Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura

[Dora]

I tristi casi di rebound della viremia nei Boston Patients e nella Mississippi Baby, che fino a pochi mesi fa sembravano aver raggiunto la cura, ci hanno insegnato al di là di ogni dubbio che bastano pochissime cellule latentemente infette per reinnescare l'infezione. Quindi, se si sospende la ART e il reservoir non è stato distrutto completamente, resta la possibilità che anche a distanza di molti mesi o addirittura anni la viremia ricompaia.

Prendendo per buono il fatto che le tecniche di conta del virus siano così sofisticate e precise da togliere ogni dubbio. Cosa che ultimamente sembra cominci vacillare.
I due sfigati di Boston e la bambina non credo fossero diventati sieronegativi come lo è diventato il Timothy.

Invece sì, erano diventati tutti e tre sieronegativi. Anzi, la bimba non aveva neppure avuto la sieroconversione (come accade in genere ai bambini molto piccoli messi in ART prima che il loro sistema immunitario sia formato: hanno viremia senza anticorpi anti-HIV rilevabili). Inoltre, quando c'è stato il rebound virale, in entrambi i bostoniani si è verificata una nuova fase acuta.
Perfino i due Sydney Patients sono tornati sieronegativi e sono ancora in terapia - il che, fra parentesi, insegna quanto poco utile sia questo parametro per definire la cura.

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il PGT121 l'ho quasi adottato, come un figliolo Speriamo che mi dia delle soddisfazioni...
... Credo però che ci vorrà un bel po' per sapere se funziona così bene anche sugli esseri umani: se deve essere usato in combinazione con gli altri due bNAbs e se ciascuno dei tre deve prima essere - giustamente - testato separatamente...

ADMETOOOO, IL TUO BIMBO STA PER INIZIARE LA SCUOLA!!!

Lo dice Richard Jefferys (e se lo dice lui, io gli credo perché sta tenendo monitorate tutte le ricerche verso una cura):

• Currently there are two ongoing phase I, first-in-human clinical trials of the monoclonal bNAbs 3BNC117 and VRC01. A study of PGT121 is also in the works.

Forse i tempi saranno meno lunghi di quanto temiamo e in un attimo ce lo troveremo a fare la maturità insieme a 3BNC117 e VRC01.

[nordsud]

Invece sì, erano diventati tutti e tre sieronegativi. Anzi, la bimba non aveva neppure avuto la sieroconversione (come accade in genere ai bambini molto piccoli messi in ART prima che il loro sistema immunitario sia formato: hanno viremia senza anticorpi anti-HIV rilevabili). Inoltre, quando c'è stato il rebound virale, in entrambi i bostoniani si è verificata una nuova fase acuta.
Perfino i due Sydney Patients sono tornati sieronegativi e sono ancora in terapia - il che, fra parentesi, insegna quanto poco utile sia questo parametro per definire la cura.[/size]

Questo HIV ha sconvolto tante cose che riguardavano le infezioni..si ridiventa negativi ma il virus resta sempre vivo da qualche parte. Mentre per il virus dell'epatite B - quasi sempre silente - ( si dice che il 30% degli Italiani oltre i 40 anni abbiano avuto contatto con il virus HBV e che ben +/- 1.000.000 siano i malati cronici che non sono riusciti a sconfiggere il virus ) si resta "positivi" per tutta la vita, anche se non ho mai capito dove possa nascondersi il virus HBV visto che le cellule bersaglio sono quelle del fegato che vivono pochi mesi.. ( è risaputo che il fegato si rigenera costantemente ). Capisco che si formano gli anticorpi neutralizzanti che tengono a bada il virus.. ma prima o dopo le cellule del fegato muoiono e mi aspetterei un ritorno alla negatività agli anticorpi per l'HBV..cosa che non succede mai mentre succede per l'HIV ( i due sfigati di Boston + Baby Missisipi ).. UN MISTERO

[zimar]

Grazie mille Dora, dalla tua risposta adesso mi sono chiartito alcuni buchi neri che ho sempre avuto su questo discorso.

