Decitabina e Gemcitabina contro HIV

[cesar78]

Un team dell'Università del Minnesota in collaborazione con i ricercatori dell'Institute for Molecular Virology, School of Dentistry e Center for Drug Design ha sviluppato una nuova combinazione di due farmaci, già approvati dalla FDA, che potrebbero servire come trattamento efficace contro HIV.
La scoperta, una combinazione di decitabina (decitabine) e gemcitabina somministrata in forma di pillola, segna un importante passo in avanti nella fruibilità di questi farmaci, che prima erano disponibili solo tramite iniezione o terapia per via endovenosa.

"Se occorre prendere un farmaco ogni giorno, come molti pazienti HIV fanno, non si vuole prendere quel farmaco tramite un'iniezione quotidiana", ha detto Steven Patterson, professore presso il Center for Drug Design dell'Università del Minnesota. "Questa scoperta è un grande passo per dimostrare che questo trattamento potrebbe essere somministrato come una pillola, simile ad altri farmaci anti-HIV, ed è adatto per un'eventuale applicazione clinica."

I ricercatori avevano già annunciato che la combinazione decitabina+gemcitabina poteva potenzialmente essere utilizzata per il trattamento di HIV in una ricerca pubblicata nel mese di agosto 2010.
La combinazione di farmaci ha dimostrato di funzionare per "mutagenesi letale": potrebbe cioè sconfiggere HIV provocando una mutazione del virus tale da non essere più infettivo. Per alcuni pazienti, la capacità di HIV di mutare rapidamente ed evolvere può causare resistenza ai farmaci. Per i pazienti che hanno sviluppato resistenza ai trattamenti HIV attualmente disponibili, la combinazione di decitabina+gemcitabina potrebbe rivelarsi una valida alternativa o una linea secondaria di difesa.
In aggiunta ad un trattamento potenzialmente efficace contro HIV, la combinazione ha mostrato anche effetti potenziali nel trattamento della leucemia nei gatti.

"C'è ancora un sacco di lavoro che deve essere fatto per dimostrare la sicurezza e l'efficacia di questa combinazione di farmaci prima che i test clinici sull'uomo possano cominciare", ha detto Patterson. "Ma siamo ottimisti sul fatto che ci stiamo muovendo."

Questa ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health e dalla University of Minnesota.
Lo studio, condotto da Christine Clouser, Laurent Bonnac, Louis Mansky e Steven Patterson, è disponibile sulla rivista Antiviral Chemistry & Chemotherapy.

http://health.umn.edu/news-releases/dru ... oved-drugs

[uffa2]

curioso... potremmo chiamarlo "il ritorno degli abbandonati":
1. era dai tempi dell'AZT che non si usavano farmaci di derivazione oncologica nel trattamento dell'HIV.
2. la teoria della mutagenesi letale, alla fine è il meccanismo alla base dello sfortunato KP-1461 di Koronis Pharma, loro la chiamano Viral Decay Acceleration, ma sempre quello è...

[cesar78]

Non conoscevo ancora questa mutagenesi letale... appena avrò tempo di studiarmela cercherò di pubblicare qualcosa. Intanto chiediamo a Dora cosa ne pensa...

[uffa2]

Ciao caro,
Dora sarà offline per qualche giorno, però sia lei che io abbiamo affrontato il KP-1461 a suo tempo, e se cerchi qui nel forum puoi trovare un po' di materiale...

[cesar78]

Grazie uffa appena ho tempo ci do un'occhiata!

[Dora]

Non conoscevo ancora questa mutagenesi letale... appena avrò tempo di studiarmela cercherò di pubblicare qualcosa. Intanto chiediamo a Dora cosa ne pensa...

Ricordo che di questi due analoghi nucleosidici ci occupammo tre anni fa, quando uscì la prima ricerca della University of Minnesota.
Quello di oggi è un aggiornamento tecnico atteso e molto felice. Abbiamo così l'occasione di riparlarne.

Di Koronis evocata da Uffa, invece, non ho voglia di parlare, perché a me il KP-1461 intrigava tantissimo, ne ho scritto letteralmente per anni nel vecchio forum, ma le ultime notizie sono così miserevoli che potrai leggere qui tutta l’irritazione di Uffa e mia (proprio da innamorati delusi): [Req] Articolo su KP-1461 (Koronis).

