Louis Picker, le "scimmie di Portland" e il vaccino al CMV

[Dora]

Spero di essere stata abbastanza chiara, senza per questo trasformare tutto in una storiella per bambini.

Chiarissimo in questo senso, sei un'ottima comunicatrice

Quanto tempo ci mettono i reservoir latenti a formarsi?

Purtroppo, un battito di ciglia - letteralmente. Si formano fin dai primissimi giorni dopo il contagio. Addirittura, l'estate scorsa è stato pubblicato uno studio in cui si dimostrava che la formazione del reservoir latente in scimmie infettate per via rettale avviene durante la fase di eclisse, è cioè antecedente alla rilevabilità dell'RNA virale nel sangue e si localizza con ogni probabilità nelle mucose e nei tessuti linfoidi, che sono i primi siti di replicazione virale (nei CD4 del sangue dei macachi messi in terapia subito dopo l'infezione di DNA virale non ne è stato trovato). L'articolo è uscito su Nature ed è a pagamento, ma qui ne trovi una copia in PDF: Rapid seeding of the viral reservoir prior to SIV viraemia in rhesus monkeys.
È difficile fare uno studio analogo su esseri umani, ma il rebound della viremia nella Mississippy Baby e negli altri bambini messi in ART a poche ore dalla nascita sta ad indicare che, per quanto presto si sia intervenuti con i farmaci, il virus aveva comunque fatto in tempo ad infettare delle cellule e in alcune era riuscito ad entrare in uno stato di latenza.

C'è qualche studio in questo senso, che indichi la "dimensione" del reservoir in relazione al tempo

Come è intuitivo, quanto più tempo passa dal momento dell'infezione, tanto più possono formarsi reservoir estesi. Esistono comunque già molti studi che mostrano come l'inizio della ART quanto più è possibile precoce funzioni nel limitare le dimensioni del reservoir (su AIDSmap puoi trovare diversi post e da lì risalire agli articoli; stessa cosa su Natap).

[alfaa]

Quindi l eradicazione non era immediata ma allora mi chiedo: chi ha iniziato a curarsi 1-2-3-4 mesi dopo l'infezione non avrebbe , come queste scimmie, grosse probabilità di eradicazione se pure fosse in cura da anni? Cioe mi chiedo: il reservoir viene bloccato immediatamente dai farmaci quando ci si cura pochi mesi dopo l infezione oppure continua ad ingigantirsi col tempo nonostante la haart azzeri la viremia dopo 3-4 mesi dall'iinfezione?( per chi si cura subito) Cioe queste scimmie vaccinate e poi infettate avevano formato reservoir oppure no? Se fosse la prima ci sarebbe ancora una speranza per l efficacia eradicante d questo vaccino da solo, per chi ha iniziato a curarsi subito

Non so se sono stato chiaro sono col cellulare

[Dora]

Quindi l eradicazione non era immediata ma allora mi chiedo: chi ha iniziato a curarsi 1-2-3-4 mesi dopo l'infezione non avrebbe , come queste scimmie, grosse probabilità di eradicazione se pure fosse in cura da anni? Cioe mi chiedo: il reservoir viene bloccato immediatamente dai farmaci quando ci si cura pochi mesi dopo l infezione oppure continua ad ingigantirsi col tempo nonostante la haart azzeri la viremia dopo 3-4 mesi dall'iinfezione?( per chi si cura subito) Cioe queste scimmie vaccinate e poi infettate avevano formato reservoir oppure no? Se fosse la prima ci sarebbe ancora una speranza per l efficacia eradicante d questo vaccino da solo, per chi ha iniziato a curarsi subito

Molti studi sono concordi nel mostrare che le dimensioni del reservoir diminuiscono dopo tanti anni di viremia soppressa dalla ART, anche se i conti fatti da Siliciano dicono che ci vorrebbero una settantina di anni di sola ART per esaurire il reservoir.
Una delle ragioni per cui adesso si propone alle persone diagnosticate in fase acuta di iniziare subito la terapia è proprio cercare di limitare la quantità di cellule latentemente infette.

Sì, le scimmie di Picker prima vaccinate e poi infettate un piccolo reservoir l'hanno formato e poi, grazie al vaccino, sono riuscite a distruggerlo.
L'idea del vaccino terapeutico di Picker è che i CD8 HIV-specifici, sollecitati e mantenuti attivati dal vaccino per un tempo indefinito, possano esercitare una forte pressione sulle cellule che in qualche modo esprimono proteine dell'HIV (quindi anche le cellule latentemente infette che si riattivano in modo casuale ed esprimono antigeni virali).
Se davvero sarà così, mantenendo la ART e aiutandosi eventualmente con qualche farmaco anti-latenza, che attivi la trascrizione dell'HIV latente senza stare ad aspettare che sia il virus a risvegliarsi in modo casuale (perché sappiamo che può starsene a dormire per anni), allora la distruzione del reservoir e quindi l'eradicazione dell'HIV diventa una possibilità concreta.
Ora, è chiaro che quanto più il reservoir è piccolo, tanto più in fretta riesci a distruggerlo. Però questo non preclude la possibilità di eradicarlo anche in persone che hanno iniziato la ART in fase cronica. Solo che ci vuole più tempo.

