro del nulla.

[Francescoz]

Ok, grazie Uffa e Dora per le delucidazioni!

[skydrake]

Ricordavo pure io di avere letto un suggerimento del genere, mi pare in un articolo sui "veterani" dell'HIV, per i quali a volte non ci sono più opzioni terapeutiche "risolutive", e cui era appunto rivolto l'invito a non abbandonare la HAART neppure di fronte alle resistenze e al fallimento virologico: meglio il poco che può fare una HAART inadeguata al disastro del nulla.

Io osservo però una cosa: a volte le resistenze si estendono per tutti gli antiretrovirali in una determinata classe. Cosi mi hanno detto, non ho studi a cui far riferimento.
Se fosse così, insistendo sempre sullo stesso antiretrovirale con resistenze sempre più spinte, si finirebbe col compromettere anche gli antiretrovirali futuri in quella classe.

[uffa2]

molto probabilmente, nel caso di pazienti che hanno già consumato più o meno tutte le opzioni terapeutiche, si preferisce rischiare facendo qualcosa, piuttosto che niente: in quei pazienti il problema è controllare l'oggi, non un domani che potrebbe pure non esserci.

[Dora]

Ricordavo di avere visto questa piramide l'anno scorso:



Si tratta di una sintesi fatta dai CDC della situazione dell'epidemia di HIV negli Stati Uniti, che ci dice che, su 100 persone che hanno l'HIV, si può stimare che

• - 80 siano consapevoli del loro stato sierologico;
  - 62 siano state in contatto con qualche centro di cura;
  - 41 siano seguite da specialisti;
  - 36 siano in terapia antiretrovirale;
  - 28 abbiano viremia stabilmente irrilevabile.

Cioè solo il 28% di più di 1 milione di persone con HIV negli USA ha un pieno controllo della viremia e dunque un pieno beneficio dalla ART.
In altri termini, ben l'8% di quel milione di persone NON ha viremia irrilevabile pur essendo in terapia. Direi che non è una percentuale trascurabile.
In Italia la situazione è un poco migliore, perché è il Paese dell'UE con la miglior percentuale di VL irrilevabile e l'UE è messa meglio degli Stati Uniti. Ma rimane comunque una fascia consistente di persone che non riesce ad avere un completo controllo della viremia.

[uffa2]

cioè quasi un quarto delle persone in trattamento fallirebbe gli obiettivi di controllo della viremia?