Da quello che ho capito alcuni dei nodi fondamentali da sciogliere per arrivare a una possibile cura sono:

1)Capire cosa innesca la riattivazione delle cellule infettate che restano latenti

2)Trovare una strategia che possa permettere alle cellule latenti e infette di riattivarsi e quindi poterle identificare e distruggere e la riattivazione deve essere pressochè totale di tutte le cellule latenti e infettate altrimenti come hai descritto tu negli esempi della bambina del Mississipi e de pazienti Bostoniani siamo al punto di partenza.

PS:Io ho la fortuna di non essere malato, sono una persona fisicamente sana sotto questo punto di vista, ma purtroppo soffro di ipocondria legata a questa malattia per casini legati al mio passato. Sono in cura da parecchi anni ma non c'e' verso ancora di sfangarla. Quindi faccio il tifo a maggior ragione per la ricerca, cerco di interessarmi e spero che si riesca a debellare questo problema, anche se devo dire che grossi passi in avanti dal punto di vista del "conviverci" si sono fatti.


Grazie mille per aver risposto alle mie domande.

[admeto]

ADMETOOOO, IL TUO BIMBO STA PER INIZIARE LA SCUOLA!!!

Forse i tempi saranno meno lunghi di quanto temiamo e in un attimo ce lo troveremo a fare la maturità insieme a 3BNC117 e VRC01

Grazie Dora! Speriamo che tutto l'amore che nutro per lui sia ricambiato!!

[Dora]

Admeto, hai visto che ti ritrovi con un altro figlio, giovane giovane ma molto promettente?
È un bell'anticorpone scoperto dal NIAID (e da diversi altri centri di ricerca sparsi per gli Stati Uniti): si chiama 35O22, si lega a un punto della glicoproteina Env dell'HIV diverso dagli altri anticorpi conosciuti ed è molto potente (fra i più potenti che si conoscano), perché ne bastano piccole quantità per neutralizzare il 62% di 181 ceppi di HIV. La sua attività neutralizzante è complementare rispetto a quella degli altri bNabs che abbiamo visto, e questo lo rende un candidato ideale per nuovi mix.

Scrivono nelle conclusioni dell'articolo i ricercatori:

• Quello che abbiamo scoperto dell'anticorpo 35022 e della sua specificità ha diverse implicazioni per l'uso di anticorpi nella terapia e nella profilassi dell'infezione da HIV e nel tentativo di stimolare anticorpi HIV-specifici mediante un vaccino. Il suo nuovo sito di legame e lo spettro di attività contro i ceppi di HIV suggeriscono che potrebbe essere usato insieme ad altri anticorpi nella immunoterapia passiva o nella profilassi. Inoltre, l'anticorpo è estremamente potente e ciò indica che la sua attività in vivo può persistere anche a basse concentrazioni. L'aspetto forse più importante è che il nuovo epitopo legato dall'anticorpo 35022 rappresenta un nuovo punto di vulnerabilità che potrebbe essere colpito da un vaccino.

Fonti:

• - l'articolo su Nature: Broad and potent HIV-1 neutralization by a human antibody that binds the gp41–gp120 interface;
  - il comunicato stampa degli NIH: NIH-Led Scientists Discover HIV Antibody that Binds to Novel Target on Virus.

[skydrake]

Francamente non ho mai creduto agli anticorpi monoclonali come strategia di cura per un paziente già infetto: praticamente nessun anticorpo é in grado di superare la barriera emato-encefalica.

[Dora]

Francamente non ho mai creduto agli anticorpi monoclonali come strategia di cura per un paziente già infetto: praticamente nessun anticorpo é in grado di superare la barriera emato-encefalica.