Alfaa, tutto questo discorso rimane ipotetico ed è da prendere con tanta cautela finché non verrà fatta una sperimentazione clinica e non arriveranno dati concreti. OK?

[alfaa]

Si certo, ma io sono molto fiducioso( non sui tempi pero)

Piu che altro quello che dicevo è questo: puo essere che il reservoir d queste scimmie sia pari a quello di una persona che ha iniziato a curarsi dopo soli 3-4 mesi? Perche se cosi fosse allora, questo vaccino terapeutico, se funzionasse sull'uomo , potrebbe avere la stessa capacità eradicante, anche senza sostanze antilatenza essendo il reservoir d un infetto che si è curato dopo soli 2-3-4 mesi piccolo forse quanto quello delle scimmie in cui l'eradicazione è avvenuta. O magari sbaglio e in quelle scimmie era un reservoir " ridicolo" a confronto di persone infette seppur da soli 3 mesi prima di aver iniziato la haart

Edit: sempre cm discorso teorico, ovvio che poi dovrebbe essere provato

[Dora]

puo essere che il reservoir d queste scimmie sia pari a quello di una persona che ha iniziato a curarsi dopo soli 3-4 mesi?

No. Mi dispiace dirtelo in modo così brutale, ma no. Il reservoir eventualmente creato nelle scimmie di Portland - se poi davvero si è creato - era minuscolo e se è stato possibile distruggerlo abbastanza "facilmente" è perché l'immunizzazione del vaccino ha agito da subito, nonostante un'infezione si sia instaurata (leggi questo post e lo capirai da solo: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 651#p32651).
Probabilmente il reservoir dei macachi di Picker era ancora più piccolo di quello dei bambini messi in terapia a poche ore dalla nascita, che pure c'era perché, come abbiamo detto, la creazione di un serbatoio di cellule quiescenti latentemente infette è addirittura preesistente alla comparsa della viremia nel sangue (e la Mississippi Baby aveva HIV RNA rilevabile fin dalle prime analisi).
A 3 mesi dall'infezione, ormai il reservoir si è formato. Per quanto magari molto meno esteso di quello che si crea in persone che cominciano la ART durante l'infezione cronica, il reservoir delle persone che iniziano molto precocemente i farmaci esiste ed è sostanzialmente stabile.

[alfaa]

Aspettiamo questi farmaci anti latenza allora ...Ma in ricerca oltre a quei 2-3 (non ricordo mai i nomi) di cui parliamo qui e oltre la briostatina e prostatina,ce ne sono altri che tu sappia, che potrebbero magari iniziare la fase clinica tra pochi anni? Perchè i trial di quelli di cui si parla qui non sono molto incoraggianti

[Dora]

Aspettiamo questi farmaci anti latenza allora ...Ma in ricerca oltre a quei 2-3 (non ricordo mai i nomi) di cui parliamo qui e oltre la briostatina e prostatina,ce ne sono altri che tu sappia, che potrebbero magari iniziare la fase clinica tra pochi anni? Perchè i trial di quelli di cui si parla qui non sono molto incoraggianti

Sì. Per esempio, c'è l'interleuchina-15, che è già in fase clinica (il trial non sta ancora reclutando pazienti, ma sta per farlo).
E c'è l'Ingenol-B, che credo ci sia molto vicino, perché sulle scimmie ha dato risultati ottimi.
Dammi un po' di tempo e cercherò di scriverne qualcosa.

[Keanu]

Grazie Dora,sei stata chiarissima, ora ho una visione più chiara del reservoir ma anche degli altri meccanismi che hai esposto.

Eh ... sarebbe proprio bello! Purtroppo da un paio d'anni si è capito che non è così.
L'ipotesi, che io tante volte ho definito "ingenua" ma che tecnicamente si potrebbe definire "metafisica", sottostante alle varie teorie "shock and kill" postulava che, una volta risvegliato il virus dalla latenza, le cellule riattivate sarebbero morte per gli effetti citotossici o del virus, o dei CD8.
Ma Siliciano ha dimostrato empiricamente che queste cellule riattivate producono virus e non muoiono e che le reazioni citolitiche dei CD8 sono troppo deboli per spazzarle via. Quindi, se con qualche sostanza antilatenza si riesce ad avere una massiccia trascrizione del virus (intendo qualcosa di molto più serio rispetto a quanto si è visto nei trial clinici fatti finora), il rischio è di andare a riempire immediatamente il reservoir che si voleva invece svuotare.