Vediamo piuttosto le due idee che stanno alla base della ricerca di Louis Mansky e colleghi. Si tratta di due ispirazioni differenti, che meritano di essere viste separatamente.

La prima è la questione del riposizionamento dei farmaci: usano due chemioterapici già approvati dall’FDA, di cui dunque si conoscono tutte (o la maggior parte) delle caratteristiche importanti, ma lo fanno off-label, per indicazioni che nulla hanno a che vedere con quelle per cui i farmaci sono stati approvati.
È una strategia che negli ultimi anni mi pare si stia diffondendo in questo campo, basti pensare all’uso che Savarino fa dell’auranofin. Ed è una strategia intelligente, che impone di forzare un po’ la mano ai comitati etici, ma consente di aggirare tutti gli ostacoli che precedono l’approvazione di un farmaco, che come sappiamo è un processo molto lungo e molto costoso.
Quello che Mansky ci aveva raccontato tre anni fa era che la combinazione – nei topi - di decitabina e gemcitabina aveva ridotto l’infettività dell’HIV del 73% e senza alcun rilevabile effetto sulla proliferazione cellulare - a concentrazioni dei due farmaci che, se usate singolarmente, avevano un’attività antivirale minima.

Questo è interessante, perché si tratta di concentrazioni molto più basse rispetto a quelle approvate per uso oncologico - concentrazioni che si sono dimostrare non citotossiche e che fanno dunque sperare che, nel passaggio alla sperimentazione su esseri umani, l’effetto combinato dei due farmaci sia sicuro, non troppo tossico ed efficace.
Di qui la decisione di trovare un modo per somministrare decitabina e gemcitabina oralmente, perché è chiaro che un’iniezione quotidiana è scomoda e dolorosa.
E questo è il miglioramento tecnico che tu hai segnalato.


La seconda questione è quella della mutagenesi letale, alla cui base è la teoria dell’errore catastrofico, secondo cui il progressivo accumulo di errori casuali dovuti a mutazioni porta al prevalere di quasispecie virali meno capaci di replicazione e quindi inadatte a causare un’infezione produttiva.
Io trovo affascinante l’idea che si riesca a sconfiggere il virus ritorcendogli contro una delle sue armi più micidiali: la capacità di mutare ed evolvere a grande velocità (Schadenfreude? Indubbiamente, sì!).
Ora, piuttosto che inibire la replicazione dell’HIV come fanno gli altri farmaci antiretrovirali, la combinazione di gemcitabina e decitabina fa l’opposto, forzando l’HIV ad evolvere sempre più velocemente, in modo incontrollato, fino al punto in cui prevalgono delle mutazioni che lo rendono così inadatto (unfit) a colonizzare le nostre cellule che il virus non può far altro che estinguersi.

Il meccanismo d’azione ipotizzato per spiegare la sinergia di decitabina e gemcitabina è proprio l’azione sul tasso di mutazione del virus, che risulta aumentato di 3,4 volte, senza che però questo abbia effetti sul genoma dell’ospite.

La mutagenesi letale è sempre stata vista con sospetto nelle sue applicazioni cliniche, perché si temono sia la citotossicità delle sostanze che la scatenano, sia le alte concentrazioni di sostanze mutagene necessarie, sia i possibili effetti collaterali associati all’uso prolungato di queste sostanze. Sia, naturalmente, quelli che potremmo considerare effetti off-target, che colpiscono il genoma della cellula ospite invece che il virus.

Per come stanno andando le cose con il KP-1461, quello della mutagenesi letale (o decadimento virale accelerato) mi sembrava soltano un bel sogno. Ma se Manski riesce a far funzionare questa fantastica idea a un prezzo tutto sommato contenuto, sono pronta a creargli un altare d’onore nel pantheon dei miei miti.



Ti lascio qualche riferimento ai fondamentali articoli di Manfred Eigen per approfondire la teoria della mutagenesi letale:

• • Viral Quasispecies
  • Error catastrophe and antiviral strategy
  • Examining The Theory of Error Catastrophe

Invece, questi sono i due articoli di Manski e colleghi usciti tre anni fa sul Journal of Virology:

• • Viral Mutation Rate
  • Exploiting Drug Repositioning for Discovery of a Novel HIV Combination Therapy