Si sta diffondendo l'uso di mABs contro tumori cerebrali, altri anticorpi monoclonali vengono studiati per l'Alzheimer ... È vero, passare la bbb non è automatico, ma si sta studiando il modo per riuscirci. Vedi per esempio:

http://www.nature.com/news/2011/110525/ ... 1.319.html

[uffa2]

Qualche settimana fa ho letto, in un articolo sulla SM, che apparentemente non è vero che le cellule T attivate responsabili dell’infiammazione attraverserebbero esclusivamente la BBB per andare a fare i loro danni.
C’è uno studio, non ricordo se del 2010 o 2012, che dimostrerebbe un accesso attraverso i nervi spinali, uno studio affascinante che, nel sito di peer reviewing post pubblicazione (una roba divertente: i medici valutano l’articolo dopo la sua pubblicazione) aveva suscitato molto apprezzamento. Ovviamente non trovo il PDF, che pure ero abbastanza sicuro di aver salvato, né ricordo il nome del sito.
Se i risultati di quello studio fossero stati confermati, non so se questo potrebbe avere effetti di qualche tipo in tutta l’area delle patologie che aggrediscono il cervello…

[skydrake]

altri anticorpi monoclonali vengono studiati per l'Alzheimer....

...infatti i candidati farmaci contro l'Alzheimer hanno un faliture rate del 99,6%:
http://www.scientificamerican.com/artic ... p-failing/

E pensare che uno dei probabili meccanismi concausa/aggraviante dell'Alzheimer è proprio correlato all'allargarsi delle maglie della barriera emato-encefalica. Un meccanismo simile è stato osservato anche nella SLA e nella sclerosi multipla:
http://www.lescienze.it/news/2014/05/15 ... 44018/?rss

Ancora discutono se è una causa o un effetto, ma sta di fatto che è più facile superare tale barriera in un malato di Alzheimer.

La constatazione che la BBB si comportasse come un filtro che non fa passare gli anticorpi e le grosse molecole è un paradigma con cui ci sono passati la stragrande maggioranza dei medici che attualmente esercitano, quando furono a loro tempo studenti universitari.
Negli ultimi anni invece è un tutto un fiorire di ricerche per abbattere tale paradigma e trovare (nano)molecole che riescano a veicolare molecole di una certa dimensione. Resta il fatto che superarla rimane DIFFICILE e che le concentrazioni del farmaco in questione molto ben difficilmente riusciranno a raggiungere nel liquor una concentrazione simile a quella ematica.
Quindi, quando leggo "questo anticorpo riduce di quattro volte la viremia", io aggiungo mentalmente "nel sangue, ma nel cervello cambia poco o nulla".

Al pari degli attuali vaccini terapeutici proposti, che risolveranno solo metà del problema e probabilmente verranno accoppiati a cicli di farmaci antilatenza (ed altro ancora) per abbassare significativamente la carica virale, così gli anticorpi monoclonali potranno risolvere solo metà del problema, ossia il controllo della viremia al di fuori del cervello (dei linfonodi fibrotici e degli altri santuari farmacologici), essi necessitano di essere accoppiati con nanomolecole o altri famraci per veicolarli in concentrazioni significative ovunque dove possano servire.

[Dora]

Al pari degli attuali vaccini terapeutici proposti, che risolveranno solo metà del problema e probabilmente verranno accoppiati a cicli di farmaci antilatenza (ed altro ancora) per abbassare significativamente la carica virale, così gli anticorpi monoclonali potranno risolvere solo metà del problema, ossia il controllo della viremia al di fuori del cervello (dei linfonodi fibrotici e degli altri santuari farmacologici), essi necessitano di essere accoppiati con nanomolecole o altri famraci per veicolarli in concentrazioni significative ovunque dove possano servire.

Nell'ultimo lavoro di Nussenzweig di cui abbiamo parlato, i bNAbs rientrano proprio in una strategia combinata e molto complessa, insieme alla cART e alla cALT (ben tre farmaci antilatenza).
Nei topi si comincia a vedere un certo successo. È poco ancora, lo so. Ma sempre meglio di tutte le bastonate che sono arrivate in questo ultimo paio d'anni.