Sai Dora,anche questo processo è strano:stiamo parlando sempre di cellule CD4 o di altre cellule? Perché la replicazione virale è responsabile proprio della diminuzione dei CD4. Non so se è corretta questa spiegazione: "I nuovi virioni, come già accennato, fuoriescono dalla cellula che li ha prodotti per gemmazione, provocando sulla superficie cellulare delle lacerazioni che uccidono la cellula stessa. I virus vengono espulsi nel torrente circolatorio e in larga parte vengono neutralizzati dalla risposta immunitaria umorale. Alcuni infettano nuove cellule CD4+, perpetuando l'infezione".Allora perché queste cellule riattivate che producono nuovi virioni non muoiono?Uhm...Leggo il thread sulla dimostrazione di Siliciano!

Ecco perché un vaccino terapeutico, e in particolare uno come quello di Picker, che rende i CD8 cattivissimi e combattivi, entra di necessità in una versione più sofisticata dello "shock and kill".
Ed ecco - sia detto fra parentesi - perché chiunque abbia in studio un vaccino terapeutico, anche il più scalcagnato e improbabile, sta cercando di saltare sul carro dell'eradicazione (ad esempio, i discorsi della Ensoli sull'azione del suo vaccino sul DNA virale mirano a quello ...).


P.S. 1 Ho trovato dove Siliciano candidava il vaccino di Picker a miglior vaccino terapeutico in circolazione, proprio grazie alla sua azione di rinforzo e continua sollecitazione dei CD8: http://www.retrovirology.com/content/10/1/68.
Noi ne parlammo qui: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 139#p33139.
Io credo che il matrimonio fra Siliciano e Picker sia scritto nelle stelle.

Già!Sicuramente per l'eradicazione ci vorrà un lavoraccio sinergico tra CD8 cattivissimi (ma buonissimi per noi)sostanze antilatenza e ART che impedisca nuovi cicli infettivi. E se lo dice Siliciano che il vaccino di Picker sia il miglior fin ora sperimentato, dobbiamo fidarci. Staremo a vedere!

[Dora]

stiamo parlando sempre di cellule CD4 o di altre cellule? Perché la replicazione virale è responsabile proprio della diminuzione dei CD4. Non so se è corretta questa spiegazione: "I nuovi virioni, come già accennato, fuoriescono dalla cellula che li ha prodotti per gemmazione, provocando sulla superficie cellulare delle lacerazioni che uccidono la cellula stessa. I virus vengono espulsi nel torrente circolatorio e in larga parte vengono neutralizzati dalla risposta immunitaria umorale. Alcuni infettano nuove cellule CD4+, perpetuando l'infezione".Allora perché queste cellule riattivate che producono nuovi virioni non muoiono?Uhm...Leggo il thread sulla dimostrazione di Siliciano!

Questa spiegazione è corretta se ti riferisci a cellule attivate produttivamente infette.
Ma le cellule del reservoir sono quiescenti ed è meglio che - nel complesso - restino tali, perché si è visto che, se si usano farmaci anti-latenza che riattivano in modo indiscriminato i CD4 quiescenti mentre inducono l'HIV a trascriversi, si scatena una risposta infiammatoria generalizzata - la cosiddetta "tempesta di citochine" - che può arrivare a causare la morte non solo delle cellule infette, ma dell'intero paziente. Una via all'eradicazione dell'HIV decisamente troppo radicale.

L'attivazione delle cellule quiescenti infette porta alla riattivazione dei virus latenti, che a sua volta causa la morte delle cellule ospite. Ma al momento non si conosce una strategia per riattivare selettivamente i CD4 quiescenti latentemente infetti, quindi si devono usare delle sostanze che spingano il virus a trascriversi senza però attivare le cellule.

Ma se le cellule restano quiescenti si verifica quanto dimostrato da Siliciano nel lavoro di cui stiamo parlando: il virus comincia a replicarsi, quindi a produrre proteine che dovrebbero uccidere la cellula, ma la cellula non muore. Né la distruggono i CD8, perché i CD8 di persone con HIV sono troppo indeboliti per riuscirci e neppure anni di ART riescono a riportarli alla "cattiveria" necessaria. Il risultato è che ti ritrovi con una specie di fabbrica di virus a tempo indefinito.

Forse si troveranno delle sostanze anti-latenza capaci di indurre più alti livelli di espressione genica dell'HIV e così di stimolare gli effetti citopatici del virus, che arriveranno ad uccidere i CD4 quiescenti. Ma per adesso le sostanze che si conoscono non sono in grado di farlo.

D'altra parte, in vitro si è visto che le reazioni citolitiche possono essere rafforzate mediante certe sostanze, ma queste sono troppo forti per somministrarle in vivo. Ecco perché si ritiene che un vaccino terapeutico, in particolare uno come quello di Picker con il quale si ha una stimolazione permanente dei CD8, debba rientrare di necessità in una versione più sofisticata dello shock and kill.

[Dora]

Nuovo anno, nuova ricerca.
Cambiamo pagina.